Развитие, становление и основные аспекты фармации

Хранят препараты водорода пероксида в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте. Раствор водорода пероксида и гидроперит используют как антисептики, а магния пероксид -- при желудочно-кишечных заболеваниях.

Натрия тиосульфат. Источник получения натрия тиосульфата -- сульфиды и полусульфиды, которые подвергают окислению диоксидом серы или кислородом. Получают и путем сплавления его кальциевой соли с сульфатом натрия.

Фармакопейный натрия тиосульфат представляет собой кристаллогидрат. Он очень легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле. Препарат дает характерные реакции на натрий-ион, его обнаруживают по образованию опалесценции (вследствие выделения серы) и появлению запаха (диоксида серы) при добавлении к раствору препарата соляной кислоты. Для испытания подлинности и количественного определения используют окислительно-восстановительную реакцию натрия тиосульфата с йодом.

Поскольку препарат назначают, в том числе внутривенно, в высоких дозах, его тщательно проверяют на чистоту. В соответствии с требованиями ГФ и ФС устанавливают прозрачность и цветность 30%-ного раствора, щелочность 10%-ного раствора, допустимое количество примесей хлоридов, сульфидов, сульфитов и сульфатов, кальция, тяжелых металлов, железа, мышьяка и селена.

Хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая, что в сухом тяжелом воздухе он выветривается, а во влажном слегка расплывается, при 50 °С плавится в кристаллизационной воде.

Препарат используют как противотоксическое (антидотное) и десенсибилизирующее средство при отравлениях цианидами, ртутью, мышьяком, таллием, свинцом и при аллергических состояниях.

Сера. Встречается в свободном состоянии (самородная сера) и в виде минералов, содержащих помимо серы и другие элементы. В лечебной практике применяют серу очищенную и серу осажденную.

Серу очищенную получают из серного цвета (самородная руда) путем тщательной очистки от примесей, особенно от токсичных -- сульфида мышьяка, сернистой и серной кислот. Серу осажденную получают путем тщательного размалывания очищенной серы или кипячением в присутствии гидроксидов. Сера очищенная нерастворима в воде, мало растворима в эфире, а сера осажденная нерастворима в воде, растворима в жирных маслах (при нагревании на водяной бане) и при кипячении в смеси с раствором гидроксида натрия и этанола.

Установить подлинность серы можно по запаху оксида серы, образующегося при горении, и характерной (синей) окраски пламени. Раствор серы в горячем пиридине от добавления нескольких капель раствора гидрокарбоната натрия после кипячения окрашивается в голубой или зеленый цвет. Препарат подвергают испытанию на наличие мышьяка, селена, сульфидов и др.

Количественное определение серы основано на растворении навески в избытке 0,5 М спиртового раствора гидроксида калия (образуется полисульфид калия). При добавлении пергидроля последний окисляется до сульфата, который затем титруется 0,5 М раствором соляной кислоты.

Хранят в хорошо укупоренной таре в сухом месте. Используют наружно в виде мазей, присыпок при лечении различных кожных заболеваний. Действие серы основано на взаимодействии с органическими веществами. Образующиеся при этом сульфиды и пентати-новая кислота проявляют противомикробную и противопаразитарную активность. Внутрь назначают в качестве противоглистного средства при энтеробиозе и как легкое слабительное.

Препараты натрия и висмута. Натрия нитрит. Промышленный способ получения натрия нитрита основан на использовании отходов азотной кислоты, а также восстановлением расплавленного нитрата натрия свинцом.

Препарат легко растворим в воде, трудно -- в этаноле. Водные растворы слабощелочной реакции (рН 9,0) проявляют как окислительные, так и восстановительные свойства. Препарат дает положительные реакции на натрий-ион, для этого используют дифениламин в кислой среде. От действия разведенной серной кислоты растворы препарата разлагаются с выделением красно-бурых паров диоксида азота.

Количественное определение основано на восстановительных свойствах препарата при взаимодействии с избытком титрованного раствора перманганата калия в кислой среде.

Препарат гигроскопичен, легко окисляется на воздухе, поэтому требует соответствующих условий хранения.

Назначают внутрь, подкожно, внутривенно как коронарорасширяющее средство при стенокардии.

Препараты соединений висмута. Висмута нитрат основной получают окислением свободного от примесей металлического висмута концентрированной азотной кислотой. Фармакопейный препарат практически нерастворим в воде и этаноле, окрашивает синюю лакмусовую бумагу в красный цвет вследствие гидролиза с образованием азотной кислоты и гидроксида висмута. Растворим в кислотах (азотной, соляной).

Подлинность препарата устанавливают прокаливанием, которое приводит к разложению с образованием желто-бурых паров (диоксида азота) и желтого остатка (оксида висмута).

Количественное определение выполняют комплексонометрическим методом в нагретой азотной кислоте, титруя 0,05 М раствором трилона Б в присутствии индикатора пирокатехи нового фиолетового.

Учитывая непостоянство состава препарата, расчет содержания проводят по оксиду висмута, которого должно быть 79--82 %.

Хранят в хорошо укупоренной таре, в темном месте. При доступе влаги и света он постепенно гидролизуется с образованием азотной кислоты и оксидов азота.

Применяют как вяжущее и частично антисептическое средство при желудочно-кишечных заболеваниях.

Уголь, карбонаты и гидрокарбонаты. Уголь активированный. Уголь получают сжиганием органических веществ при слабом доступе воздуха. При сжигании дерева получают древесный, а при сжигании животных тканей (костей и др.) -- животный уголь. Первый содержит до 90% углерода, второй -- 7--10% углерода и до 80% золы (в основном фосфата кальция). Для получения угля активированного, применяемого для лечения, его обрабатывают перегретым паром (при 900 °С). Высокая адсорбционная способность угля активированного обусловлена наличием пор, которые классифицируют на супермикропоры (0,6--0,7 нм), микропоры (0,8--1,6 нм), мезопоры (1,7--200 нм) и макропоры (более 200 нм). В микропорах и супермикропорах, соизмеримых с размерами адсорбируемых молекул, механизм адсорбции сводится к объемному заполнению. В ме-зопорах происходит последовательное образование адсорбционных слоев, которое завершается заполнением пор по типу капиллярной конденсации. Макропоры служат транспортными каналами, подводящими молекулы поглощаемых веществ к адсорбционному пространству зерен угля. В целом адсорбционная поверхность 1 г угля активированного высокого качества достигает 1000 м².

К препарату предъявляют высокие требования по чистоте. Устанавливают нейтральность водного извлечения из препарата, допустимое содержание необуглившихся веществ: растворимых в воде -- не более 1 %, растворимых в разведенной соляной кислоте -- не более 3 %. Не допускается содержание сульфидов и цианидов. Нормируют допустимое содержание примесей хлоридов (0,008% ), сульфатов (0,02 % ), тяжелых металлов (0,001 % ), железа (0,01 % ), мышьяка (0,0001 % ), а также степень измельчения, потерю массы при высушивании (не более 10% ), остаток после прокаливания (не более 4 %).

Качество угля активированного обусловлено его адсорбционной способностью, которую по ГФ устанавливают с помощью 0,15%-ного раствора метиленового синего. Этот раствор (16 мл) смешивают с 0,1 г высушенного при 120 "С до постоянной массы угля, взбалтывают в течение 5 мин и фильтруют. Фильтрат должен быть бесцветным или почти бесцветным.

Карбонаты и гидрокарбонаты. В лечебной практике нашли применение калиевые, натриевые и литиевые соли угольной кислоты.

Угольная кислота образует два ряда солей: средние (карбонаты) и кислые (гидрокарбонаты). В ГФ включен натрия гидрокарбонат.

Испытания этих солей на подлинность основаны на химической реакции разложения минеральной кислотой (например, соляной). Бывает важно в условиях аптеки отличить натрия карбонат от натрия гидрокарбоната, учитывая сходство физических и химических свойств. Для этого к раствору соли добавляют индикатор фенолфталеин. При этом 0,1 М раствор карбонатов приобретает красное окрашивание, а аналогичный раствор натрия гидрокарбоната остается бесцветным или становится слабо-розовым.

Получают гидрокарбонат при насыщении очищенного кристаллического карбоната натрия диоксидом углерода.

Подлинность натрия гидрокарбоната устанавливают по наличию иона натрия и гидрокарбонат-иона. Последний обнаруживают по реакции разложения разведенной кислотой и выделением пузырьков газа.

Количественное определение проводят титрованием (предварительно прокипяченного раствора препарата) 0,1 М раствором соляной кислоты (индикатор метиловый оранжевый). Аналогичные способы используют для испытания на подлинность и для количественного определения карбонатов (калия, лития).

Натрия гидрокарбонат хранят в хорошо укупоренных банках. Во влажном воздухе он медленно теряет диоксид углерода и переходит в карбонат натрия.

Применяют как антацидное средство и наружно для полосканий и ингаляций (0,5--2%-ные растворы).

Используют и лития карбонат. Способы его испытаний аналогичны гидрокарбонатам.

Применяют для лечения подагры и для растворения почечных камней, а также как нейролептическое средство.

Препараты бора. В качестве лечебных средств из этих эле -ментов применяют соединения бора: кислоту борную и натрия тетраборат. Источник их получения -- природные минералы, которые либо сами содержат борную кислоту (сассолин) и натрия тетраборат (бура, кернит), либо разрушаются с их образованием. Лекарственный препарат кислоты борной обычно получают разложением буры или борокальцита горячим раствором соляной кислоты. Натрия тетраборат получают действием раствора карбоната натрия (при нагревании) на кислоту борную или минерал борокальцит.

Оба препарата растворимы в воде, кислота борная еще и в этаноле.

Подлинность препаратов бора устанавливают по реакции образования в присутствии этанола борноэтилового эфира. Если смесь поджечь, этанол горит пламенем, окаймленным зеленым цветом.

Для количественного определения используют кислотные свойства растворов кислоты борной в глицерине и щелочные свойства водных растворов натрия тетрабората, применяя методы титрования.

Препараты назначают в качестве антисептических средств.

Препараты кальция, магния, бария, цинка и ртути. Препараты соединений магния. Применяют в лечебной практике в виде магния оксида, магния карбоната основного, магния сульфата и др.

Для получения препаратов магния используют минералы (магнезит, эпсомит, кизерит, доломит), а также природные и искусственные рассолы, содержащие соли магния. В земной коре содержится 2,1% магния (по массе).

Магния сульфат легко растворим в воде, нерастворим в спирте, а магния оксид и магния карбонат основной практически нерастворимы в воде и в этаноле, но растворимы в разведенных кислотах.

Испытания на подлинность магния оксида и магния карбоната основного проводят после предварительного растворения в разведенных кислотах (соляной) и добавлении к растворам гидрофосфата натрия и раствора аммиака (выпадает белый осадок фосфата магния-аммония, растворимый в уксусной кислоте). Эта реакция одновременно подтверждает наличие карбонат-иона.

Количественное определение проводят прямым комплексономет-рическим методом с использованием индикатора кислотного хром-черного специального и титранта -- 0,05 М раствора трилона Б (красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, поскольку они хорошо взаимодействуют с влагой воздуха.

Магния окись и магния карбонат основной применяют в качестве антацидных средств (при повышенной кислотности желудка), а магния сульфат как слабительное, желчегонное, седативное, противосу-дорожное и спазмолитическое средство.

Препараты соединений кальция. Фармакопейный кальция хлорид получают обработкой мела или мрамора соляной кислотой: СаСО₃+2НС1=СаС1₂+СО₂Т+Н₂О. Препарат хорошо растворим в воде, растворы нейтральные; растворим в этаноле. Наличие иона кальция устанавливают по окрашиванию бесцветного пламени горелки в кир-пично-красный цвет и по образованию белого осадка при добавлении оксалат аммония к раствору препарата.

Количественное определение выполняют комплексонометричес-ким методом. В его основе -- тот же процесс, что и при определении солей магния. Кроме того, препарат можно определять и по аниону аргентометрическим методом.

При хранении следует учитывать высокую гигроскопичность.

Применяют (внутрь и внутривенно) в качестве противоаллергического, противовоспалительного, кровоостанавливающего, детоксицирующего, диуретического средства.

Препараты солей бария. В лечебной практике используют два препарата: бария сульфат (для рентгеноскопии) и адсобар (антидот). Для получения препаратов минералы (барит -- тяжелый шпат) превращают в растворимую соль -- хлорид бария, на который действуют сульфатом натрия или магния.

Препараты практически нерастворимы в воде и ни в одном из общеизвестных растворителей.

На подлинность испытывают путем превращения в карбонаты кипячением в растворе карбоната натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой, и фильтрат испытывают на наличие сульфат-ионов (используя реактив -- раствор хлорида бария), обрабатывая соляной, а затем разведенной серной кислотой.

При испытании на чистоту уделяют внимание обнаружению солей бария, растворимых в воде (хлориды) или в кислотах (сульфиды, карбонаты), поскольку при всасывании они могут вызвать тяжелое отравление организма.

Препараты соединений цинка. В ГФ включены два неорганических препарата цинка: цинка оксид и цинка сульфат. Основной источник их получения -- очищенный от примесей металлический цинк. По физическим свойствам препараты отличаются друг от друга, поскольку один является оксидом, а другой солью.

Цинка оксид практически нерастворим в воде, растворим в растворах кислот, щелочей и аммиака. Цинка сульфат легко растворим в воде (кислая реакция раствора). Оба препарата практически нерастворимы в этаноле.

Перед испытанием на подлинность цинка оксид превращают в соль, растворяя в серной кислоте. Наличие иона цинка в обоих препаратах устанавливают по образованию белого осадка сульфида цинка, нерастворимого в уксусной кислоте и легко растворимого в разведенной соляной кислоте (реакцию проводят в нейтральной среде). Реакция позволяет отличать цинк от других тяжелых металлов, образующих сульфиды черного цвета.

Количественное определение препаратов проводят комплексоно-метрическим методом по аналогии определения магния и кальция.

Цинка оксид применяют наружно в качестве вяжущего, подсушивающего и антисептического средства. Растворы цинка сульфата (0,1-- 0,25%-ные) используют в качестве вяжущего и антисептического средства в глазной, отоларингологической и урологической практике.

Препараты соединений ртути. Ртуть образует два ряда солей: соли ртути (I), имеющие катион (Hg₂)²⁺, и соли ртути (II), имеющие катион Hg²⁺. Каждая из этих форм образует оксиды. В настоящее время сохранили свое значение три препарата ртути: ртути оксид желтый, ртути амидохлорид и ртути дихлорид. Ртути дихлорид получают при нагревании до 335--340 "С смеси паров ртути и газообразного хлора: Hg+2Cl=HgCl_r Из ртути дихлорида получают другие соединения ртути. Физические свойства препаратов отличаются друг от друга.

Ртути оксид желтый и ртути амидохлорид практически нерастворимы в воде, этаноле, эфире. В кислотах первый легко растворим, а второй растворим. Ртути дихлорид растворим в воде, кислотах, эфире, легко в этаноле.

Для идентификации солей ртути можно использовать различные химические реакции. ГФ рекомендует реакции осаждения растворами йодида калия, сероводорода или сульфида натрия и раствором гидроксида натрия. Для установления подлинности и количественной оценки наиболее часто применяют реакцию с йодидом калия (образуется ярко-красный осадок дийодида ртути). Подлинность ртути оксида желтого устанавливают после растворения в разведенной соляной кислоте, а ртути амидохлорида -- после растворения в разведенной азотной кислоте.

Количественное определение ртути оксида желтого и ртути амидохлорида проводят методом нейтрализации, используя основные свойства этих препаратов, которые они проявляют при растворении в йодиде калия. Выделившиеся гидроксид калия и аммиак титруют раствором соляной кислоты. Для количественного определения дихлорида ртути ГФ рекомендует реакцию восстановления. В качестве восстановителя используют формальдегид в щелочной среде. Выделившуюся ртуть определяют, окисляя избытком йода в присутствии йодида калия.

Препараты ртути хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, защищенных от света: по списку А -- дихлорид (сулема); по списку Б -- ртути оксид желтый и ртути амидохлорид. Все исследования и манипуляции с препаратами проводят под тягой.

Нерастворимые соли ртути используют в виде мазей в глазной практике (ртути оксид желтый 1--2%-ный) и при заболеваниях кожи (ртути амидохлорид 10%-ный) как антисептические и противовоспалительные средства. Растворы сулемы, ранее использовавшиеся в разведении 1:1000 для дезинфекции белья, одежды, инструментария, в настоящее время не применяют. В то же время раствор дихлорида ртути в органических лигандах под названием Витурид-В проявляет выраженное противоопухолевое и умеренное антивирусное и антимикробное действие. В этих целях его испытывают в ветеринарии для лечения плотоядных.

Препараты меди и серебра. Препараты соединений меди. В ГФ включен меди сульфат (II). Его получают действием серной кислоты на металлическую медь в присутствии окислителей. Этот способ лежит в основе промышленного получения препарата.

Для установления подлинности препарата используют свойство меди легко восстанавливаться из соединений. В качестве восстановителя используют железную пластинку, которая при соприкосновении с растворами меди сульфата покрывается красным налетом металлической меди.

Количественное определение основано на восстановлении катиона меди (II) до меди (I), или применяют комплексонометрический метод.

Меди сульфат применяют в качестве наружного антисептического вяжущего и прижигающего средства (0,25%-ный раствор) в глазной и урологической практике, а также как антигельминтное средство при мониезиозе.

Препараты соединений серебра. В практике используют серебра нитрат и коллоидные препараты: колларгол и протаргол. Применяют и ионное серебро.

Нитрат серебра получают воздействием на металлическое серебро избытка азотной кислоты. При этом серебро окисляется с образованием соли. Препарат легко растворяется в воде с образованием нейтральных растворов. Для испытания подлинности серебра нитрата используют те же методы, что и для меди сульфата: восстановление и способность к комплексообразованию. Серебро восстанавливается из аммиачного раствора серебра нитрата при нагревании с раствором формальдегида.

Количественно препарат определяют тиоцианатометрическим (ро-данометрическим) методом.

Хранят по списку А в хорошо укупоренной таре.

Назначают наружно как антисептик (1--2%-ные водные растворы).

Ионное серебро получают специальными ионаторами Кульского в водной среде. Препарат проявляет антимикробное, противовирусное действие. Назначают наружно или ингаляционно.

Препараты железа. Препараты железа и его соединений. В клинике применяют железа сульфат (II), который получают, растворяя избыток восстановленного железа в 25--30%-ном растворе серной кислоты при нагревании до 80 °С. Препарат легко растворим в воде (слабокислая реакция раствора). ГФ рекомендует для обнаружения катиона железа реакцию образования синего осадка турнбулевой сини при действии гексацианоферрата калия. Сульфат-ион обнаруживают по реакции с раствором хлорида бария.

Для количественного определения используют реакцию окисления ионов железа (II) в ионы железа (III) с помощью титрованного раствора перманганата калия. Простым методом определения железа (II) является цериметрия. Фотометрический метод основан на образовании окрашенного комплекса железа (II) с о-фенантролином. Оптическую плотность измеряют при 508 нм. Определение общего содержания железа в лекарственных средствах и установление его примеси проводят методом рентгенофлуоресцентной спектроскопии или мессбауэровской спектроскопией.

Препарат(ы) хранят в хорошо укупоренной таре в сухом месте.

Из препаратов железа известны его сочетания с сахаром -- фер-румлек (железо с мальтозой) для внутривенного применения при гипохромных анемиях и целый ряд лекарственных форм, в которые входят железо (II) и железо-ионы (III): феррокомплекс (железо с аскорбиновой кислотой); таблетки феррокаль; ферроглюкин и др.

Препараты комплексных соединений. В медицинской практике используют некоторые комплексные соединения железа, платины, золота:

натрия нитропруссид (нанипрус), представляющий собой натрия нитрозилпентоцианоферрат, проявляющий гипотензивное действие. Выпускают в ампулах (сухой порошок для растворения в воде для инъекций). Вводят внутривенно;

платим -- оказывает противоопухолевое действие. Хранят по списку А;

кризанол -- смесь из 70 % ауротиопропанол сульфоната кальция и 30% глюконата кальция. Содержит 33,5% золота. Применяют внутримышечно 5%-ную взвесь в масле для инъекций при лечении ревматоидного артрита, красной волчанки.

Препараты, содержащие радиоактивные изотопы (радиофармацевтические препараты). Предпосылки применения радиоактивных препаратов в медицине. Действие радиоактивных изотопов на организм зависит от количества радиоактивного вещества, типа и энергии излучения, периода полураспада, физико-химических свойств, путей введения или проникновения в организм. Радиоактивные изотопы могут накапливаться в определённых органах (тканях) или равномерно распределяться по всему организму. Присутствие радиоактивного элемента в том или ином органе легко установить по интенсивности излучения с помощью счетчика (радиометра). Из организма эти препараты выводятся постепенно через желудочно-кишечный тракт (до 90%) или через почки до (10%), значительно реже -- через слизистую оболочку рта, кожу, потовые и молочные железы. Эти свойства послужили основой для применения радиоактивных изотопов, обладающих бета- и альфа-излучением, в качестве диагностических (болезни сердечно-сосудистой системы, почек, печени и др.) и лечебных средств (злокачественные образования).

Единицы измерения и константы. Единицей измерения радиоактивности в единицах СИ является беккерель (Бк). 1 Бк равен одному распаду в секунду. В ГФ XI использованы единицы: милликюри (мкюри -- мКи), составляющая 0,001 Ки, и микрокюри (мккюри -- мкКи) - 0,000001 Ки; 1 Ки=3,710¹⁰ Бк; 1 Бк-2,70310¹¹ Ки; 1 мКи=37 МБк (мегабеккерель); 1 МБк=10⁶ Бк.

Единицей измерения энергии ионизирующих излучений в единицах СИ является джоуль (Дж). Энергию радиоактивного излучения отдельных частиц обычно измеряют в мегаэлектронвольтах (МэВ); 1 МэВ-1,6-10-¹³ Дж=0,16 пДж.

Для оценки качества радиофармацевтических препаратов устанавливают их подлинность и измеряют активность. С этой целью используют следующие параметры и константы: период полураспада; удельную активность -- отношение активности радионуклида в препарате к массе препарата или к массе элемента; объемную активность -- отношение активности радионуклида в препарате к объему препарата.

С помощью радионуклидного анализа проверяют радионуклидную чистоту -- отношение активности основного радионуклида к общей активности препарата (%) и радиохимическую чистоту -- отношение активности радионуклида в основном химическом веществе препарата к общей активности радионуклида в этом препарате (%). Устанавливают также наличие нуклидных примесей -- примесей других радионуклидов как того же, так и других элементов (%) и радиохимических примесей -- примесей других химических соединений, содержащих тот же радионуклид, что и основное вещество (%).

Особенности стандартизации радиоактивных препаратов. Особенности качественной и количественной оценки радиоактивных препаратов заключаются в использовании не только химических и физико-химических методов, но и радиометрического анализа. Расчет содержания радиоактивных элементов весьма сложен. Поэтому для качественного и количественного анализов радиофармацевтических препаратов используют сравнительный способ расчета активности испытуемого препарата и образца источника излучения (эталона) в идентичных условиях. Так определяют удельную и относительную активности по сравнению с эталоном.

Для выполнения испытаний берут обычно доли миллилитра радиофармацевтического препарата, учитывая высокую их стоимость, малый объем выпуска, необходимость специальных условий для выполнения анализа (радиоактивной защиты). Поэтому методы, рекомендуемые для контроля ГФ XI и другими фармакопеями мира, должны давать возможность получения надежных результатов при проведении испытаний малых количеств и в короткие сроки вследствие непродолжительных сроков годности.

В медицинской практике применяют около 50 радиофармацевтических препаратов, на которые имеются ФС и ВФС, в которых отражены особенности, предъявленные к качеству этих средств. В ГФ XI, вып. 1, с. 55 в общей статье «Радиоактивность» приведены термины и определения, единицы активности и энергии, основные ядерно-физические характеристики радионуклидов, особенности состава и свойств радиофармацевтических препаратов, а также методы их контроля и способы защиты от облучения.

Фармакопейные радиоактивные препараты. В ГФ включены инъекционные растворы радиоактивных препаратов: раствор натрия фосфата, меченного по фосфору 32, (Na₂HPO₄³²P) и раствор натрия" о-йодгиппурата, меченного по йоду 131. Их стандартизация осуществляется с требованиями общей статьи ГФ XI и частными ФС.

Эти и другие растворы применяют для диагностики и лечения в соответствующих дозах, соблюдая необходимую технику безопасности (в условиях, предохраняющих от излучения).

Растворы радиоактивных препаратов упаковывают и хранят согласно НТД и специальным правилам. Их выпускают не только во флаконах, закрытыми герметично, но и в специальных защитных контейнерах. Хранят такие растворы по списку А в специальных шкафах для радиоактивных веществ, строго соблюдая правила, изложенные в НТД.

1.2.2 ОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

1.2.2.1 АЛИФАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (АЛКАНЫ)

Предельные углеводороды и их галогенопронзвод-н ы е. Препараты предельных углеводородов. Предельные (насыщенные) углеводороды, или алканы, представляют собой гомологический ряд соединений углерода с водородом с общей формулой C_nHj_n+r Эти соединения входят в состав природного газа, нефти и др. Их физические свойства зависят от числа атомов углерода в молекуле. Низшие члены этого ряда -- метан, этан, пропан, бутан -- газообразные вещества; от пентана С₅Н₁₂ до гептадекана С₁₇Н₃₆ -- жидкости при (20 °С); при более высоких содержаниях углерода -- твердые тела.

В лечебной практике применяют некоторые смеси жидких и твердых предельных углеводородов: масло вазелиновое, вазелин, парафин твердый. Источником их получения служит фракция нефти, содержащая смазочные (соляровые) масла. Перед использованием их подвергают очистке.

Свойства этих препаратов зависят от числа атомов углерода. Масло вазелиновое -- бесцветная маслянистая жидкость, вазелин -- мазеобразная масса белого или желтого цвета, парафин -- плотная просвечивающаяся масса белого цвета. При температуре 20 "С не имеют запаха и вкуса. Растворимы в эфире, хлороформе, бензине. Смешиваются с жирами и жирными кислотами.

Подлинность подтверждают, проверяя физические константы (температуру плавления, плотность и др.). При испытании чистоты устанавливают отсутствие примесей.

В отличие от животных жиров препараты устойчивы при хранении: не окисляются, не прогоркают, не омыляются щелочами, стойки к воздействию кислот.

Используют в качестве индифферентной основы для приготовления различных лекарственных форм (мазей, паст, суспензий и др.), а парафин -- в физиотерапии.

Препараты галогенопроизводных углеводородов. Это -- углеводороды, в молекулах которых один или несколько атомов водорода замещены галогенами (фтором, хлором, бромом или йодом). Наиболее широко из них применяют хлорэтил, фторотан, хлороформ. Первый получают в промышленных условиях при введении галогена в молекулу углеводорода, спирта, альдегида, кетона или другого алифатического соединения. Фторотан получают путем бронирования 1,1,1-трифтор-2-хлорэтана (при 465 °С). Хлороформ получают электролизом хлорида натрия в присутствии этилового спирта или ацетона.

По физическим свойствам -- это прозрачные, бесцветные, летучие жидкости с низкой температурой кипения (хлорэтил -- 12-- 13°С; фторотан -- 49--51, хлороформ -- 59,5--62 °С). Малорастворимы в воде, но смешиваются со спиртом и эфиром, а хлороформ и фторотан -- со многими эфирными и жирными маслами.

Для открытия в них хлоридов используют раствор нитрата серебра, а также реакцию, основанную на образовании окрашенного в красно-фиолетовый цвет соединения после нагревания со смесью 10%-ного раствора гидроксида натрия и пиридина.

Количественное определение выполняют с помощью дегалогенирования при нагревании со спиртовым раствором щелочи и последующей аргентометрией образовавшегося галогенид-иона (хлорэтил, хлороформ).

Хранят в склянках оранжевого стекла, тщательно укупоренными.

Используют для ингаляционного наркоза и местно (хлороформ).

С п и р т ы. В фармацевтической практике важное значение имеют одноатомный спирт -- этиловый и трехатомный -- глицерин. Спирт этиловый получают брожением, а глицерин -- омылением жиров.

В ГФ включены статьи на спирт этиловый 95, 90, 70, 40%-ный и глицерин.

Спирт этиловый смешивается во всех соотношениях с водой и большинством органических растворителей, глицерин -- с водой и этанолом, но практически нерастворим в эфире и жирных маслах.

Для испытания на подлинность спирта этилового используют реакцию образования сложного эфира с уксусной кислотой. Образующийся этилацетат имеет своеобразный фруктовый запах. Идентифицировать спирт этиловый можно также по реакции образования йодоформа.

Подлинность глицерина устанавливают по образованию непредельного альдегида -- акролеина под действием водоотнимающих веществ (например, калия гидросульфата).

Количественное определение спирта этилового в жидких лекарственных формах по требованиям ГФ XI, вып. 1, с. 26 устанавливают по плотности отгонов или температуре кипения водно-спиртовых примесей. Для количественного определения глицерина можно использовать реакцию образования сложного эфира.

Спирт этиловый используют наружно как антисептик, для получения лекарственных растворов и в качестве наркотического средства для крупного рогатого скота и овец.

Альдегиды и их производные. Препараты альдегидов. В фармацевтической практике используют 40%-ный раствор формальдегида (формалин) и хлоралгидрат. Синтезируют препараты альдегидов окислением первичных спиртов. Формальдегид получают окислением метилового спирта кислородом воздуха и окислением метана. Хлоралгидрат можно получить электрохимическим окислением этилового спирта в присутствии хлоридов натрия и калия.

Идентифицировать формальдегид можно с помощью реакций образования окрашенных продуктов взаимодействия с хромотропо-вой или салициловой кислотами в присутствии концентрированной серной кислоты. ГФ рекомендует использовать салициловую кислоту (красное окрашивание). Подлинность хлоралгидрата устанавливают по образованию хлороформа под действием гидроксида натрия; выделившийся при этом хлороформ обнаруживают по запаху, помутнению жидкости или цветным реакциям.

Количественное определение формальдегида и хлоралгидрата можно провести, используя реакцию окисления альдегидов йодом в щелочной среде. Йод при этом образует гипойодит (сильный окислитель). Известен также сульфитный метод определения формальдегида, основанный на его взаимодействии с раствором сульфита натрия.

При определении степени чистоты формалина устанавливают предельное содержание в нем муравьиной кислоты (метод нейтрализации). По ГФ допускается ее содержание не более 0,2% .

Раствор формальдегида используют как дезинфицирующее, а хлоралгидрат -- как снотворное, противосудорожное и наркотическое средство.

Гексаметилентетрамин. Это -- гетероциклическое соединение, производное 1,3,5-триазина. Источник его получения -- раствор формальдегида. По фармакопее его подвергают очистке активированным углем. Препарат хорошо растворим в воде, очень мало в эфире. Характерное свойство -- способность возгоняться без плавления. В воде имеет щелочную реакцию.

Идентифицируют препарат по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака. Количественно определяют йодометрическим методом -- образует с йодом малорастворимый полийодид.

Хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20 "С. Нельзя стерилизовать в растворах.

Применяют внутрь и внутривенно (в форме 40%-ного раствора) как химиотерапевтическое средство.

Карбоновые кислоты и их соли. Общая характеристика. Карбоновые кислоты алифатического ряда представляют собой производные углеводородов, у которых один атом водорода замещен карбоксильной группой. Эту группу соединений можно также рассматривать как конечный продукт окисления спиртов, не связанный с разрушением углеродной цепи.

Препараты солей карбоновых кислот. В фармации используют калия ацетат, натрия оксибутират, натрия цитрат для инъекций, кальция лактат, кальция глюконат.

Калия ацетат получают нейтрализацией уксусной кислоты эквивалентным количеством карбоната калия. Источником синтеза натрия оксибутирата является у-бутиролактон, который в промышленности синтезируется из 1,4-бутандиола. Для получения натрия цитрата нейтрализуют (до слабощелочной реакции) раствор лимонной кислоты (очистка от примесей -- перекристаллизация из спирта). Кальциевые соли молочной и глюкуроновой кислот получают окислением глюкозы в присутствии соединений кальция. Кальция глюконат получают электрохимическим окислением глюкозы в присутствии бромида кальция и карбоната кальция.

Соли щелочных металлов (калия ацетат, натрия оксибутират, натрия цитрат) легко растворимы в воде; кальциевые соли медленно растворимы в холодной воде, но в кипящей воде их растворимость улучшается.

Для испытания подлинности с помощью соответствующих аналитических реакций обнаруживают в растворах препаратов наличие ионов калия, натрия и кальция.

Ацетат-ион в калия ацетате обнаруживают реакцией образования сложного эфира при взаимодействии препарата со спиртом этиловым и серной кислотой. Наличие оксибутират-иона подтверждают реакцией образования у-бутиролактона под действием соляной кислоты. Лактат-ион идентифицируют разложением перманганата калия в кислой среде (образуется ацетальдегид, имеющий характерный запах).

Препараты солей щелочных металлов количественно можно определить методом нейтрализации. Кальциевые соли карбоновых кислот определяют комплексонометрическим методом. Методика идентична определению неорганических препаратов кальция.

Препараты карбоновых кислот хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая их гигроскопичность (калия ацетат) или возможность потери кристаллизационной воды (кальция лактат, кальция глюконат, натрия цитрат), натрия оксибутират -- по списку Б в банках оранжевого стекла.

Калия ацетат применяют как источник ионов калия (при гипока-лиемии) и диуретическое средство, натрия оксибутират -- в качестве наркотического средства, натрия цитрат для предупреждения свертываемости крови, препараты кальция -- как источник ионов кальция и в качестве антиаллергических средств.

Простые эфиры. Препараты простых алифатических эфиров. Простые эфиры (этеры) представляют собой кислородсодержащие органические соединения с общей формулой R--О--R,.

В фармации используют препараты диэтилового эфира: эфир медицинский и эфир для наркоза. Промышленный синтез диэтилового эфира проводят при нагревании до 135 °С смеси спирта этилового и концентрированной серной кислоты в специальных аппаратах -- эфиризаторах. Для медицинских целей эфир очищают от кислот и других примесей; дополнительную очистку проводят гидросульфитом натрия и щелочным раствором перманганата калия.

Подлинность фармакопейных эфиров подтверждают по физическим константам: температуре кипения и плотности.

Эфир для наркоза ввиду высокой степени чистоты должен иметь более узкие интервалы значений плотности и температуры кипения. Для этого проводят дополнительные испытания на пероксиды и альдегиды. Кроме того, в эфире для наркоза устанавливают наличие примеси воды, используя в качестве реактива пикриновую кислоту. Последняя растворяется в воде, содержащейся в эфире, окрашивая ее в желтый цвет.

Оба препарата относятся к списку Б. Эфир медицинский хранят в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла в защищенном от света месте, вдали от огня. Склянки закупоривают корковыми пробками с пергаментной прокладкой и заливают специальной цинк-желатиновой массой, нерастворимой в эфире. Эфир для наркоза укупоривают еще более тщательно: под корковую пробку подкладывают металлическую фольгу, а поверх заливают специальной мастикой. По истечении каждых 6 мес хранения эфир для наркоза подвергают контролю в соответствии с требованиями НТД. В последнее время выпускают эфир для наркоза, стабилизированный антиоксидантом в количестве 0,0001 %. Срок годности его 3 года.

Препараты простых арилалифатических эфиров. Арилалифатичес-кие соединения характеризуются наличием ароматических радикалов в молекулах алифатических соединений. К этой группе относится фармакопейный препарат димедрол, который получают из бензгид-рола. Препарат очень легко растворим в воде, легко -- в этаноле и хлороформе, очень мало -- в эфире.

Для испытания на подлинность используют УФ-спектроскопию 0,05%-ного раствора в этаноле (область от 240 до 280 нм). Под действием концентрированной серной кислоты димедрол образует оксониевую соль, окраска которой из ярко-желтой постепенно переходит в кирпично-красную. При добавлении воды окраска исчезает.

Количественное определение димедрола, подобно другим гипо-хлоридам органических оснований, выполняют методом неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) (индикатор кристаллический фиолетовый). Кроме того, димедрол можно определять алкалиметрическим, йодхлорометрическим и аргентомет-рическим методом.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей его от действия света, влаги. При хранении препарат постепенно слеживается. Применяют в качестве противогистаминного (антиаллергического) средства.

Сложные эфиры. Препараты сложных эфиров арилалифати-ческих кислот. Из многочисленных препаратов сложных эфиров этой группы лечебное значение имеют апрофен и метацин. Первый легко, а второй умеренно и медленно растворимы в воде. Апрофен легко растворим в этаноле и хлороформе, метацин -- мало в этаноле, практически нерастворим в хлороформе.

Подлинность препаратов устанавливают цветной реакцией с концентрированной серной кислотой. Продукты реакций апрофена -- зеленовато-желтые, метацина -- пурпурно-красные.

Количественно определение выполняют по УФ спектрам поглощения, а также аргентометрическим методом по хлорид- (апрофен) или йодид-иону (метацин). ГФ рекомендует обратное аргентометри-ческое титрование по йодид-иону для определения метацина.

Хранят в хорошо укупоренной таре: апрофен -- по списку Б, а" метацин -- по списку А.

Проявляют холино-, спазмолитическое и сосудорасширяющее действие. Назначают при спастических состояниях органов брюшной полости и спазмах кровеносных сосудов (стенокардия).

Препараты сложных эфиров азотной кислоты. В ГФ включены нитроглицерин и эринит. Исходными продуктами их получения служат соответствующие спирты, азотная кислота и концентрированная серная кислота. При получении используют реакцию этерификации.

Нитроглицерин представляет собой маслянистую жидкость, эринит -- кристаллическое вещество. Оба препарата растворимы в этаноле и других органических растворителях. В воде нитроглицерин мало растворим, эринит практически нерастворим.

Подлинность устанавливают по нитрат-ионам, которые образуются при гидролизе. Реактив -- дифениламин, дающий голубую окраску.

Спиртовой компонент молекул обоих препаратов можно обнаружить реакцией бензоилирования (образование эфиров бензойной кислоты после обработки хлористым бензолом). Количественное содержание нитроглицерина можно определить реакцией окисления в присутствии окислителя (пероксид водорода), атакже фотометрически.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Особую осторожность соблюдают при хранении нитроглицерина, так как от удара или нагревания до 180 °С он взрывается из-за образования большого количества газа.

Используют в качестве коронорасширяющих средств.

Производные бис -(в-x лорэтил)-амина. В онкологии широко применяют сарколизин и хлорбутин. Оба -- белые порошки. Способы их синтеза основаны на введении в аминопроизводное кольцо (алифатического, ароматического или гетероциклического ряда) оксиэтильной группы с помощью р-хлорэтанола или этиленоксида.

Сарколизин легко растворим (при нагревании) в воде, хлорбутин -- практически нерастворим.

Для испытания подлинности используют различные химические реакции, с помощью которых обнаруживают алифатическую или ароматическую части молекулы, несущие бис-ф-хлорэтил)-амин.

ГФ для испытаний на подлинность и количественное определение рекомендует использовать реакции на органически связанный хлор. Возможно и фотометрическое определение всех препаратов данной группы по окрашенному продукту реакции с диэтиламидом р-пиридинкарбоновой кислоты.

Аминокислоты алифатического ряда. Аминокислоты представляют собой производные карбоновых кислот, содержащие в молекуле одну или несколько аминогрупп. Из белковых гидролиза-тов получено более 20 а-аминокислот. Наиболее часто в качестве лекарств используют следующие аминокислоты, их производные или синтетические аналоги: аминалон, кислоту аминокапроновую, фени-бут, кислоту глутаминовую, цистеин, ацетилцистеин, метионин.

В промышленных условиях аминалон получают расщеплением а-пирролидона гидроксидом калия в присутствии воды при 100--110 "С в течение 2--3 ч; аминокапроновую кислоту синтезируют из циклогексанона; кислоту глутаминовую и метионин получают гидролизом белковых веществ; цистеин синтезируют, восстанавливая водородом цистин (из рогов или волос), а получение ацетилцистеина основано на способности аминокислот ацетилироваться по аминогруппе.

Это белые кристаллические вещества. Аминалон, кислота амино-капроновая, фенибут, ацетилцистеин легко растворимы, а цистеин растворим в воде. Метионин и кислота глутаминовая растворимы в горячей воде. В этаноле легко растворим ацетилцистеин и растворим фенибут. В других органических растворителях эти препараты практически нерастворимы или мало растворимы.

Для испытания препаратов на подлинность используют общую цветную реакцию с нингидрином. При взаимодействии с солями меди аминокислоты образуют комплексные соединения с темно-синей окраской. Подлинность аминалона устанавливают по образованию ярко-малинового окрашивания при нагревании смеси препарата и аллоксана в среде диметилформамида на кипящей водяной бане. Кислоту аминокапроновую открывают нагреванием на водяной бане смеси раствора препарата с 5%-ным раствором хлорамина в присутствии 1%-ного раствора фенола -- синее окрашивание, которого не образуют аминалон, кислота глутаминовая, метионин, цистеин. Подлинность кислоты глутаминовой подтверждают цветной реакцией с резорцином в присутствии концентрированной серной кислоты. Образуется продукт красного цвета, который при растворении в растворе аммиака приобретает красно-фиолетовое окрашивание. Реакцию образования этилацетата используют для обнаружения ацетильной группы в ацетилцистеине.

Количественное определение аминалона, кислоты аминокапроно-вой и фенибута выполняют методом неводного титрования. Кислоту глутаминовую количественно определяют методом нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия с индикатором бромтимоловым синим. Метионин определяют в водноспиртовой среде, титруя этим же титрантом. Цистеин и ацетилцистеин титруют в кислой среде 0,1 М раствором йода.

Хранят в хорошо укупоренной таре; кислоту аминокапроновую, фенибут и ацетилцистеин -- по списку Б.

Кислоту глутаминовую применяют при психических расстройствах; аминалон -- при ослаблении памяти, атеросклерозе; фенибут -- при неврозах; кислота аминокапроновая проявляет кровоостанавливающее действие; цистеин эффективен при начальных формах катаракты; ацетилцистеин оказывает муколитическое действие; метионин используют при заболеваниях печени. Производным метионина является витамин U (применяют при язве желудка). Диме-тильное производное цистеина -- пеницилламин, или купренил, -- антидот при отравлениях железом, ртутью, свинцом, медью и кальцием (обладает высокой комплексообразующей активностью с ионами этих элементов).

Углеводы. Большинство углеводов представляет собой полиок-сикарбонильные соединения, т. е. полиоксиальдегиды или полиок-сикетоны. При лечении наиболее широко используют глюкозу, сахар молочный и сахарозу. Сахарозу получают из сахарной свеклы или сахарного тростника; глюкозу -- из крахмала путем его гидролиза; сахар молочный -- из молочной сыворотки выпариванием с последующей перекристаллизацией из воды. Препараты легко растворимы в воде, трудно -- в этаноле, практически не растворимы в эфире и хлороформе. Для качественного и количественного анализа углеводов используют главным образом их восстановительные свойства и физические свойства их растворов.

Подлинность глюкозы и лактозы устанавливают, нагревая до кипения растворы препаратов с реактивом Фелинга. При этом за счет восстановления меди образуется кирпично-красный (глюкоза) или желтый, переходящий в буровато-красный (лактоза), осадок. Сахароза не восстанавливает реактив Фелинга. При испытаниях к раствору сахарозы (1:2) последовательно добавляют растворы нитрата кобальта и гидроксида натрия, появляется фиолетовое окрашивание.

Количественное определение глюкозы, лактозы и сахарозы НТД не предусмотрено, но его можно провести различными методами: титрометрическим, поляриметрическим и др.

Хранят в хорошо укупоренной таре. В практике наиболее широко используют глюкозу как источник энергетического питания и деток-сикант. В лечебной практике широко используют в форме слизей крахмал, представляющий собой смесь полисахаридов.

Производные полноксикарбоновых и полиамино-поликарбо новых кислот. Производные ненасыщенных поли -окси-у-лактонов. Основной представитель группы -- кислота аскорбиновая, являющаяся у-лактоном. Промышленный способ получения основан на синтезе из Д-глюкозы, которую восстанавливают в Д-сорбит каталитическим гидрированием. В небольших количествах можно получать из шиповника.

Идентифицируют фармакопейную кислоту аскорбиновую по температуре плавления, удельному вращению. Она легко растворима в воде, растворима в этаноле и практически нерастворима в эфире, бензоле, хлороформе.

Кислотные свойства препарата используют для определения подлинности. После добавления карбоната натрия в водном растворе происходит образование ионизированной формы. К полученной натриевой соли добавляют сульфат железа (II). Появляется темно-фиолетовое окрашивание, обусловленное образованием аскорбината железа, исчезающее после добавления разведенной серной кислоты.

Количественно определяют, используя в качестве титранта-окис-лителя 0,1 М раствор йодата калия в присутствии йодида калия и крахмала. Избыток йода окрашивает крахмал в синий цвет.

Хранят в хорошо укупоренной таре. Применяют при многих патологиях инфекционной и неинфекционной природы.

Препараты полиаминополикарбоновых кислот. К этой группе препаратов относят некоторые комплексообразующие соединения (комплексоны)- Комплексообразующий анион этилендиаминтетрауксус-ной кислоты (ЭДТА) входит в состав применяемых в лечебной практике динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и ди-натриево-калъциевой соли ЭДТА, являющейся частью тетацина кальция. Этилендиаминтетрауксусную кислоту в виде тетранатриевой соли получают путем добавления цианида натрия и формальдегида к раствору этилендиамина.

В ГФ включен раствор тетацина кальция 10%-ный для инъекций. Его получают, растворяя в воде для инъекций 100 г высушенной динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, 34 г кальция карбоната и 8 мл разведенной соляной кислоты (общий объем 1 л). При этом в нем должно содержаться не более 0,05 % свободных ионов кальция, а рН находиться в пределах 5,0--7,0.

Подлинность препарата устанавливают реакциями на ионы натрия, кальция и ЭДТА. Ион натрия обнаруживают по окраске бесцветного пламени горелки в желтый цвет; ион кальция -- по реакции с оксалатом аммония после подщелачивания раствором аммиака. Для идентификации ЭДТА-иона к препарату добавляют раствор соли свинца и раствор йодида калия (не должно быть желтой окраски йодида свинца). Затем нейтрализуют раствором аммиака и устанавливают наличие иона кальция. Для этого используют реакцию с I оксалатом аммония в аммиачной среде (выпадает белый осадок окса-лата кальция).

Количественно тетацина кальция определяют, титруя 0,05 М раствором нитрата свинца в присутствии гексаметилентетрамина и разведенной соляной кислоты, которые выполняют роль буферного раствора. Индикатором служит ксиленоловый оранжевый.

Применяют тетацин -кальций в качестве детоксицирующего средства при отравлениях свинцом, ртутью, кобальтом, кадмием, иттрием, церием и др. Как и другие препараты этой группы он взаимодействует с ионами металлов, которые довольно быстро выводятся из организма с мочой. Вводят внутрь и внутривенно.