Развитие, становление и основные аспекты фармации

Меркаптопурин и азатиоприн хранят по списку А, остальные препараты -- по списку Б в хорошо укупоренной таре, сухом, защищенном от света месте. Меркаптопурин применяют для лечения злокачественных опухолей, азатиоприн -- как иммунодепресант после пересадки органов; рибоксин и натрия аденозинтрифосфат -- для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Антиметаболитом пурина является противоопухолевый препарат фопурин, который применяют подобно меркаптопурину.

Производные пиразолопиримидина. Пиразолопиримидин -- гетероциклическая система, очень близкая по химическому строению с 9Н-пурином. Исследования в этом ряду привели к созданию препарата алаопуринола.

Препарат практически не растворим в воде, этаноле, хлороформе, эфире, трудно растворим в диметилсульфоксиде, легко -- в растворах гидроксидов щелочных металлов.

Подлинность препаратов устанавливают по ИК-спектру, сравнивая его со спектром сравнения, а также УФ-спектрофотометрией.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования (растворители -- диметилсульфоксид или диметилформамид), титрантом служит 0,1 М раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола (индикатор -- тимоловый синий). Конечную точку устанавливают потенциометрическим методом.

Хранят аллопуринол по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Назначают при подагре.

Производные птерина. Витамины, производные (ггерина. Производное птеридина -- 2-амино-4-оксипиридин -- известно под названием птерин, который является составной частью молекулы кислоты фолиевой (Вс), поэтому эта группа витаминов названа птери-новой. В ГФ включена кислота фолиевая, представляющая собой кристаллическое вещество желтого или желто-оранжевого цвета, практически не растворимое в воде и органических растворителях, трудно растворимое в разведенных минеральных кислотах (лучше -- при нагревании) и легко -- в растворах гидроксидов щелочных металлов.

Качественную и количественную оценку витамина можно проводить УФ-спектрофотометрией. ГФ рекомендует устанавливать подлинность по наличию трех характерных максимумов в УФ-спектре поглощения препарата в 0,1 М растворе гидроксида натрия (256, 283 и 365 нм). Способ фотоколориметрического определения основан на предварительном окислении препарата перманганатом калия до пте-риновой и л-аминобензоилглутаминовой кислот, с использованием азокрасителя.

Препарат хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом, темном месте. Назначают для лечения и профилактики различных анемий.

Производные фолиевой кислоты. Структурный аналог и антагонист кислоты фолиевой -- препарат метотрексат, представляющий собой смесь 4-дезокси-4-амино-ЛМ0-метилфолиевой кислоты и других птериновых соединений.

Препарат практически не растворим в воде, этаноле, дихлорэтане, эфире, но легко растворим в растворах щелочей и карбонатов.

Подлинность устанавливают по УФ- и ИК-спектрам поглощения. ИК-спектр должен соответствовать спектру сравнения, а УФ-спектр 0,001%-ного раствора препарата в 0,1 М растворе гидроксида натрия должен иметь три максимума поглощения (при 258, 303 и 370 нм). Подобно кислоте фолиевой, он окисляется перманганатом калия, образуя голубую флуоресценцию в УФ-свете. Можно использовать и бумажную хроматографию.

Количественное определение выполняют, сочетая бумажную хроматографию с УФ-спектрофотометрией. Это же определение можно выполнить методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Хранят препарат по списку Б в плотно укупоренной таре, предохраняющей от света, при температуре 5--10 °С. Используют при лечении опухолевых заболеваний.I

Производные изоаллоксазина. Гетероциклическая система изоаллоксазина, подобно птеридину, включает два гетероцикла: пиразин и пиримидин, но содержит еще бензольный цикл, т. е. представляет собой бензоптеридин. К препаратам, относящимся к витаминам комплекса В, принадлежат так называемые флавиновые препараты. В лечебной практике применяют рибофлавин и рибофлавина мононуклеотид. Они сходны по внешнему виду, но различаются по удельному вращению. Рибофлавин мало растворим, а рибофлавина мононуклеотид растворим в воде; и тот и другой практически не растворим в этаноле и хлороформе; рибофлавин растворим в растворах кислот и щелочей.

Подлинность рибофлавина устанавливают по характерной яркой зеленовато-желтой окраске и интенсивной зеленой флуоресценции водного раствора в УФ-излучении. Флуоресценция исчезает при добавлении растворов соляной кислоты или щелочей. Рибофлавина мононуклеотид, в отличие от рибофлавина, дает положительную реакцию на ион натрия и на фосфаты, которые образуются после кипячения препарата в течение 5 мин в концентрированной азотной кислоте. Кроме того, определяют (без разрушения) содержание примеси фосфорной кислоты (не более 0,7 % ) спектрофотометрическим способом, используя в качестве реактива молибдат аммония. В качестве реактива на рибофлавин применяют также концентрированную серную кислоту, от которой при смачивании крупинка препарата приобретает вишнево-красное окрашивание. С солями металлов рибофлавин образует нерастворимые окрашенные комплектны: с раствором нитрата серебра -- оранжево-красного, переходящего в красный, с солями ртути (II) -- оранжевого цвета. Эти реакции используют для фотоколориметрического определения рибофлавина в лекарственных формах.

Для качественного и количественного анализа применяют спект-рофотометрию в УФ-области, используя в качестве растворителя воду с добавлением уксусной кислоты и ацетата натрия. Выполняют определение при длине волны 267 нм. Из химических методов для количественного определения рибофлавина применяют алкалимет-рическое определение после окисления перйодатом калия или после взаимодействия с 0,1 М раствором нитрата серебра, а также церимет-рию с йодометрическим окончанием и метод Кьельдаля (содержание азота 14,5--15,2 % ). Имеются и другие методы определения, основанные на окислении, этерификации и пр.

Хранят препараты в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Назначают при недостатке данного витамина в организме.

Производные бензотиадиазина и амида хлорбен-золсульфоновой кислоты. Производные бензотиадиазина. Конденсированная система бензотиадиазина включает ядро бензо-1,3-диазина (бензопиримидина). Из многочисленных его производных в лечебной практике применяют дихлотиазид и циклометиазид. Дих-лотиазид мало растворим в воде и этаноле. Циклометиазид практически не растворим в воде, хлороформе, эфире; растворим в этаноле и легко -- в ацетоне. Растворяясь в растворах щелочей, они образуют соли.

Подлинность препаратов устанавливают по функциональным группам в их молекуле. Сульфамидную группу обнаруживают по образованию окрашенных солей, которые выпадают в осадок при взаимодействии щелочных растворов препаратов с растворами солей тяжелых металлов. Так, при взаимодействии дихлотиазида с хлоридом кобальта выпадает зеленовато-голубой осадок. Циклометиазид с хлоридом кобальта образует осадок голубовато-серого цвета, а с сульфатом меди (II) -- белый. Наличие атомов серы в молекулах устанавливают, окисляя препараты при кипячении с концентрированной азотной кислотой. Образовавшийся сульфат-ион открывают затем с помощью раствора хлорида бария.

Количественно дихлотиазид определяют титрованием в среде неводных растворителей или периметрическим методом. Цериметри-ческое определение основано на окислении сульфатом церия до хлор-тиазида. Избыток сульфата церия определяют йодометрически. Количественное определение циклометиазида основано на гидролизе препарата и взаимодействии в спиртовой среде с эквивалентным количеством гидроксиламина гидрохлорида в присутствии 0,1 М раствора соляной кислоты.

Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренных банках, предохраняя от воздействия света. Используют в качестве диуретических средств.

Производные амида хлорбензолсульфоновой кислоты. По химической структуре с производными бензотиадиазина сходны вещества, содержащие в молекулах амид о-хлорбензолсульфоновой кислоты. Из этой группы применяют фуросемид и оксодолин (хлорталидон). Это -- белые кристаллические вещества, практически не растворимые в воде, трудно или мало -- в этаноле, легко (фуросемид) или практически не растворимые (оксодолин) в эфире, но легко растворимые в растворах гидроксида натрия.

Подлинность препаратов устанавливают по ИК-спектрам (сравнение со стандартными образцами). УФ-спектр 0,0005%-ного раствора фуросемида в 0,01 М растворе гидроксида натрия имеет два максимума поглощения - при 228 и 271 нм, а 0,05%-ный раствор оксодолина в том же растворителе -- один максимум при 335 нм. Используют и цветные реакции: раствор фуросемида в этаноле после добавления я-диметиламинобензальдегида приобретает зеленое окрашивание, переходящее в темно-красное; раствор оксодолина в серной кислоте имеет интенсивное желтое окрашивание, которое после нагревания на водяной бане и добавлении /-нафтола переходит в красно-фиолетовое.

Количественное определение фуросемида основано на кислотно-основном титровании в среде диметилформамида. Оксодолин можно определить методом неводного титрования, используя в качестве растворителя пиридин и титрант -- гидроксид тетрабутиламмония. Эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом.

Хранят препараты по списку Б в защищенном от света месте. Применяют в качестве диуретических и гипотензивных средств.

К препаратам, обладающим диуретическим действием и сходным по химической структуре, относится буфенокс -- производное /и-ами-нобензойной кислоты.

Производные фенотиазина. Фенотиазин представляет собой конденсированную гетероциклическую систему, состоящую из шестичленного гетероцикла тиазина и двух ядер бензола. Производные фенотиазина можно разделить на две группы: к первой относятся 10-алкилпроизводные фенотиазина -- пропазин, дипразин, аминазин, трифтазин, обладающие нейролептическим и противогистамин-ным действием, ко второй -- 10-ацилпроизводные фенотиазина -- этаперазин, нонахлазин, этмозин, этацизин, которые используют при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Синтез производных фенотиазина состоит из трех стадий: получения фенотиазинового ядра, синтеза алкильного или ацильного радикала, присоединения радикала к фенотиазиновому ядру.

Это -- белые или со слабым желтоватым, сероватым, кремовым оттенком кристаллические вещества. Препараты легко окисляются, на свету темнеют (аминазин, трифтазин, этаперазин, этмозин) или приобретают красное (хлорацизин), сине-зеленое (пропазин) окрашивание. Особенно легко окисляются растворы препаратов. Они легко или очень легко растворимы в воде, легко или растворимы в этаноле, практически не растворимы в эфире. Нонахлазин, этацизин и этмозин растворимы или мало растворимы в воде и этаноле, чем отличаются от других производных фенотиазина.

Для испытания подлинности препаратов используют спектрофо-тометрию в УФ-области. ГФ рекомендует устанавливать удельный показатель поглощения при испытании трифтазина (0,001%-ный раствор препарата в 0,01 М растворе соляной кислоты при длине волны 256 нм), раствора пропазина -- два максимума поглощения (при 252 и 302 нм), 0,0005%-ного раствора этаперазина -- тоже два максимума поглощения (в области 254 и 306 нм). Перспективной для контроля качества этих соединений оказалась ВЭЖХ, которую можно использовать для идентификации, контроля чистоты и количественного определения. Кроме того, для испытания подлинности используют способность препаратов легко окисляться с образованием окрашенных продуктов. Используют бромную воду, азотную кислоту, хлорид железа (III), пероксид водорода, концентрированную серную кислоту. Эти реакции мало специфичны, и все препараты образуют продукты окисления, имеющие красное, вишнево-красное, красно-оранжевое, малиновое окрашивание.

Для идентификации препаратов можно использовать реакцию с концентрированной серной кислотой. В отличие от других производных, с трифтазином кислота дает не окрашенный продукт, а желеобразный осадок. Под действием азотной кислоты образуются окрашенные в красный цвет продукты взаимодействия с дипразином и аминазином. Раствор аминазина при этом мутнеет. Нонахлазин, в отличие от других препаратов, не дает окрашенных продуктов с азотной кислотой. Растворы этмозина и этацизина в разведенной соляной кислоте после кипячения окрашиваются в сиреневый цвет, который у этмозина от добавления нитрита натрия переходит в зеленый, а затем в желтый (реакция на морфолиновый цикл). В качестве реактивов для идентификации используют и красители: нонахлазин образует с бромфеноловым синим комплексное соединение, которое экстрагируется бензолом, окрашивая его в желтый цвет; аминазин и этаперазин с 0,1%-ным раствором метиленового синего в присутствии концентрированной серной кислоты приобретает пурпурное окрашивание; цропазин -- светло-коричневое; дипразин -- пурпурно-коричневое; трифтазин -- серовато-зеленое; нонахлазин ~ красно-коричневое. Для качественного анализа используют также реакции комплексообразования и осаждения. Дифференцировать препараты можно и с помощью ТСХ.

Количественное определение препаратов выполняют различными вариантами метода титрования в неводных средах с титрантом -- хлорной кислотой. Для аминазина, дипразина и пропазина растворителем служит ацетон, индикатором -- метиловый оранжевый. Для трифтазина растворитель -- ледяная уксусная кислота, индикатор -- кристаллический фиолетовый. Указанные условия титрования возможны в присутствии ацетата ртути (III). Определить содержание препаратов можно методом нейтрализации 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор -- фенолфталеин). Для извлечения выделяющегося органического основания добавляют хлороформ. Кроме того, используют цери-, йодо- и йодхлорометрическое определения. Для фотоколориметрического определения широко используют цветные реакции, основанные на окислении и комплексообразовании.

Препараты хранят по списку Б в плотно закрытых банках из темного стекла, с залитыми парафином пробками. Используют в качестве нейролептиков и сердечно-сосудистых средств.

Конденсированные производные азепина и окса-з и н а. Производные дибензоазепина. Азелин -- семичленный гетеро-цикл с одним атомом азота, бензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) -- гетероциклические системы, включающие по два бензольных ядра. У этих соединений была установлена антидепрессивная активность, и они получили название трициклических (в молекулах по три цикла) антидепрессантов. Одним из представителей является карбамазепин. Это -- кристаллическое вещество, практически не растворимое в воде и эфире, растворимое в этаноле и хлороформе. Подлинность устанавливают по цветной реакции его смеси с азотной кислотой, нагревание которой на водяной бане приводит к появлению оранжево-красной окраски. Воздействие УФ-излучения (с длиной волны 365 нм) на кристаллы препарата вызывает интенсивное синее свечение. Подтвердить подлинность препарата можно также по ИК-спектру, который сравнивают со спектром образца.

Количественно препарат определяют методом УФ-спектрофото-метрии в максимуме поглощения (285 нм), цспользуя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем сравнения результатов измерения со стандартным образцом.

Хранят по списку Б в плотно укупоренной таре. Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство.

Используют и другие трициклические антидепрессанты -- имизин и амитриптилин.

Производные бензодиазепина. Бензодиазепин -- гетероциклическая система, включающая ядро и семичленный гетероцикл -- 1,4-диазепин, содержащий два атома азота. Интерес к этим препаратам был вызван их транквилизирующим действием. Осуществлен синтез ряда этих средств, из которых нашли применение нозепам (оксазе-пам), феназепам, нитразепам, сибазон (диазепам).

Это -- белые кристаллические вещества (нитразепам имеет светло-желтую окраску с зеленоватым оттенком), практически не растворимы в воде, мало или трудно -- в этаноле. Различаются по растворимости в других растворителях: легко (сибазон), мало (нозепам) или умеренно (нитразепам, феназепам) растворимы в хлороформе, практически не растворимы (феназепам) или мало растворимы в эфире. При нагревании в растворах минеральных кислот они гидролизу-ются.

Подлинность препаратов устанавливают по характерным особенностям УФ-спектров поглощения. Растворы (0,005--0,0005%-ные) в этаноле имеют максимумы поглощения у нозепама при 229 и 318 нм, у феназепама -- при 231 и 320 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора нитразепама в смеси с 1 М раствора соляной кислоты и метанола (1:9) имеет максимум поглощения при 280 нм, минимум --при 240 и плечо -- в области 343--347 нм. В УФ-спектре сибазона три максимума поглощения: 240, 284 и 360 нм (растворитель -- смесь этанола и 0,1 М раствора соляной кислоты). Различия в УФ-спектрах позволяют идентифицировать препараты.

Существуют и другие реакции для идентификации. Реакцию ди-азотирования и азосочетания после гидролиза дают только нозепам, нитразепам, феназепам, а сибазон после гидролиза превращается в окрашенное (желтого цвета) производное бензофенона. Используют реакцию пиролиза, воздействуют щелочами в жестких условиях. Органически связанные атомы хлора (нозепам, сибазон) и брома (феназепам) обнаруживают с помощью пробы Бейльштейна (препарат, внесенный на медной проволоке в бесцветное пламя горелки, окрашивает его в зеленый цвет, благодаря образованию летучих га-логенидов меди). Атомы галогенов можно обнаружить также путем сжигания в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия. Идентифицировать эти препараты можно по образованию окрашенных флуоресцирующих продуктов в результате воздействия хлорной, серной и другими кислотами. Имеются и другие методы идентификации.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителей муравьиную кислоту (нозепам) или хлороформ (феназепам) в сочетании с уксусным ангидридом; уксусный ангидрид (нитразепам), ледяную уксусную кислоту (сибазон). Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты. Эквивалентную точку устанавливают с помощью индикатора кристаллического фиолетового или потенциометрическим методом. Количественное содержание препаратов в лекарственных формах определяют спектрофотометрией по собственному поглощению растворов препаратов в различных растворителях, а также фотоколориметрическим методом с использованием реакции азосочетания (после предварительного гидролиза и диазотирования) или других цветных реакций.

Хранят препараты по списку Б в защищенном от света месте. Применяют в качестве транквилизаторов.

Первым транквилизатором этой группы был хлозепид, который не потерял еще своего значения.

Производные диазафеноксазина. Одним из производных оксазина является антидепрессант трициклического строения азафен -- кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и практически не растворимое в органических растворителях. Его подлинность подтверждают УФ-спектром раствора в 0,01 М растворе соляной кислоты, который может иметь три максимума поглощения (в области 244, 285 и 364 нм).

Количественно азафен определяют неводным титрованием в смеси уксусного ангидрида и муравьиной кислоты. Титрант -- 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор -- кристаллический фиолетовый.

Препарат хранят по списку Б в защищенном от света месте. Применяют как антидепрессантное средство.

Конденсированные производные р-лактамидов тиазолидина и дигидротиазина (пенициллины и це-фалоспорины). Пенициллины. Структурной основой природных и полусинтетических пенициллинов является 6-аминопенициллано-вая кислота, которая включает конденсированные тиазолидиновый и лакгамный циклы, обусловливающие биологическую активность этих антибиотиков. Расщепление одного из них приводит к полной потере активности.

Пенициллины получают биосинтетическим (из плесени пеницил-лиум) и полусинтетическим (из 6-аминопенициллановой кислоты -- 6-АПК) путями. Получают 6-АПК из бензилпенициллина (или пенициллинов), воздействуя ферментом пенициллинацилазой, продуцируемым бактериями. Реже используют химические методы расщепления пенициллинов до 6-АПК. Из биосинтетических пенициллинов применяют натриевую, калиевую, новокаиновую соли бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины характеризуются наличием в молекуле ароматического или гетероциклического радикалов. Из них наиболее широко используют ампициллин, оксациллин, карбенициллина динатриевую соль, карфецил-лина натриевую соль.

Это -- белые или почти белые кристаллические порошки без запаха. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина слегка гигроскопичны, карбенициллина динатриевая соль гигроскопична, фенокси-метилпенициллин негигроскопичен. Натриевые и динатриевые соли пенициллинов очень легко или легко растворимы в воде. Новокаи-новая соль бензилпенициллина, феноксиметилпенициллин и ампициллин мало и очень мало растворимы в воде. Большинство препаратов мало растворимы в этиловом и метиловом спиртах (динатриевая соль карбенициллина медленно растворима), хлороформе и эфире, феноксиметилпенициллин умеренно растворим в хлороформе.

Подлинность препаратов подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. Используют и цветную реакцию, основанную на разрыве Р-лактамного цикла и образовании медной соли гидро-ксамовой кислоты (осадок зеленого цвета). В препаратах можно обнаружить органически связанную серу после превращения ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами. По ГФ соли бензилпенициллина испытывают на ион натрия или калия с помощью соответствующих реакций или подвергают испытанию на первичные амины (для новокаиновой соли).

Препараты пенициллина отличают друг от друга по разной окраске продуктов реакции с хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты. Для идентификации и фотоколориметрического определения солей бензилпенициллина, феноксиме-тилпенициллина, натриевой соли оксациллина используют реакцию, основанную на образовании полиметиновых красителей.

По требованиям НТД препараты испытывают на токсичность, пирогенность, стерильность (ГФ XI, вып. 2, с. 182, 183, 187), а натриевую и калиевую соли бензилпенициллина -- на термостабилъ-ность.

Количественное определение по ГФ состоит из двух этапов: определения суммы пенициллинов и установления содержания соответствующего препарата. При анализе природных пенициллинов их сумму определяют йодометрическим методом. Сущность способа -- продукт инактивации пенициллина [1 М раствором гидроксида натрия натриевую соль пенициллиновой кислоты окисляют йодом (в ацетатном буфере, рН 4,5)]. Используют и обратный йодометричес-кий метод: количественное определение солей бензилпенициллина выполняют гравиметрическим методом. Б новокаиновой соли бензилпенициллина определяют содержание новокаина, который извлекают хлороформом (новокаина должно быть не менее 37,5 % и не более 40,5 %). Кроме перечисленных используют и другие реакции количественного определения.

Биологическую активность устанавливают по антибактериальному действию на тест-микроб (золотистый стафилококк). 1 ЕД должна соответствовать 0,5988 мкг химически чистой натриевой соли бензил пенициллина (1670 ЕД в 1 мг).

Хранят препараты по списку Б в герметически закрытых флаконах. Применяют с учетом чувствительности патогенной микрофлоры.

Цефалоспорины. Цефалоспорины, сходные по строению с пени-циллинами, представляют собой производные 7-аминоцефалоспора-новой кислоты (7-АЦК) и 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК). Биосинтез этих препаратов сходен. Источник полусинтетических цефалоспоринов -- природный цефалоспорин С. Применяют цефалексин и цефалотина натриевую соль.

Это -- белые порошки, практически не растворимы в хлороформе и эфире. Цефалотина натриевая соль легко растворима в воде и мало -- в этаноле, цефалексин трудно растворим в воде и практически не растворим в этаноле.

Для испытания подлинности используют УФ- и И К-спектрометрию. Подлинность препаратов можно установить, действуя смесью 80%-ного раствора серной кислоты и 1%-ного раствора азотной кислоты. Цефалексин приобретает желтое окрашивание, а цефалотина натриевая соль -- оливково-зеленое, переходящее в красно-коричневое. Открывают также ион натрия в натриевой соли цефалотина.

Количественное определение основано на предварительном щелочном гидролизе до образования производных цефалоспориновой кислоты (7-АДЦК и 7-АЦК), которые окисляют титрованным раствором йода (параллельно анализируют стандартные образцы). Определение может быть выполнено методом неводного титрования (растворители -- муравьиная и ледяная уксусная кислоты в смеси с ацетоном). Можно использовать и меркуриметрический метод.

Хранят препараты по списку Б. Используют при инфекциях, вызываемых чувствительной к препаратам микрофлорой.

В последнее время получено несколько поколений новых цефалоспоринов, отличающихся более высокой эффективностью.

Конденсированные производные коррина и нуклеотида бензимидазола (кобаламины). Цианокобаламин получают при производстве стрептомицина (при биосинтезе антибиотика из побочного продукта). Молекула витамина состоит из двух частей: кобальтового комплекса нуклеотида бензимидазола и макроциклической корриновой системы, которая включает шесть амидных групп (три ацетамидные и три пропионамидные), а также восемь метильных групп. В ГФ включен цианокобаламин. Он умеренно и медленно растворим в воде, растворим в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе.

Идентифицируют препарат по атому кобальта после минерализации азотной кислотой. Полученный нитрат кобальта образует окрашенный продукт с азокрасителем пиридоксина в водно-ацетоновой среде при рН 7, с максимумом поглощения при 515--520 нм. Кобальт можно обнаружить и после сплавления с гидросульфатом калия. Для испытания подлинности и чистоты, а также количественного определения используют УФ-спектрофотометрию. Количественно препарат определяют в водных растворах при длине волны 361 нм, параллельно измеряя образец. Содержание витамина должно быть не менее 95 %. Существует биологический метод определения (очень длительный) и атомно-абсорбционный.

Препарат хранят в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Применяют при различного рода анемиях.

Кроме того, выпускают препараты оксикобаламин и кобамамид, очень сходные по химической структуре и действию с цианокобала-мином.

Препараты назначают при анемиях различного генеза, а кобамамид и в качестве анаболического средства.

2. ОСНОВЫ ФАРМАКОГНОЗИИ

2.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЗАДАЧИ ФАРМАКОГНОЗИИ

Фармакогнозия -- наука, изучающая лекарственные растения и лекарственное сырье растительного происхождения. Термин происходит от греческих слов «pharmakon» -- лекарство, яд и «gnosis» -- знания. Как наука развивается с середины XIX в.

Лекарственное растительное сырье -- это высушенные, реже свежесобранные части лекарственных растений, используемые для получения лекарственных средств.

Биологически активные вещества (БАВ) -- это соединения различной химической структуры, содержащиеся в лекарственных растениях и определяющие основной терапевтический эффект.

В лекарственном сырье наряду с действующими веществами содержатся и так называемые сопутствующие вещества, которые также могут обладать фармакологической активностью. Довольно часто сопутствующие вещества влияют на действие БАВ, потенциируя или ингибируя их фармакологический эффект.

Задачи фармакогнозии следующие:

изучать лекарственные растения как источник биологически активных веществ;

изучать химический состав растения;

изучать динамику накопления БАВ растениями, их биосинтез по фазам вегетации и локализацию в растительном организме;

выяснять влияние факторов окружающей среды на накопление БАВ у дикорастущих растений и направленного воздействия на их содержание при выращивании лекарственных растений;

проводить стандартизацию лекарственного сырья для обеспечения его высокого качества;

изучать ресурсы лекарственных растений для выяснения естественных запасов их в природе и определения сырьевой базы;

охранять лекарственные растительные ресурсы страны;

совершенствовать методы определения подлинности и доброкачественности лекарственного растительного сырья.

2.2 ЛЕЧЕБНЫЕ КОМПОНЕНТЫ РАСТЕНИЙ

Лекарственные растения содержат комплекс БАВ, которые и оказывают фармакологическое действие. Ценность лекарственного растения зависит от количественного и качественного состава БАВ, состав которых может изменяться в процессе вегетации растений. Наряду с действующими веществами в растениях имеются и сопутствующие вещества, которые могут влиять на действие основных веществ.

В лекарственных растениях содержатся следующие биологически активные вещества.

Алкалоиды -- сложные органические основания, содержащие (кроме углерода и водорода) азот. Биологическое значение их для растительного организма не установлено. Растения содержат их в виде оснований или солей с органическими кислотами (щавелевой, лимонной, яблочной). Растения преимущественно содержат несколько алкалоидов, из которых, как правило, преобладают один, два или три алкалоида, а другие содержатся в минимальных количествах. Наиболее богаты алкалоидами высшие цветковые растения. Например, в спорынье обнаружено более 30 различных алкалоидов, в маке -- 26, в раувольфии змеиной -- 50. Содержание алкалоидов измеряется в сотых и десятых долях процента. В воде большинство алкалоидов не растворимы, но их соли растворимы. Имеют щелочную реакцию.

Спектр фармакологического действия алкалоидов многогранен. Их применяют для возбуждения и угнетения нервной системы, повышения и понижения кровяного давления, коррекции сердечной деятельности и дыхания, изменения тонуса гладких мышц, а также в качестве успокаивающих, болеутоляющих, спазмолитических, желчегонных, отхаркивающих, антимикробных и других средств.

К алкалоидам относятся атропин, кодеин, кокаин, кофеин, никотин, морфин, стрихнин, хинин, эфедрин и др. Это -- сильнодействующие препараты и их применяют только по назначению врача.

Антраценпроизводные (антрагликозиды) -- преимущественно гли-козиды. Они малотоксичны, стойки при хранении, желтого, оранжевого или красного цвета. В больших количествах содержатся в коре крушины, корнях конского щавеля, ревеня и марены красильной. Под действием кислорода воздуха окисляются, поэтому сырье, содержащее их, в процессе хранения темнеет. Оказывают специфическое слабительное действие.

Витамины -- органические вещества различного химического состава и строения. В организме прямо или косвенно взаимодействуют с гормонами, ферментами, аминокислотами и микроэлементами. Участвуют в обмене белков, жиров, углеводов и минеральных веществ. Потребность организма животных в витаминах удовлетворяется в основном за счет природных источников. Известно более 30 витаминов, из них около 20 поступают в организм из растений и животных отходов. Терапевтический эффект растительного сырья, содержащего сбалансированный комплекс витаминов, в ряде случаев более высок, чем при приеме синтетических витаминов. Растения содержат водорастворимые (С, Р, В_: и др.), являющиеся коферментами ферментативных систем, и жирорастворимые (А, Е, К и др.) витамины, оказывающие сложное гормоноподобное действие.

Гликозиды -- безазотистые вещества разнообразной химической структуры. В чистом виде они обычно кристаллические. Содержат сахаристую (гликон) и несахаристую (агликон) части. Агликон оказывает терапевтическое действие, а гликон влияет на растворимость и всасываемость гликозидов. Под влиянием воды и энзимов гликозиды легко распадаются на гликон и агликон. Поэтому растения, содержащие гликозиды, при заготовке необходимо сушить быстро и хранить в абсолютно сухом месте.

Гликозиды имеют горький вкус, легко растворимы в воде и с трудом -- в спирте. В ветеринарии наиболее широко используют сердечные гликозиды. Они не имеют синтетических заменителей, поэтому растения -- единственный источник их получения. Растения содержат до 30 сердечных гликозидов, близких по химическому строению.

Сердечные гликозиды -- сильнодействующие препараты, их применяют только по назначению врача.

Гликоалкалоиды -- вещества, обладающие свойствами и гликозидов, и алкалоидов. Состоят из гликона и алкалоида агликона, который содержит азот и образует с кислотами соли. Многие гликоалкалоиды обладают выраженным токсическим действием. К ним относится соланин, содержащийся в ботве картофеля, траве черного и сладко-горько го пасленов, и томатин -- в ботве помидоров.

Горечи (горькие гликозиды) -- безазотистые соединения очень горького вкуса. Рефлекторно усиливают секрецию желез желудочно-кишечного тракта и способствуют повышению аппетита. Различают простые и ароматические горечи.

Дубильные вещества (таниды) -- безазотистые ароматические соединения, производные многоатомных фенолов (галлонтанины, эллаготанины). Хорошо растворимы в воде и спирте. Обладают свойством образовывать химические связи с белками. Образовавшиеся при этом соединения устойчивы к действию ферментов и влаги. Такое свойство отдельных растительных экстрактов (коры дуба) используют при выделке кожи.

Дубильные вещества присутствуют практически во всех растениях. Образуют нерастворимые соединения с солями тяжелых металлов и алкалоидами, поэтому их можно использовать в качестве противоядия. В ветеринарии применяют как противовоспалительные, кровоостанавливающие и бактерицидные средства. Действие их основано на взаимодействии с белками, в результате чего на поверхности ткани образуется пленка.

Кумарины и фурокумарины -- сложные производные бензоальфа-пирона, вещества, являющиеся лактонами дважды ненасыщенной ароматической окисикоричной кислоты. Они чувствительны к действию света, быстро разрушаются, мало растворимы в воде. Повышают чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам, обладают спазмолитическим, сосудорасширяющим и противоопухолевым действием. Сбор и сушку сырья, содержащего кумарины, следует проводить в перчатках, так как они обладают раздражающим действием и могут вызывать дерматиты.

Липиды -- жиры и жирные масла, которые являются запасными питательными веществами растений и накапливаются в больших количествах в плодах и семенах. Жирные масла -- это сложные смеси эфиров глицерина и жирных кислот. Природные жирные кислоты можно разделить на три группы: насыщенные, мононенасыщенные и полиненасышенные. Жирные кислоты, входящие в состав липидов высших растений и животных, играют важную роль в процессах жизнедеятельности. Они влияют на проницаемость биологических мембран, являются энергетическим резервом, создают защитный водоотталкивающий и термоизоляционный покров, обладают слабительным (касторовое) действием и др. Используются в качестве основы для приготовления мазей, суппозиториев, инъекционных масляных растворов.

Камеди -- полисахариды, состоящие из калиевой, магниевой и марганцевой солей и нескольких «сахаро-камедевых» кислот. Химический состав их изучен недостаточно. Образуются в результате перерождения клеточных стенок на местах случайных или искусственных повреждений растений и представляют собой натеки в виде густой массы, затвердевающие на солнце. Рекомендуется собирать с поверхности стволов деревьев после затвердевания. Камеди используют в качестве эмульгатора для эмульсий, а также обволакивающих и клейких веществ для пилюль и таблеток.

Клетчатка (целлюлоза) -- наиболее широко распространенный структурный полисахарид растительного мира. Почти не переваривается в желудочно-кишечном тракте, но механически действуя на нервные окончания стенки, стимулирует его моторную и секреторную функции и улучшает пищеварение. Способствует выведению из организма токсических продуктов экзогенного и эндогенного происхождения. В кишечнике нормализует бактериальную флору и стимулирует биосинтез витаминов группы В.

Крахмал -- смесь двух гомополисахаридов: линейного -- амилазы и разветвленного -- амилопектина. Откладывается преимущественно в клубнях, плодах, семенах и сердцевине стебля. Применяют в качестве обволакивающего средства при желудочно-кишечных заболеваниях.

Микроэлементы (марганец, мышьяк, кобальт, цинк, медь и др.) входят в состав ферментов, витаминов, гормонов и активно участвуют в различных биохимических процессах. Они необходимы для обеспечения иммунитета, нормального кроветворения, тканевого дыхания и белкового обмена.

Пектины входят в состав межклеточного склеивающего вещества. Широко распространены в растительном мире и имеются в небольших количествах во всех частях растения, но преимущественно накапливаются в корнях и плодах. В большинстве случаев это -- балластное вещество. Установлено, что некоторые пектины способны связывать свинец, кобальт, цезий, обладают противовоспалительным действием и эффективны при колитах, энтероколитах, ожогах и язвах.

Полисахариды содержат разнообразные углеводы. В растениях распространены простые (глюкоза, фруктоза, галактоза, ксилоза) и более сложные (сахароза) углеводы. По функциональному назначению полисахариды делят на структурные (целлюлоза) и резервные (гликоген, крахмал). Полисахариды наряду с белками и липидами -- важнейшие химические соединения живых организмов. Для ветеринарии определенный интерес представляют крахмал, инулин, камеди, слизи, пектиновые вещества. Полисахариды обладают антибиотической, противовирусной и противоопухолевой активностью. Они -- основные запасные питательные вещества клеток и в больших количествах откладываются в плодах и корнях.

Сапонины -- сложные органические соединения гликозидного характера. Водные растворы сапонинов образуют при встряхивании обильную очень стойкую пену, подобно мыльной, за что они и получили свое название (от лат. sapo -- мыло). Хорошо растворимы в спиртах и щелочных растворах. Сапонины широко распространены в природе. Особенно их много содержат представители семейств гвоздичных и первоцветных. Они в значительных количествах накапливаются в корнях (солодка, аралия, жень-шень). Действуют раздражающе на слизистые оболочки глаз, носоглотки. При приеме в больших дозах внутрь вызывают рвоту, понос, при введении в кровь -- гемолиз эритроцитов. В ветеринарии отдельные сапонины применяют в качестве отхаркивающих (усиливающих секрецию бронхиальных желез), мочегонных, седативных, противоязвенных, противо-склеретических средств. Установлено, что они регулируют водно-солевой обмен. Ряд стероидных сапонинов служат источником для синтеза гормональных препаратов, широко применяемых при нарушениях холестеринового обмена. Установлено стимулирующее и адап-тогенное действие их на организм.

Слизи -- безазотистые вещества, преимущественно полисахариды, продукт ослизнения клеточных стенок. Сильно разбухают в воде или растворяются в ней, образуя вязкие коллоидные растворы. Применяют в качестве обволакивающих средств при желудочно-кишечных заболеваниях.

Смолы -- обычно густые жидкости, липкие на ощупь, обладающие характерным ароматным запахом. По химическому строению близки к эфирным маслам и в растениях часто встречаются одновременно с ними. Долго незасыхающие смолы называют бальзамами. Оказывают в основном бактерицидное и местно раздражающее действие. Сосновую, пихтовую и кедровую смолы преимущественно используют как ранозаживляющие средства.

Фитонциды -- сложные органические соединения разного химического состава. Обладают бактерицидным и фунгицидным действием. Вырабатываются растениями для самозащиты от патогенных микроорганизмов. Различают летучие (некоторые эфирные масла), действующие на расстоянии, и нелетучие (тканевые соки), действующие контактным способом, фитонциды. Применяют с лечебной и профилактической целью при раде инфекционных и вирусных заболеваний.

Флавоноиды -- чаще всего гликозиды. Обусловливают желтую, красную и оранжевую окраску плодов, цветков и корней. Они обладают желчегонным, спазмолитическим, кардиотоническим действием. Ряд флавоноидов, оказывая Р-витаминное действие, уменьшают проницаемость и ломкость капилляров, участвуют в окислительно-восстановительных процессах. У них выявлен противоопухолевый и радиозащитный эффект.

Эфирные масла -- летучие вещества, обладающие своеобразным запахом и являющиеся смесью различных терпеноидных и терпено-подобных веществ и их производных. Наиболее ценной составной частью эфирных масел являются азулен, хамазулен -- вещества, оказывающие выраженное противовоспалительное и антиаллергическое действие. Хамазулен активизирует функцию ретикулоэндотелиаль-ной системы, усиливает фагоцитоз и улучшает тканевое дыхание. Эфирные масла действуют болеутоляюще, влияют на деятельность сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, ряд эфирных масел -- отхаркивающе и дезодорирующе, в малых дозах при ингаляции повышают секреторную функцию бронхов.

2.3 СОДЕРЖАНИЕ ХИМИЧЕСКИХ ЭЛЕМЕНТОВ В РАСТЕНИЯХ И ИХ РОЛЬ В ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЖИВОТНЫХ

Ценность любого лекарственного растения зависит от элементного состава. Растения состоят из воды (70--90 %), сухой органической массы (5--20 %) и золы (1--5%). В химический состав органических соединений в количестве от десятых до сотых долей процента входят макроэлементы -- углерод (45 % сухой массы), кислород (42 %), водород (6,5 %), азот (1,5 %) и зольные химические элементы -- фосфор, калий, кальций, кремний, магний, натрий, железо, сера, алюминий (суммарно 5 %).

Азот -- биогенный элемент, входящий в состав РНК, ДНК, аминокислот, витаминов группы В, хлорофилла и различных белков растений. Свободный азот атмосферы и почвы недоступен для непосредственного использования высшими растениями. Связывание и перевод молекулярного азота атмосферы в азотистые соединения осуществляют клубеньковые бактерии, живущие в почве в симбиозе с растениями. Азот образуется также в результате разложения органических веществ (навоза, листьев, травы, компоста) специальными бактериями. Под влиянием последних азот переходит в аммиак, азотистую и азотную кислоты и соли этих кислот.

Алюминий содержат многие растения. Участвует в процессах регенерации костной ткани, в фосфорном обмене, повышает кислотность и активацию желудочного сока, участвует в синтезе эпителия и соединительной ткани, повышает активность ряда ферментов, а в больших дозах -- угнетает их деятельность.

Бром в виде солей положительно влияет на функции центральной нервной системы, регулирует деятельность желез внутренней секреции, в частности половых, влияя на течение полового цикла. Содержится в основном в белокочанной капусте и зерновых. Бром может угнетать активность ферментов слюны и поджелудочного сока. Вместе с йодом влияет на деятельность щитовидной железы.

Железо в растениях вместе с медью и цинком может содержаться как микроэлемент, а в отдельных органах растений -- как макроэлемент. При недостатке солей железа возникает хлороз растений.

Железо необходимо для образования многих ферментов. В организме приблизительно 3/4 всего железа входит в состав гемоглобина крови, а 1/4 часть находится в форме железосодержащего белка -- ферритина. Основные депо ферритина -- селезенка, печень и костный мозг. При недостатке в организме солей железа и других его соединений нарушается азотистый, минеральный и жировой обмены, развивается малокровие.

Йод -- незаменимый микроэлемент. Концентрация йода в растениях зависит от содержания его в почве и воде. Из овощей наиболее богаты йодом свекла столовая, помидоры, огурцы, лук репчатый, сельдерей, спаржа (проростки), капуста белокочанная, морковь, зерновые и бобовые культуры, ягоды, плоды фейхоа, морская капуста (ламинария). Йод участвует в образовании гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, повышает усвоение организмом кальция и фосфора, положительно действует при атеросклерозе и ожирении. Недостаток в пище йода приводит к возникновению эндемического зоба, уровской болезни.

Калий способствует синтезу белков, крахмала, жиров, а также использованию железа для образования в листьях растений хлорофилла. У ряда растений соли калия составляют более 50 % золы. Соли калия входят в состав основных систем крови, участвуют в процессах передачи нервного возбуждения, образовании ацетилхолина и других физиологически активных веществ. В организме участвуют в регуляции сократительной деятельности сердца, удалении из организма воды и хлористого натрия.

Кальций имеет большое значение для растений: способствует нейтрализации органических кислот в растениях; его соли -- развитию корневой системы. Соли кальция входят в состав всех клеток и плазмы крови, способствуют образованию костной ткани, необходимы для выработки ферментов, участвующих в свертывании крови. Ионизированный кальций требуется организму для поддержания нормальной нервно-мышечной возбудимости.

Кобальт в сочетании с медью стимулирует рост стебля и корней растений. Кобальт -- единственный элемент, который может запасаться в организме на длительный период. Большое содержание его отмечено в черемухе обыкновенной, шиповнике майском и др. Он участвует в синтезе белков, превращении жиров, усвоении азота, фосфора и кальция, стимулирует рост животных. При его недостатке уменьшается синтез витамина В_|2, тормозится переход железа в состав гемоглобина крови, что приводит к развитию анемии, развивается зоб, а при избытке -- нарушается тканевое дыхание.

Кремний входит в состав всех растений, является строительным материалом для клеточной ткани растений.

Литий в больших концентрациях содержится в алоэ, белене черной, красавке. Его недостаток способствует увеличению акушерско-гинекологических заболеваний у крупного рогатого скота.

Магний имеет большое значение для растений как элемент, входящий в состав хлорофилла. Участвует в реакции переноса фосфорных соединений. Соли магния входят в состав ряда ферментов и участвуют в процессах углеводного и фосфорного обмена в организме, необходимы для нормальной возбудимости нервной системы. Магний способствует выведению холестерина из организма, входит в состав костей.

Марганец активно участвует в фотосинтезе, синтезе ряда витаминов групп С, В, Е, ускоряет рост растений и созревание семян. Содержание марганца в растениях зависит от характера и биохимического состава почвы. Особенно высока концентрация марганца в капусте, других листовых овощах, зернах злаков, клубнях, плодах и листьях диких растений (медунице и др.). Марганец положительно влияет в организме на процессы кроветворения, тканевого дыхания, иммунитет, рост и размножение, предупреждает развитие атеросклероза.

Медь необходима для активации процесса фотосинтеза в растениях, способствует передвижению продуктов фотосинтеза из листьев в другие органы растения, участвует в процессе дыхания, влияет на белковый, углеводный и азотистый обмены, увеличивает засухоустойчивость растений, вместе с кобальтом стимулирует рост стебля и корней. Много соединений меди содержат помидоры, баклажаны, зеленый горошек, шпинат, салат, брюква, репчатый лук, тыква, морковь, свекла и др. Медь входит в состав ферментов. В растениях повышает эффективность цинка, марганца и бора. Медь способствует обмену витаминов А, С, Е, Р. При ее недостатке снижается активность действия окислительных ферментов, что может привести к различным формам анемии, нарушениям кроветворения; ускоряется развитие зоба и замедляется образование костной мозоли при переломах.

Мышьяк входит в состав многих пищевых и лекарственных растений, но его физиологическая роль мало изучена. В небольших количествах он содержится в свекле, картофеле, хрене, луке, капусте, томатах и др. В ветеринарии и медицине препараты мышьяка применяют при неврозах, миастении, некоторых формах анемии, лейкозе, псориазе. В больших дозах мышьяк угнетает синтез лейкоцитов.

Молибден участвует в процессах накопления в клетках растений аскорбиновой кислоты, усвоения азота и синтеза хлорофилла. Сверхконцентраторы молибдена -- багульник болотный, горец птичий, плоды жостера слабительного, крапива двудомная, мята перечная. Эти растения могут быть использованы для профилактики болезней, связанных с недостатком в организме молибдена. В организме молибден связан с ферментами и участвует в синтезе витаминов В₁₂ и Е. Малые дозы молибдена в продуктах питания ведут к обезвреживанию токсинов (ядов), а избыток его (при одновременном недостатке йода) способствует появлению анемий, подагры, эндемического зоба, расстройству работы кишечника.

Натрий благоприятно действует на клеточный сок растений, создавая высокое осмотическое давление. Это позволяет растениям поглощать воду даже при засоленности почв, способствует накоплению питательных веществ в корнеплодах (сахарная свекла и др.).

Никель участвует в активации ферментов, связанных с расщеплением и использованием глюкозы, способствует увеличению количества эритроцитов и гемоглобина в крови. Избыток никеля приводит к развитию кератитов и кератоконъюнктивитов. Содержится в красавке, пустырнике, термопсисе.

Селен -- ультрамикроэлемент, содержащийся в землянике лесной, лимоннике, мать-и-мачехе, пастернаке, золотом корне, смородине черной, тыкве, укропе, эвкалипте и др. Обладает противораковой активностью, совместно с витамином Е стимулирует образование антител и повышает иммунный статус организма, положительно влияет на состояние сердечно-сосудистой системы и образование красных кровяных телец.

Сера содержится в эфирных маслах, белковых соединениях (ме-тионине и др.) и некоторых гликозидах (синигрине). В растения поступает из минеральных и органических соединений. Входит в состав биокатализаторов. Энергия, образующаяся в результате окисления серы, используется на синтез органического вещества из диоксида углерода.

Стронций в растениях участвует в обмене веществ, вместе с бором способствует росту корня. В обмене веществ связан с кальцием. Сверхконцентраторы стронция: алоэ, анис, бадан, брусника, горец змеиный, кора дуба, кровохлебка лекарственная.

Титан стимулирует активность кроветворения, ускоряет восстановление белков сыворотки крови и способствует увеличению количества эритроцитов, необходим для построения эпителиальной ткани, возбуждающе влияет на центральную нервную систему и дыхание. Количество титана в крови резко снижается при заболеваниях крови, раке, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, токсикозе, ожогах. Титан в небольших количествах обнаружен во многих пищевых растениях.