Развитие, становление и основные аспекты фармации

Для натриевых солей ГФ рекомендует выполнять испытание, основанное на нейтрализации препаратов разведенной соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и определяют его температуру плавления. Кроме того, обнаруживают ион натрия (по окраске натрия). Для отличия препаратов друг от друга можно использовать и реакции на функциональные группы.

Количественно по ГФ барбитураты определяют методом нейтрализации в среде неводных растворителей: растворяют в диметилфор-мамиде или смеси диметилформамида и бензола и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (в смеси метанола и бензола, индикатор -- тимоловый синий). Количественно определение барбитуратов и их солей можно выполнить и аргентометрическим методом, а также спектрофотометрией.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре -- в банках из темного стекла, в защищенном от света месте (фенобарбитал и бензонал). Применяют в качестве снотворных и наркотических средств, а бензонал -- как противоэпилептическое средство.

Производные гексагидропиримидиндиона. К этой группе относится гексамидин, сходный по химической структуре с фенобарбиталом. Его синтезируют путем взаимодействия диамида фенилэтилмалоно-вой кислоты с муравьиной кислотой при нагревании. Практически не растворим в воде, мало растворим в этаноле и ацетоне.

Подлинность гексамидина устанавливают по УФ-спектру раствора в этаноле (растворяя при нагревании). Имеет три максимума поглощения ~ при 252, 258 и 264 нм. При его нагревании в пробирке с кристаллическим гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной кислоты и, в отличие от барбитуратов, формальдегид. Количественно препарат определяют методом Кьельдаля, устанавливая его содержание по азоту.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного препарата. Выраженным снотворным действием не обладает.

Производные урацила. Изура1гдла(1,2,3,4-тетрагидропиримидинди-он) синтезируют фторурацил, фторафур, калия оротат, метилурацил. Синтез основан на циклизации алифатических соединений. Это -- белые (фторурацил с желтоватым оттенком) кристаллические вещества без запаха, мало растворимы в воде и органических растворителях.

Объективными константами, подтверждающими подлинность препаратов, являются максимумы светопоглощения и значения удельных показателей поглощения в растворах кислот и щелочей при длине волны 285 нм (калия оротат), 265 (фторурацил), 270 (фторафур) и 275 нм (метилурацил).

Производные урацила в тех условиях, что и барбитураты, образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с солями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути. Наличие урацила обнаруживают различными химическими реакциями: по обесцвечиванию бромной воды (метилурацил, фторурацил), образованию крас но-оранжевого осадка под действием раствора л-нитродиазобензола (метилурацил).

Для испытания подлинности фторафура применяют реакцию щелочного гидролиза. Фгорид-ионы во фторурациле обнаруживают после предварительной минерализации со смесью для спекания, после чего осадок растворяют и при рН 4,0-5,0 действуют раствором хлорида кальция (появляется белая опалесценция). Калия оротат подобно пуриновым соединениям дает положительную мурексидную пробу. Ее выполняют, выпаривая на водяной бане смесь препарата с пергидролем и соляной кислотой до образования малиново-красного окрашивания. Отличить калия оротат от пуринов можно по цветной реакции с хлоридом железа (III) -- появляется красновато-коричневое окрашивание.

Существует ряд методов для количественного определения препаратов. Фторурацил можно определить косвенно титритометрическим методом, действуя 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор -- феноловый красный). Количественное определение фторафура выполняют бромидброматометрическим методом, основанным на способности производных урацила вступать в реакции галогенирования.

Калия оротат определяют после предварительного прокаливания точной навески в платиновом тигле при 600°С до получения белого осадка карбоната калия, который растворяют в воде и титруют 0,1 M раствором соляной кислоты (индикатор -- бромфеноловый синий). Метилу-рацил, как и фторурацил, определяют подобно барбитуратам, используя в качестве растворителя диметилформамид (титрант -- 0,1 М раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола, индикатор -- раствор тимолового синего в диметилформамиде). Кроме того, для определения производных урацила используют спектрофотометрию, ТСХ, ВЭЖХ и другие методы.

Фторурацил и фторафур хранят по списку А в защищенном от света месте, калия оротат -- в обычных условиях, а метилурацил -- по списку Б в сухом месте. Фторурацил и фторафур применяют как противоопухолевые средства, калия оротат -- как анаболический препарат, а метилурацил -- как стимулятор лейкопоэза.

Витамины пиримидинотиазолового ряда и их производные. Препараты тиамина. Основу химической структуры тиамина составляют два гетероцикла -- пиримидин и тиазол, которые связаны между собой метиленовой группой, отсюда тиамин и относят к этой группе витаминов. В лечебной практике используют тиамина бромид и тиамина хлорид. Синтез тиамина состоит из трех этапов: синтез пиримидиновой части молекулы, синтез тиазолового цикла и связывания их между собой. Связывание циклов в одну молекулу осуществляют сплавлением при 100--120 °С либо нагреванием в органическом растворителе, например в бутиловом спирте.

Это -- белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества со слабым характерным запахом, легко растворимы в воде, мало -- в этиловом спирте, практически не растворимы в других органических растворителях.

Подлинность препаратов можно подтвердить по УФ-спектрам. Так, 0,0015 %-ный раствор тиамина бромида в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения в области 246 нм. Идентифицируют препараты с помощью реакции, основанной на окислении тиамина в щелочной среде (реакция тиохромной пробы). Тиохром из водных растворов извлекают бутиловым или изоамиловым спиртом. Эти растворы при УФ-облучении имеют характерную синюю флуоресценцию, исчезающую при подкислении и вновь возникающую при подщелачивании. Реакцию образования тиохрома используют и для количественного флуориметрического определения тиамина. Препараты тиамина из растворов количественно осаждаются некоторыми осадительными (общеалкалоидными) реактивами (кремневольф-рамовой, фосфорновольфрамовой, пикролоновой кислотами и др.). Реакция с кремневольфрамовой кислотой рекомендуется для гравиметрического и фотонефелометрического определения препаратов тиамина. Тиамина хлорид количественно определяют методом неводного титрования. Растворитель -- безводная уксусная кислота, титрант -- 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор -- кристаллический фиолетовый. Тиамина бромид количественно определяют способом, основанным на нейтрализации гидробромида с последующим аргентометрическим титрованием суммы бромид-ионов. Имеются и другие методы.

Препараты хранят в герметически закрытой таре без контакта с металлами, предохраняют от действия света и влаги. Назначают при нарушении функции нервной системы и других проявлениях гиповитаминоза.

Фосфорные эфиры тиамина и его производные. Наличие спиртового гидроксила в молекуле тиамина позволяет синтезировать его моно- и трифосфорные эфиры. В лечебной практике применяют фосфотиа-мин, кокарбоксилазы гидрохлорид для инъекций и бенфотиамин.

Бенфотиамин практически не растворим в воде и этаноле, растворим в 1%-ном растворе гидроксида натрия. Фосфотиамин и кокарбоксилазы гидрохлорид легко растворимы в воде, практически не растворимы в этаноле.

Наиболее объективная идентификация, позволяющая не только дать групповую оценку, но и отличить их друг от друга, может быть достигнута с помощью ИК-спектроскопии. ИК-спектры препаратов характеризуются наличием семи основных полос в области 3500-- 1500 см"1, причем у тиамина хлорида и тиамина бромида они существенно различаются по интенсивности, а фосфорные эфиры имеют свои четкие характерные полосы. Общее испытание подлинности препаратов основано на обнаружении фосфора, содержащегося в их молекулах. Подлинность кокарбоксилазы гидрохлорида и фосфотиа-мина подтверждают также, обнаруживая тиамин по реакции образования тиохрома. Этой же реакцией подтверждают бенфотиамин, но выполняют после предварительного нагревания препаратов в течение 20 мин на кипящей водяной бане.

Количественное определение бенфотиамина и фосфотиамина выполняют спектрофотометрическим методом. Содержание кокарбоксилазы гидрохлорида устанавливают путем нейтрализации навески препарата ОД М раствором гидроксида натрия (индикатор -- тимол-фталеин).

Хранят препараты в сухом, защищенном от света месте. Кокарбоксилазы гидрохлорид для инъекций хранят в ампулах при температуре не выше 5 °С. Применяют препараты, как аналоги препаратов тиамина, а кокарбоксилазу -- для инъекций при нарушениях сердечно-сосудистой деятельности и коронарного кровообращения.

Производные бензофурана и бензопирана. Фурани у-пиран способны образовывать конденсированные системы с ядрами бензола, например бензофуран (кумарон) и 1,4-бензопиран. Ядра бензола а-пирана образуют конденсированную гетероциклическую систему -- 1,2-бензопиран. Производные 1,4- и 1,2-бензопирана, содержащие кетонные группы, называют соответственно у-хромон и кумарин.

Производные 4-оксикумарина. Препараты содержат в молекуле одну или две гетероциклические системы кумарина с оксигруппой в положении 4. К ним относятся фепромарон и неодикумарин. Исходным продуктом синтеза неодикумарина служит 4-оксикумарин и этиловый эфир глиоксалевой кислоты, который получают из щавелевой кислоты. Это -- белые или с кремовым оттенком кристаллические вещества. Очень мало (неодикумарин) или практически не растворимы (фепромарон) в воде, мало растворимы в этаноле, растворимы в растворах гидроксидов щелочных металлов (поскольку являются фенолами). Различаются по растворимости в ацетоне, в котором неодикумарин умеренно растворим, а фепромарон -- растворим.

Подлинность препаратов можно установить по ИК-спектрам, а также с помощью УФ-спектрометрии. Испытание на подлинность и количественное определение основаны на использовании химических свойств, обусловленных наличием в их молекулах тех или иных функциональных групп (фенольного гидроксила, лакгонного цикла, этоксильной и кетонной групп), а также деструкцией молекул. При сплавлении препаратов щелочью происходит разрыв лакгонного кольца с образованием салицилат-иона, который обнаруживают по выпадению осадка салициловой кислоты после подкисления фильтрата соляной кислотой или цветной реакцией с хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое окрашивание).

Для идентификации и количественного определения препаратов используют способность входящих в молекулы фенольных гидроксилов к этерификации.

Препараты хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Применяют в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К).

Препарат карбокромен. Карбокромен легко растворим в воде, этаноле и хлороформе. Подлинность устанавливают по УФ-спектру 0,001%-ного раствора в этаноле, который имеет максимум поглощения при 322 нм и оптическую плотность 0,41±0,02. Количественное определение выполняют в среде ледяной уксусной кислоты в присутствии ацетата ртути (II), используя в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте. Применяют при ишемической болезни сердца.

Производные хромана. Токоферолы (витамины группы Е). Источник получения их -- масло зародышей пшеницы или кукурузы, которое подвергают гидролизу, а неомыляемый осадок (около 5 %) растворяют в спирте, хлороформе или дихлорэтане. Затем растворитель удаляют, остаток растворяют в ацетоне и метиленовом спирте и при --10 "С выкристаллизовывают стерины. Остаток стери-нов осаждают дигитонином. Смесь токоферолов осаждают и разделяют хроматографическим методом.

Выделены из природных источников или получены синтетически семь различных веществ, обладающих Е-витаминной активностью (токоферолов). По химическому строению они представляют собой производные хромана (бензо-у-дигидропирана), который включает ядро бензола, конденсированное с гидрированным ядром у-пирана. Основой химической структуры всех семи токоферолов является то-кол. Отличаются токоферолы числом метальных групп, существенно влияющих на биологическую активность.

Фармакопейным препаратом является <х-токоферола ацетат. Это -- маслянистая жидкость (в отличие от ретинола, кальциферола), практически не растворима в воде, легко растворима в этаноле и очень легко -- в других органических растворителях и растительных маслах.

Подлинность токоферола ацетата подтверждают УФ-спектрофо-тометрией. УФ-спектр раствора препарата в этаноле имеет максимум поглощения в области 285 нм и минимум поглощения при 254 нм. Наличие ацетильного радикала подтверждают образованием этила-цетата, имеющего характерный запах. Для идентификации и фотоколориметрического анализа используют реакцию окисления, сопровождающуюся образованием окрашенных веществ, зависящих от окислителя. Например, реакция с концентрированной азотной кислотой дает красно-оранжевый цвет. Эта реакция рекомендована ГФ для испытания подлинности. При окислении гексацианоферратом (III) калия в щелочной среде образуется окрашенный ди-а-токоферол. Под действием солей церия (IV), железа (III) токоферол окисляется до а-, n-токоферилхинона (желтое окрашивание). Эту химическую реакцию используют для количественного определения препарата по ГФ. Определение основано на кислотном гидролизе (кипячением с обратным холодильником в присутствии серной кислоты). Затем выделившийся токоферол титруют сульфатом церия (индикатор -- дифениламин) до появления сине-фиолетового окрашивания. Этот метод используют и для определения примеси.

Хранят препарат в герметически закрытых банках темного стекла. Назначают при Е-витаминной недостаточности и других патологиях.

Флавоноиды (витамины группы Р). К группе витаминов Р относится большое количество веществ -- флавоноидов, которые распространены в природе либо в свободном состоянии, либо в виде глико-зидов, главным образом в плодах шиповника, цитрусовых, незрельгх грецких орехах, ягодах черной смородины, рябины и др. По химическому строению -- производные флавана (2-фенилхромана), содержащего в молекуле конденсированную систему хроман (дигидро-бензо-у-пиран) и связанное с ним бензольное ядро (в положении 2). Из индивидуальных веществ, обладающих Р-витаминной активностью, используют препарат рутин, относящийся по химической структуре к гликозидам.

Препарат растворим в разбавленных растворах едких щелочей. Наличие в молекуле фенольных гидроксилов легко установить цветной реакцией с хлоридом железа (III) -- темно-зеленое окрашивание. ГФ рекомендует для испытания подлинности цветную реакцию с раствором гидроксида натрия (желто-оранжевое окрашивание). Подлинность рутина подтверждают и другими реакциями, например кислотным гидролизом с серной кислотой и др. Кроме того, используют УФ-спектрофотометрию (два максимума светопоглощения при длине волн 259+1 и 262,5±1). Этот метод используют для количественного определения, а также для определения чистоты.

Хранят препарат в хорошо укупоренной таре, предохраняя от све-I. Назначают при заболеваниях, связанных с нарушением проницаемости сосудов и поражением капилляров.

Сходен по свойствам с рутином препарат кверцетин, назначаемый в тех же случаях, что и рутин.

Производные индола. Молекула индола (бензипиррола) представляет собой конденсированную систему, состоящую из бензольного и пирролового циклов. Индол -- структурная основа многих алкалоидов, в том числе физостигмина, резерпина и др.

Препараты физостигмина и его синтетических аналогов. Физостиг-мин (эзерин) был впервые выделен из калабарских бобов (1864 г.). Растительное сырье содержит около 0,1 % алкалоидов. Фармакопейный препарат физостигмина салицилат трудно растворим в воде, растворим в этаноле, мало -- в эфире, легко --в хлороформе.

Для идентификации может быть использована цветная реакция при выпаривании препарата с аммиаком (осадок синего цвета, рекомендация ГФ). Используют и другие реакции: гидролиза в щелоч-юй среде, с концентрированной серной кислотой, с растворами хло-)ида железа (III). Количественно препарат определяют по ГФ мето- нейтрализации в смеси, состоящей из этанола и хлороформа (индикатор -- фенолфталеин).

Хранят препарат по списку А в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в защищенном от света месте. Назначают в качестве антихолинэстеразного, миотического средства.

Из большого количества синтетических аналогов физостигмина в лечебной практике применяют прозерин. Препарат очень легко растворим в воде и хлороформе. Подлинность подтверждают по УФ-спектру 0,04%-ного раствора -- имеет максимум светопоглощения при 260 и 266 нм. Количественное определение основано на реакции гидролиза. Выполняют ее в колбе Кьельдаля, отгоняя выделившийся диметиламин в приемник, содержащий раствор борной кислоты. Образующиеся метаборат и тетраборат диметиламина титруют 0,1 М раствором соляной кислоты. Кроме того, для определения можно использовать йодометрию (титрант -- 0,1 М раствор йода).

Хранят прозерин по списку А. Применяют как синтетический аналог физостигмина.

Резерпин содержится вместе с другими алкалоидами в корнях индийского растения раувольфии. От других алкалоидов его вьщеляют с помощью адсорбционной хроматографии. Основу химической структуры резерпина составляют индол, дегидрохинолизидин или гидрированный карболин.

Фармакопейный препарат резерпин представляет собой левовра-щающий оптический изомер основания резерпина. Препарат очень мало растворим в воде и этаноле, но легко растворим в хлороформе и уксусной кислоте. Подлинность по ГФ устанавливают с помощью спектрофотометрии. Величина оптической плотности 0,002%-ного спиртового раствора в максимуме поглощения 268 им и в интервале длин волн 288--295 нм. Препарат дает окрашенные реакции с концентрированной серной кислотой (желтое), азотной (желтое, переходящее в кирпично-красное), со смесью этих кислот (желто-зеленое), с реактивом Фреде (синее, переходящее в зеленое). Ряд цветных реакций резерпин дает с концентрированной серной кислотой в присутствии других реактивов. При добавлении реактива из хлорида железа (III) и фосфорной кислоты желтая окраска переходит в ярко-синюю.

Количественное определение выполняют методом неводного титрования в ледяной уксусной кислоте. Препарат можно также оттитровать в спиртовой среде с помощью 0,1 М соляной кислоты (индикатор -- метиловый красный).

Хранят препарат по списку А в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте. Назначают в качестве нейролептического и гипотензивного средства.

К числу производных индола можно отнести препарат адроксон. По химическому строению это семикарбазон. Вещество оранжевого цвета, очень мало и медленно растворимое в воде и этаноле. Оказывает гемостатическое действие при капиллярных кровотечениях.

Производные хинолина. Хинолин --конденсированная система, образованная ароматическим бензольным ядром и пирими-диновым циклом. Содержится в молекуле хинина. Разнообразными по действию оказались алкалоиды (хинин, хинидин) и синтетические производные 8-оксихинолина и 4-аминохинолина.

Производные 8-оксихинолина. В качестве антисептических средств применяют хинозол и хиниофон.

Синтез хинозола осуществляют из фенола. Производные 8-оксихинолина -- кристаллические вещества желтого (лимонно-желтого -- хинозол) цвета. Хинозол легко растворим в воде, легко растворим в этаноле, а хиниофон растворим в воде с выделением диоксида углерода. Оба практически не растворимы в эфире и хлороформе.

Для испытания подлинности ГФ рекомендует общую реакцию, основанную на наличии фенольных гидроксилов. При действии раствором хлорида железа (III) растворы препаратов приобретают зеленое или зеленовато-зеленое окрашивание.

Количественно хинозол определяют комплексонометрическим методом (после перевода в основании). Основание растворяют в этаноле при 60 "С, осаждают избытком 0,1 М раствора сульфата цинка и добавляют буферный раствор (рН 10,0). Осадок растворяют в хлороформе, прибавляют воду и оттитровывают избыток сульфата цинка 0,1 М раствором трилона Б (индикатор -- эриохром черный Т). Можно хинозол определить и обратным броматометрическим методом.

При количественном определении хиниофона последовательно устанавливают содержание в препарате йода и гидрокарбоната натрия. Препарат должен содержать 24,5--27,0 % йода и 24--26 % гидрокарбоната натрия.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре -- в банках оранжевого стекла, хиниофон -- по списку Б. Используют в качестве антимикробных средств.

Хинозол входит в состав противозачаточных средств (контрацеп-тин Т и химоцептин). К этой группе препаратов относится также энтеросептол, 5-НОК (нитроксолин).

Производные 4-аминохинолина. Из этой группы применяют хин-гамин и трихомонацид. Принцип их синтеза основан на предварительном получении ядра хинолина, содержащего метоксигруппу или атом хлора. Затем к этому ядру присоединяют радикал диэтилами-ноалкиламин и превращают основание препарата в соль.

Трихомонацид -- желтого, а хингамин -- белого цвета. Хорошо растворимы в воде и очень мало или практически не растворимы в органических растворителях. Для идентификации используют спек-трофотометрию в УФ-области. Подлинность подтверждают реакциями осаждения (при действии растворами гидроксидов выпадают осадки оснований препаратов). ГФ при установлении подлинности рекомендует обнаруживать фосфат-ионы. Для этого используют реакцию с молибдатом аммония.

Количественно препараты определяют методом нейтрализации (растворы имеют кислую реакцию). ГФ рекомендует для этого метод неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре из оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Трихомонацид применяют при трихомонозе, а хингамин -- для лечения и профилактики малярии.

Алкалоиды, производные хинолина. Важный природный источник получения производных хинолина -- кора хинного дерева, содержащая алкалоиды (2~15 %). В 1814 г. из нее выделен хинин, а затем и другие 26 алкалоидов. Структурной основой большинства алкалоидов служат две гетероциклические системы: хинолин (конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин (конденсированная система из двух пиперидиновых циклов).

В ГФ включены три препарата: хинина дигидрохлорид, хинина гидрохлорид и хинина сульфат. Это -- бесцветные кристаллические вещества, без запаха, отличающиеся очень горьким вкусом. Под действием света постепенно желтеют. Являются левовращающими оптическими изомерами. Дигидрохлорид -- очень легко растворим, гидрохлорид -- растворим, а сульфат -- мало растворим в воде. Хинина гидрохлорид лучше, чем сульфат и дигидрохлорид, растворим в спирте и хлороформе.

Общей реакцией на хинин является талейохинная проба, которая заключается в окислении хинина бромной водой до образования о-хинона. Действие аммиака приводит к образованию дииминопро-изводных о-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-зеленый цвет. Другие алкалоиды, не содержащие в молекуле метоксиль-ной группы, этой реакции не дают. Характерная особенность хинина -- наличие флуоресценции в растворе серной кислоты.

Для идентификации препаратов хинина можно использовать осадительные (общеалкалоидные) реактивы на органические основания: пикриновую кислоту, дихлорид ртути, танин, фосфорновольфрамо-вую кислоту.

Количественное определение препаратов хинина по ГФ выполняют гравиметрическим методом. Он основан на осаждении основания хинина из препаратов (раствором гидроксида натрия), четырехкратном извлечении его хлороформом и взвешивании его остатка, полученного после отгонки хлороформа. Международная фармакопея III издания рекомендует для определения препаратов хинина метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (5:2). При определении хинина гидрохлорида и дигидро-хлорида прибавляют раствор ацетата ртути в уксусной кислоте и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор -- кристаллический фиолетовый). Есть и другие методы.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Применяют в качестве противомалярийных средств.

Правовращающим оптическим изомером хинина является алкалоид хинидин, также содержащийся в хинной коре. В практике используют хинидина сульфат. Для идентификации препарата используют те же реакции, что и для оценки препаратов хинина. Назначают хинидин сульфат в качестве антиаритмического средства.

Производные изохинолина. Изохинолин отличается от хинолина расположением атома азота в гетероциклической системе: у хинолина -- в положении 1, у изохинолина -- в положении 2. Из многочисленных алкалоидов, производных изохинолина, в лечебной практике применяют в основном производные 1-бензилизохиноли-на, морфинана и апорфина. Источник получения алкалоидов, производных 1-бензилизохинолина и морфинана, -- опий (млечный сок незрелых плодов мака снотворного -- Papaver somniferum). В опии содержится 25 различных алкалоидов. Они составляют 20--25 % общей массы опия и находятся в основном в виде солей меконовой, молочной и серной кислот. Алкалоиды из опия извлекают теплой водой (50--55 °С), затем фильтрат концентрируют в вакууме при 60--70 "С. Смесь алкалоидов разделяют различными методами.

Алкалоиды, производные бензилизохинолина. Фармакопейным препаратом папаверина является папаверина гидрохлорид (выделен из опия еще в 1884 г.)- Он медленно растворим в воде, мало -- в этаноле, растворим в хлороформе.

Подлинность препарата устанавливают по ИК-спектру, который должен соответствовать спектру-сравнению, а также по УФ-спект-рам растворов препарата в этаноле (280, 315, 325, 238 нм) и в 0,01 М растворе соляной кислоты (284 и 309 нм). Идентифицировать препарат (в 0,0025%-ном растворе) можно по второй производной УФ-спектра поглощения, найденной методом численного дифференцирования. Этот метод более объективен, чем анализ по положениям максимумов поглощения. Кроме того, используют специальные реактивы на алкалоиды. Применение некоторых из них основано на окислении папаверина. Под действием концентрированной азотной кислоты препарат приобретает желтое окрашивание, которое переходит в оранжевое при нагревании на водяной бане. При нагревании препарата в смеси с концентрированной серной кислотой появляется фиолетовое окрашивание. Окрашенные продукты образуются и при действии реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и раствора аммиака появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красный цвет. Реакция является специфичной и ее используют при фотоколориметрическом определении папаверина.

Существуют и другие цветные реакции, а также некоторые осадочные реакции с использованием бромной воды (желтый осадок), спиртового раствора йода (темно-красные кристаллы), пикриновой кислоты (желтый пикрат) и др. По ГФ подлинность препарата устанавливают по хлорид-иону и выделению под действием ацетата натрия осадка основания папаверина, после очистки и высушивания которого температура плавления должна быть 145--147 °С.

Количественно препарат определяют подобно другим солям алкалоидов -- методом неводного титрования или методом нейтрализации в спиртовой среде (индикатор -- фенолфталеин).

Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренной таре, чтобы не допустить его окисления. Применяют при спазмах кровеносных сосудов, гладких мышц органов грудной полости, бронхиальной астме и т. д.

Очень сходен с папаверина гидрохлоридом по химическому строению и действию препарат дротаверина гидрохлорид, или но-шпа. Применяют в тех же случаях, что и папаверин.

Производным изохинолина является препарат изодибут, применяемый при сахарном диабете.

Алкалоиды, производные морфинана (фенантренизохинолина) и их синтетические аналоги. ./V-метил производные морфинана -- алкалоиды морфин и кодеин. Кроме ядра морфинана они имеют фурановый цикл. Содержание кодеина в опии невелико (0,2--2 %), поэтому его получают методом метилирования морфина. Полусинтетический аналог морфина -- этилморфин получают также из морфина, действуя на него этилирующими агентами (диэтилсульфатом или этилброми-дом). Фармакопейные препараты -- морфина гидрохлорид, этилмор-фина гидрохлорид, кодеин, кодеина фосфат -- белые кристаллические вещества без запаха, горького вкуса. Производные морфина и их синтетические аналоги могут существовать в виде оптических изомеров и рацематов. За исключением кодеина (медленно и мало растворимого в воде) препараты легко или растворимы в воде, морфина гидрохлорид медленно растворим. В этаноле и хлороформе легко растворимо только основание кодеина, остальные -- трудно и мало растворимы. В качестве одной из характеристик морфина гидрохлорида ГФ рекомендует устанавливать удельное вращение в растворах.

Для идентификации препаратов, а также для количественного определения широко используют спектрофотометрию: для морфина гидрохлорида растворитель вода или 0,1 М раствор соляной кислоты при 285 нм, а также 0,1 М раствор гидроксида натрия при 297 нм; для кодеина растворитель этанол при 284 нм или 0,01 М раствор соляной кислоты при 285 нм; для кодеина фосфата растворитель этанол при 284 нм и вода при 285 нм; для этилморфина растворитель вода при 285 нм и этанол при 284 нм.

Для идентификации производных морфинана применяют реакцию образования апоморфина, происходящую в результате воздействия на них концентрированных серной или соляной кислот. Кроме того, для идентификации препаратов используют различные цветные реакции и осадителъные (общеалкалоидные) реактивы.

Количественное определение препаратов по ГФ выполняют методом неводного титрования. Гидрохлориды титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) и индикатора -- кристаллического фиолетового. Кодеина фосфат титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты. Определять препараты можно также методом нейтрализации в водно-спиртовой среде (индикатор -- фенолфталеин) с добавлением хлороформа. Существует способ обратного аргентометрического определения морфина гидрохлорида (по хлорид-иону).

Морфина и этилморфина гидрохлориды хранят по списку А, а кодеин и его фосфат -- по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Морфина гидрохлорид применяют как анальгетик, а кодеин, его фосфат и этилморфина гидрохлорид -- в качестве средств, успокаивающих кашель.

Пролонгированной формой морфина является морфилонг, состоящий из морфина гидрохлорида (5,5 г) и поливинилпирролидона (330 г).

Препараты относятся к наркотическим средствам, поэтому их хранят и отпускают в строгом соответствии с существующими правилами.

Алкалоиды, производные апорфина и их синтетические аналога. Из производных апорфина в лечебной практике применяют апоморфина гидрохлорид и глауцина гидрохлорид. Апоморфин -- синтетическое вещество, производное морфина, который получают путем нагревания (140--150 °С) с концентрированной соляной кислотой для расщепления фуранового цикла. Глауцин выделяют из травы мачка желтого (семейства маковых). Это -- кристаллические вещества, на воздухе и свету окисляются. Апоморфина гидрохлорид трудно раствором в воде, а глауцина гидрохлорид -- медленно растворим, с образованием слегка мутных растворов.

Подлинность апоморфина устанавливают реакциями окисления. Из окислителей используют, например, азотную кислоту, от одной капли которой кристаллы препарата окрашиваются в кроваво-красный цвет. При действии 0,1 М раствора йода в присутствии эфира и 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия водный слой раствора препарата приобретает зеленое окрашивание, а эфирный -- красно-фиолетовое. При действии раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте на кристаллы глауцина гидрохлорида появляется интенсивное зеленое окрашивание, которое последовательно переходит в сине-зеленое, сиреневое, а затем в вишневое. Для подтверждения подлинности глауцина гидрохлорида используют осадительные реактивы. При растворении 0,002 г препарата на часовом стекле в трех каплях воды и добавлении двух капель реактива Драгендорфа образуется оранжево-красный осадок. Водный раствор препарата с реактивом Майера образует белый осадок. Выделенное из препарата основание глауцина должно иметь температуру плавления 115--119 "С. Препараты дают положительные реакции на хлориды.

Для испытания подлинности и количественного определения препарата используют метод УФ-спектрофотометрии. Апоморфина гидрохлорид идентифицируют по максимуму поглощения при 275 нм (растворитель --0,1 М раствор соляной кислоты), а определяют при длине волны 272 нм (растворитель -- вода или 0,01 М раствор соляной кислоты). Глауцина гидрохлорид определяют при 300 нм (растворитель -- вода). Фотометрическое определение глауцина выполняют, используя реакции с фосфорномолибденовой и азотной кислотами, а также с реактивом Марки.

Количественное определение препаратов проводят методом неводного титрования (индикатор -- кристаллический фиолетовый), используя растворитель ледяную уксусную кислоту и титрант 0,1 М раствор хлорной кислоты. Титруют в присутствии ацетата ртути (II). Можно титровать и без ацетата ртути, но тогда в качестве растворителя используют смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:10). Количественное определение препаратов можно выполнять и другими методами.

Апоморфина гидрохлорид хранят по списку А, а глауцина гидрохлорид -- по списку Б, в сухом, защищенном от света месте. Апоморфина гидрохлорид применяют как рвотное средство, а глауцина гидрохлорид -- в качестве противокашлевого средства.

Производные хинуклидина. Хинуклидин представляет собой гетероциклическую систему, включающую два пиперидиновых цикла. Его производные оказались весьма активными по отношению к холино- и гнетам иноергическим системам организма. В лечебной практике используют ацеклидин, оксилидин, фенкарол, теме-хин, имехин, квалидил. Исходными продуктами синтеза этих производных являются хинуклидон-3 и 3-оксихинуклидин. Препараты представляют собой соли соляной (оксилидин, фенкарол), бромводо-родной (темехин), салициловой (ацеклидин) кислот. Это -- белые кристаллические вещества без запаха, легко (темехин -- очень легко) растворимы в воде, растворимы или легко растворимы в этаноле, за исключением фенкарола, который мало растворим в воде и этаноле. Ацеклидин, оксилидин и темехин практически не растворимы в эфире, а фенкарол -- в хлороформе. Имехин и ацеклидин легко растворимы в хлороформе.

Подлинность препаратов устанавливают с помощью цветных или осадочных реакций на соответствующие циклы, функциональные группы или анионы связанных кислот. В качестве реактива, образующего окрашенное соединение с хинуклидиновым циклом, можно использовать 2,6-дихлорхинонхлоримин. Он образует продукты конденсации, которые представляют собой извлекаемые хлороформом индофеноль-ные красители. Наличие сложноэфирной группы в ацеклидине и ок-силидине подтверждают с помощью гидроксамовой реакции.

Ацеклидин образует окрашенные продукты взаимодействия с нитритом натрия в уксуснокислой среде при нагревании. При этом происходит окисление как 3-ацетоксихинуклидина, так и связанной с ним салициловой кислоты. На основе этой цветной реакции разработаны способы идентификации и определения ацеклидина. Фенкарол обнаруживают с помощью раствора рейнеката аммония, образующего розовый творожистый осадок, растворимый в ацетоне. При испытании имехина устанавливают наличие четвертичного аммониевого катиона по образованию желтовато-коричневого осадка с раствором натриевой соли 1,2-нафтохинон-4-сульфокислоты.

Для идентификации производных хинуклидина используют реакцию образования ионных ассоциантов с сульфофталеиновыми красителями при определенном значении рН. Ряд красителей дает избирательные цветные реакции. По окраске ионных ассоциантов, образующихся с бромфеноловым синим при различных значениях рН, можно отличить друг от друга оксилидин, квалидил, фенкарол.

Количественное определение препаратов выполняют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, используя в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор -- кристаллический фиолетовый). Ацеклидин можно также определить путем нейтрализации связанной салициловой кислоты 0,1 М водным раствором гидроксида натрия (индикатор -- фенолфталеин) в присутствии хлороформа; фенкарол -- методом экстракционного титрования в кислой среде, используя в качестве титранта 0,01 М раствор лаурилсульфата натрия.

Ацеклидин хранят по списку А, остальные препараты -- по списку Б, в хорошо укупоренных банках из оранжевого стекла. Ацеклидин назначают при атониях желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря; оксилидин проявляет успокаивающее и гипотензивное действие, которое оказывает и темехин с имехиноном; фенкарол -- противогистаминное (противоаллергическое) действие.

Производные тропана. Тропан представляет собой бицик-лическое основание, включающее два конденсированных цикла: пир-ролидин и пиперидин. Он является основой ряда алкалоидов и их синтетических аналогов. По химическому строению они могут быть разделены на производные спирта тропина и производные оксикис-лоты экгонина (тропин-2-карбоновой кислоты).

Препараты алкалоидов, производные тропана и их синтетические аналоги. К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамына гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, тропацин и тропафен.

Атропин получают из корней скополии (семейство пасленовых), а также синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов тропановых алкалоидов осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров. Для синтеза гоматропина, тропацина и тропафена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и а-фенил-р-(л-ацетоксифенил)-про-пионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот.

Это -- белые кристаллические вещества, у тропацина и тропафена допускается слабый кремовый оттенок. Препараты легко растворимы в воде. По растворимости препаратов в хлороформе можно отличить препараты природных алкалоидов от синтетических аналогов.

Для испытания подлинности препаратов используют реакцию Витали--Морена, основанную на их гидролизе и нитровании выделившихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры. Общая реакция на препараты заключается в осаждении оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания которых имеют характерную температуру плавления. Кроме того, используют осадитель-ные реактивы: раствор пикриновой кислоты, раствор йода, реактивы Марки, Драгендорфа и др.

Количественное определение всех препаратов выполняют методом неводного титрования в среде безводной уксусной кислоты (титрант -- 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор -- кристаллический фиолетовый). Титрование препаратов (за исключением атропина сульфата) проводят в присутствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Атропина сульфат определяют без ацетата ртути, так как серная кислота ведет себя как основная кислота. Имеются также способы определения препаратов методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в присутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор-фенолфталеин).

Препараты хранят по списку А, тропафен -- по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от света и влаги. Большинство препаратов используется в качестве холинолитиков.

Препараты алкалоидов, производных экгонина. Основу химической структуры этих препаратов составляет оксикислота экгонин. Основным алкалоидом группы является кокаин, выделенный в 1860 г. из южноамериканского растения эритроксилон кока. Синтетический кокаин представляет собой рацемат, из которого выделяют ле-вовращающийся оптический изомер и кристаллизуют в виде гидрохлорида.

Кокаина гидрохлорид -- белое вещество, очень легко растворимое в воде и легко в этаноле, растворимо в хлороформе и практически не растворимо в эфире.

ГФ рекомендует для установления подлинности кокаина капельную реакцию с 1%-ным раствором перманганата калия. Образуется кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина. Препарат можно идентифицировать с помощью общеалкалоидных реактивов (пикриновой кислоты, раствора йода). Едкие щелочи осаждают из растворов препарата основание кокаина. Реакцию Витали--Морена (в отличие от атропина, скополамина и тропафена) кокаин не дает. Хлорид-ион открывают по образованию хлорида серебра.

Количественное определение по ГФ выполняют методом неводного титрования подобно другим гидрохлоридам слабых оснований. Определить препарат можно также нейтрализацией 0,1 М раствором гидроксида натрия его спиртовых растворов в присутствии хлороформа (индикатор -- фенолфталеин) или обратным йодометрическим методом после осаждения полийодида кокаина.

Препарат хранят по списку А в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла. Применяют в качестве местного анестетика. К кокаину возникает болезненное пристрастие.

Производные пурина. Пуриновыеалкалоиды. Пурин-- конденсированная гетероциклическая система, состоящая из двух циклов: пиримидина и имидазола. В лечебной практике наиболее широко применяют пуриновые алкалоиды кофеин, теобромин, теофиллин (включены в ГФ). Природным источником получения пуриновых алкалоидов служат отходы чайной промышленности (чайная пыль, обрезки листьев и т. д.), содержащие 1--3 % кофеина, и бобы какао. В них содержится также 1,5--2 % теобромина. Разработано несколько способов получения этих алкалоидов. Синтетически пуриновые алкалоиды получают из мочевой кислоты. Вначале получают ксан-тин, а из него -- кофеин и теобромин. В ГФ включены также препараты двойных солей пуриновых оснований: кофеин-бензоат натрия и эуфиллин. Кофеин-бензоат натрия получают смешением водных растворов, содержащих 40 % кофеина и 60 % натрия бензоата. Аналогичный способ лежит в основе получения эуфиллина (соль тео-филлинас 1,2-этилендиамином).

Производные пурина -- белые кристаллические вещества без запаха, плохо растворимые в воде: кофеин плохо растворим в холодной воде (1:60), теофиллин мало растворим, теобромин практически не растворим. В горячей воде кофеин и теофиллин легко растворимы, теобромин мало растворим. В этаноле алкалоиды плохо растворимы. Кофеин, в отличие от теофиллина и теобромина, легко растворим в хлороформе. Теофиллин и теобромин растворимы в разведенных растворах кислот и щелочей. Кофеин-бензоат натрия легко растворим, эуфиллин растворим в воде. Кофеин-бензоат натрия трудно растворим в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе.

Общей реакцией для испытания подлинности препаратов является мурексидная проба, основанная на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и др.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя друг с другом, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Общей реакцией является и действие хлорида ртути (II). При этом образуется белый кристаллический осадок. Подлинность подтверждают и спектрофо-тометрическим способом.

Идентифицировать препараты можно с помощью осадительных реактивов. Кофеин с 0,1%-ным раствором танина образует белый осадок таната кофеина, растворимый в избытке реактива. Раствор кофеина в горячей воде при добавлении 0,1 М раствора йода остается прозрачным, но при добавлении нескольких капель соляной кислоты образуется бурый осадок. Теофиллин образует в этих условиях темно-коричневый осадок. В отличие от кофеина, теофиллин и теобромин обладают кислыми свойствами, что используется для их выявления и количественного определения. Препараты вначале превращают в натриевые соли раствором гидроксида натрия. В качестве реактива, позволяющего отличить препараты (кофеин, теофиллин и теобромин), используют раствор хлорида кобальта. Теобромин образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания. Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватым оттенком осадок. Кофеин, не обладающий кислотными свойствами, не дает положительной реакции ни с ионом кобальта, ни с ионом серебра. Серебряная соль теобромина при нагревании на водяной бане (до 60 °С) образует коричневую желатинообразную массу. Серебряная соль теофиллина представляет собой полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении. Теофиллин, в отличие от других пуриновых алкалоидов, образует с щелочным раствором нитропруссида натрия характерное зеленое окрашивание, исчезающее после добавлении избытка кислоты. Имеются и другие общие и идентифицирующие реакции.

Чистоту препаратов по ГФ проверяют, устанавливая допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов, используя различные реактивы, например Майера (для кофеина).

Количественное определение препаратов основано на использовании их химических свойств. Кофеин можно оттитровать в неводной среде (хлороформ, уксусный ангидрид, бензол) хлорной кислотой (индикатор -- кристаллический фиолетовый). При количественном определении теобромина в качестве неводного растворителя используют муравьиную кислоту и уксусный ангидрид (1:10), индикатором служит раствор Судана (III). Для количественного определения теобромина и теофиллина ГФ рекомендует использовать сочетание аргентометрии и косвенной нейтрализации, основанное на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты. Ее титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор -- феноловый красный). Количественное определение теофиллина в эуфиллине выполняют после высушивания в течение 2,5 ч при 125-- 130 °С, используя сочетание методов аргентометрии и косвенной нейтрализации. Теофиллин в эуфиллине можно определить аргенто-метрическим методом с использованием в качестве индикатора амидопирина. Спектрофотометрическое определение кофеина и кофеин-бензоата натрия выполняют, используя в качестве растворителя воду (272 нм), а теобромина и теофиллина -- 0,1 М раствор гидроксида натрия (272 нм). Предложены также фотоколориметрические и фо-тотурбидиметрические методики определения пуриновых алкалоидов в лекарственных формах.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре.

Кофеин и его соль применяют в качестве стимуляторов ЦНС, а теобромин, теофиллин и эуфиллин как спазмолитические и диуретические средства.

Производные эуфиллина дипрофиллин и ксантинола никотинат используют для улучшения периферического и церебрального кровообращения, при спазмах коронарных сосудов, гипертонической болезни.

Синтетические 6,9-замещенные пурина. Наиболее широко в лечебной практике используют меркаптопурин, азатиоприн, рибоксин, натрия аденозинтрифосфат двузамещенный.

Синтез меркаптопурина осуществляют из гипоксантина, действуя на него пентасульфидом дифосфора в среде безводного пиридина. Рибоксин получают микробиологическим синтезом. Источник получения натрия аденозинтрифосфата двузамещенного -- дрожжи. Это

кристаллические вещества желтого (меркаптопурин), светло-желтого (азатиоприн), белого с желтоватым оттенком (рибоксин) или белого (натрия аденозинтрифосфат двузамещенный) цвета. В воде меркаптопурин и азатиоприн практически не растворимы, рибоксин

медленно и трудно растворим, натрия аденозинтрифосфат двузамещенный -- легко растворим. В этаноле рибоксин очень мало растворим, меркаптопурин и азатиоприн -- практически не растворимы. Два последних растворимы в растворах щелочей и мало растворимы в разведенных кислотах. Натрия аденозинтрифосфат двузамещенный практически не растворим в этаноле, хлороформе и эфире. Азатиоприн и рибоксин практически не растворимы в хлороформе, а
рибоксин -- в эфире.

Подлинность рибоксина подтверждают с помощью ИК-спектра. Используют и УФ-спектры поглощения. Раствор 0,005%-ного меркаптопурина в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения около 325 нм. Азатиоприн в виде 0,01%-ного раствора в этом же растворителе -- около 280 нм. Водный 0,001%-ный раствор рибоксина имеет максимум поглощения при 249 нм, в щелочной среде

-- 253 нм. Отношение оптических плотностей водного раствора при 250 и 260 нм должно быть 1,60 и 1,80. Подлинность меркаптопурина можно подтвердить цветными реакциями. С раствором нитропруссида натрия в щелочном растворе препарата появляется желто-зеленое окрашивание, переходящее при подкислении в темно-зеленое. При действии на препарат в растворе аммиака хлорида меди (III) и гидро-ксиламина гидрохлорида выпадает оранжево-желтый осадок.

При испытании на чистоту в препаратах обнаруживают наличие примесей других производных пурина, являющихся источником их получения или продуктами разложения.

Количественное определение меркаптопурина основано на образовании двузамещенной соли серебра. Определение выполняют обратным аргентометрическим методом при растворении препарата в растворе аммиака. Определение можно выполнить и методом обратного меркуриметрического титрования. Количественное определение азатиоприна может быть выполнено методом неводного титрования (подобно барбитуратам), используя растворитель диметилформамид. Эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом. Содержание азатиоприна и рибоксина в препаратах определяют спек-трофотометрическим методом. Растворитель для азатиоприна --0,1 М раствор соляной кислоты, для рибоксина -- вода. Количественное определение натрия аденозинтрифосфатадвузамещенного основано на одновременном использовании трех методов анализа: потенциометрии, ионообменной хроматографии и спектрофотомет-рии в УФ-области.