Развитие, становление и основные аспекты фармации

Это -- белые кристаллические вещества (у прегнина ГФ допускает-;я желтоватый оттенок), в воде практически не растворимы, в этаноле эфире прогестерон растворим, а прегнин очень мало растворим. В юроформе прогестерон очень мало, а прегнин мало растворим.

Для испытания подлинности и отличия препаратов НТД реко-1ендует цветную реакцию с концентрированной серной кислотой. )бразуются окрашенные в желтый (прогестерон) или малиновый (прегнин) цвета флуоресцирующие растворы. Спиртовой раствор югестерона образует с л*-динитробензолом в щелочной среде окра-1енное в красный цвет соединение. Подлинность можно установить помощью ИК-спектров, сравнивая их со спектром стандарта. По НТД прогестерон идентифицируют с помощью ИК-спектра, снятого в вазелиновом масле в области 3700--400 СМ"¹.

Прегнин можно количественно определять методом косвенной нейтрализации, при растворении препарата в тетрагидрофуране с добавлением избытка (10 мл) 10%-ного раствора нитрата серебра и потенциометрического титрования выделившейся азотной кислоты титрованным раствором гидроксида натрия.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Используют в качестве гестагенных средств.

Андрогенныс гормоны и полусинтетические анаболические препараты. Эти гормоны вырабатываются мужскими половыми железами (тестикулами) в период половой зрелости. В химическом отношении они являются производными андростана. В 1936 г. было установлено, что действие тестостерона становится более длительным после этери-фикации жирными кислотами. Эфиры создают своеобразное депо в месте введения, из которого они постепенно всасываются. На основании этих исследований был разработан тестостерона пропионат, наиболее активный из исследованных эфиров и устойчивый при хранении. Его получают этерификацией тестостерона пропионовым ангидридом при 110--114 "С. Полусинтетическим аналогом тестостерона является метилтестостерощ который можно синтезировать из дегидро-эпиандростерона. Промежуточным продуктом синтеза метилтестосте-рона является метиландростендиол, проявляющий слабую андроген-ную и высокую анаболическую (синтез белков в организме) активность. Анаболическим действием обладает и метандростенолон.

Препараты представляют собой белые кристаллические вещества, некоторые со слабым желтоватым оттенком, практически не растворимы в воде, легко растворимы или растворимы (метиландростендиол) в этаноле, очень легко (тестостерона пропионат) или легко растворимы в хлороформе, умеренно (метандростенолон, метилтесто-стерон) или легко (тестостерона пропионат) растворимы в эфире.

Наиболее достоверно подлинность препаратов можно подтвердить рекомендуемым ФС- и МФ-методом ИК-спектроскопии. Одновременно имеется много цветных и физико-химических реакций для идентификации препаратов (НТД, ГФ). Например, метод УФ-спек-трофотометрии рекомендован для испытания подлинности и количественного определения андрогенных и анаболических препаратов. Растворы препаратов в этаноле имеют максимумы поглощения у тестостерона пропионата при длине волны 240 нм, метилтестостерона -- при 241 нм, метандростенолона -- при 245 нм. В 1%-ных и 5%-ных масляных растворах тестостерона пропионат определяют фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветной реакции с изониазидом (гидразидом изоникотиновой кислоты). Образуется изоникотиноилгидразон, имеющий желтое окрашивание.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве андрогенных и анаболических средств.

Достаточно активным анаболиком является препарат стероидной структуры -- феноболин, который практически нерастворим в воде, трудно -- в спирте, легко -- в хлороформе и ацетоне.

Препараты эстрогенных гормонов. Эстрогенные гормоны, являясь производными эстрона, вырабатываются в фолликулах яичников. Известны три природных гормона: эстрон, эстрадиол и эстриол. Эти гормоны содержатся в моче беременных женщин, жеребцов и беременных кобыл. Содержание эстрона в моче жеребцов и беременных кобыл --10--25 мг в 1 л. Это позволяет использовать мочу в качестве источника получения эстрогенных гормонов. Эфиры эстрогенов, содержащиеся в моче, гидролизуют соляной кислотой, а затем свободные эстрогены извлекают органическими растворителями. При дальнейшей очистке используют способность эстрогенов растворяться в щелочах с образованием фенолятов (феноксидов). Синтез эстради-ола и эстрадиола пропионата осуществляют из эстрона путем гидрирования кетогруппы в положении 17 до эстрадиола с последующим ацилированием 3- и 17 р-оксигрупп.

Из полусинтетических аналогов эстрадиола применяют этинилэс-традиол, местранол и эстрадиола дипропионат.

Препараты представляют собой белые или со слабым кремоватым оттенком кристаллические вещества, практически не растворимые в воде, легко -- в хлороформе, умеренно, трудно или растворимы (эти-нилэстрадиол) -- в этаноле.

Для установления подлинности используют цветную реакцию с концентрированной серной кислотой. В присутствии этинилэстра-диола появляется оранжево-красная окраска с желтовато-зеленой флуоресценцией; в присутствии местранола -- кроваво-красная; эстрадиола дипропионат гидролизуется с образованием пропионовой кислоты, при последующем нагревании с этанолом образуется этиловый эфир пропионовой кислоты, имеющий характерный запах. Подлинность этинилэстрадиола, местранола и эстрадиола дипропио-ната подтверждают по ИК-спектрам, снятым в вазелиновом масле в области от 4000 до 200 см:¹.

Этинилэстрадиол количественно определяют методом косвенной нейтрализации, так же как и прегнин. По МФ определение этинилэстрадиола выполняют спектрофотометрическим методом в среде безводного этанола при длине волны 281 нм. Для количественного определения эстрадиола дипропионата применяют реакцию омыления 0,1 М спиртового раствора гидроксида калия, избыток которого титруют 0,1 М раствором соляной кислоты (индикатор фенолфталеин).

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренных банках (этинилэстрадиол в склянках оранжевого стекла). Назначают в качестве эстрогенных средств. Местранол -- один из компонентов таблеток инфекундина, а этинилэстрадиол входит в состав противозачаточных средств -- марвелона, нон-овлона, овидона.

Синтетические препараты эстрогенного действия. Вещества эстро-генного действия имеются не только среди стероидных, но и в ряду ароматических соединений, например производных фенанатрена, ди-фенильных и др. Так были синтезированы синэстрол (производное дифенилэтана) и диэтилстильбэстрол (производное стильбена).

Это -- белые кристаллические порошки (синэстрол иногда с желтоватым оттенком), без запаха, практически не растворимы или очень мало растворимы в воде. Синэстрол легко растворим в этаноле, а диэтилстильбэстрол мало растворим в хлороформе, что можно использовать для их отличия друг от друга.

Для испытания подлинности ГФ рекомендует ряд цветных реакций, например с концентрированной серной кислотой. При действии концентрированной серной кислоты на хлороформенный раствор синэстрола (в присутствии формалина) слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный цвет, а раствор диэтилстильбэстрола приобретает оранжевое окрашивание, постепенно исчезающее после разбавления водой. При действии бромной воды на раствор синэстрола в ледяной уксусной кислоте появляется осадок желтого цвета. Диэтилстильбэстрол при той же реакции в присутствии жидкого фенола образует появляющееся при нагревании изумрудно-зеленое окрашивание.

Для идентификации и количественного определения используют УФ-спектрофотометрию. Растворы препаратов в 0,1 М растворе гид-роксида натрия имеют максимумы светопоглощения в области 241 (синэстрол) и 260 нм (диэтилстильбэстрол), в этаноле раствор синэстрола имеет два максимума (229 и 778 нм), а диэтилстильбэстрол один -- 242 нм.

Кроме того, количественное определение препаратов основано на получении сложных эфиров (диацетильных производных) при нагревании с точно отмеренным количеством уксусного ангидрида, избыток которого, превратившегося в уксусную кислоту, оттитровыва-ют 0,5 М раствором гидроксида натрия. Параллельно выполняют контрольный опыт с тем же количеством уксусного ангидрида.

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света. По фармакологическому действию близки к природным гормонам. При пероральном применении не разрушаются в пищеварительном тракте и быстро всасываются.

Гликозиды. Гликозиды широко распространены в растительном мире. Это вещества, в которых гликозильная часть молекулы (циклическая форма Сахаров) связана через атом кислорода, серы или азота с радикалом органического соединения, не являющегося сахаром {агликон, или гении). По природе сахарной части гликозиды делят на две группы: пиранозиды (гликозиды с шестичленным циклом сахарного компонента) и фуранозиды (гликозиды с пяшчленным циклом сахарного компонента). Агликон связан в молекуле гликози-да с сахарным компонентом по типу эфирной связи через полуаце-тальный гидроксил. Процесс гидролиза большинства гликозидов происходит очень легко под действием ферментов -- глюкозидаз, а также под влиянием кислот, щелочей и при нагревании.

Имеется несколько классификаций гликозидов -- ботаническая, фармакологическая и др. Исходя из химического строения гликозиды делят на три группы в зависимости от атома, связывающего сахар и агликон. Различают О-, S- (тиогликозиды) и N-гликозиды. Каждую из этих групп классифицируют по химической группе агликона.

Стероидные, или сердечные, гликозиды -- это О-гликозиды, аг-ликоны которых имеют стероидную структуру и отличаются выраженным действием на сердечную мышцу.

Строение сердечных гликозидов. Источники получения сердечных гликозидов -- различные виды наперстянки (крупноцветковая, пурпурная, ржавая, шерстистая), горицвет весенний, олеандр, ландыш майский, обвойник, различные виды желтушника, строфанта, морозника и другие растения, в которых обычно содержатся первичные (генуинные) гликозиды. Это очень лабильные вещества, легко разлагающиеся (под действием энзимов, кислот, щелочей, при нагревании) с образованием вторичных гликозидов, которые также легко могут гидролизироваться на агликоны и остатки моно-, ди-, три- или тетрасахаридов. У некоторых первичных гликозидов к сахарному компоненту присоединен остаток уксусной кислоты. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов, за исключением глюкозы и рамнозы, специфичны для данной группы веществ и представляют собой 6-дезоксогексозы или их 3-о-метиловые эфи-ры. Важнейшими моносахаридами, входящими в состав сердечных гликозидов, являются: D-глюкоза, L-рамноза, D-дигитоксоза, D-цимароза и L-олеандроза.

Агликоны сердечных гликозидов имеют стероидную структуру, являются производными циклопентанофенантрена. По химическому строению агликоны можно разделить на две группы, отличающиеся структурой присоединенного в положении 17 лактонного цикла. Пя-тичленный лактонный цикл входит в структуру агликонов кардеио-лидов, а шестичленный ~ буфадиенолидов. Карденолиды содержатся в различных видах наперстянки, строфанта, ландыша, желтушника, олеандра, горицвета весеннего и др. Буфадиенолиды входят в состав морозника, морского лука, а также найдены у жаб.

Носителем биологической активности является агликон, сахарный компонент влияет на скорость всасывания и продолжительность действия. Чем больше остатков моносахаридов в молекуле гли-козида, тем активнее он действует.

Специфическое действие гликозида на сердце обусловлено наличием в молекуле агликона пяти- или шестичленного лактонного цикла, присоединенного в положении 17, и гидроксила -- в положении 14. На кардиотоническое действие большое влияние оказывает заместитель в положении 10. Большая часть агликонов в этом положении имеет ме-тильную или альдегидную группу. Окисление альдегидной группы до карбоксильной значительно снижает активность препарата. К потере фармакологической активности приводит и замена стероидного цикла агликона различными производными (бензола, нафталина и др.).

Наиболее сложная химическая структура у гликозидов наперстянки. При гидролитическом расщеплении, а также при хранении и высушивании сырья первичные гликозиды превращаются во вторичные и другие продукты. К вторичным гликозидам наперстянки относятся дигитоксин, гитоксин (наперстянка пурпурная). Эти же вторичные гликозиды выделены и из наперстянки шерстистой (в ней содержится также дигоксин).

Первичный гликозид наперстянки шерстистой -- дигиланид С под названием целанид и вторичный гликозид наперстянки пурпурной -- дигитоксин включены в ГФ. В ГФ включен также строфантин ^(получают из семян строфанта Комбе).

В растении обычно содержится несколько сердечных гликозидов и целый ряд сопутствующих веществ. Общая схема получения сердечных гликозидов заключается в предварительном обезжиривании растительного сырья эфиром или лигроином. Затем сырье настаивают в 70%-ном этаноле, который отгоняют под вакуумом и из остатка извлекают первичные гликозиды теплой водой, настаивая несколько дней. Из полученной смеси эфиром удаляют смолы и раствором ацетата свинца -- сапонины. Гликозиды осаждают, насыщая смесь водным раствором сульфата аммония. Разделение смеси гликозидов основано на различии их растворимости в органических растворителях, для чего используют хроматографические методы.

Свойства и испытания препаратов сердечных гликозмдов. Целанид, дигитоксин, дигоксин и строфантин К представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества, мало или практически не растворимые в воде и в органических растворителях.

Для установления их подлинности могут быть использованы общие реакции. Первая группа цветных реакций позволяет обнаружить наличие стероидного цикла в молекуле, например реакция Либермана-Бурхардта, основанная на способности стероидов к дегидратации под действием уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты. В результате чего слой уксусного ангидрида окрашивается в зеленый цвет. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности строфантина К. Вторая группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленного лактонного цикла в молекуле карденолидов. Например, реакция Легаля, суть которой заключается в образовании окрашенного в красный цвет продукта при взаимодействии препарата с раствором нитропрус-сида натрия в щелочной среде. Эту реакцию используют для испытания подлинности всех фармакопейных препаратов сердечных гликозидов. Третья группа реакций основана на обнаружении сахарного компонента в препаратах сердечных гликозидов. Для этого используют свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга, реакция «серебряного зеркала» и др.)- Чаще используют специфическую на 2-дезоксисахара (содержащиеся в молекулах большинства сердечных гликозидов) реакцию Келлера--Килиани, заключающуюся в предварительном растворении 1--2 мг препарата в ледяной уксусной кислоте, содержащей 0,05% хлорида железа (III). Раствор осторожно вливают в пробирку с концентрированной серной кислотой и наблюдают окраску верхнего слоя (синий или сине-зеленый цвет) и на границе двух слоев (лилово-красный или бурый цвет). Этим способом устанавливают подлинность целани-да и дигитоксина.

При испытании на чистоту используют метод ТСХ.

Качественную и количественную оценку сердечных гликозидов определяют методами спектрофотометрии, в ЭЖХ и некоторыми другими.

Биологическим методом устанавливают активность препаратов, сравнивая с препаратами-стандартами. Ее выражают в ЛЕД (лягушачьих), КЕД (кошачьих) или ГЕД (голубиных) единицах действия. 1 ЕД -- наименьшее количество препарата, которое вызывает систолическую остановку сердца подопытного животного.

Препараты хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве кардио-тонических средств.

Лнти б котики-гликоз иды. Стрептомицины. В 1944 г. Вакс-ман получил стрептомицин, являющийся гликозидом. Его агликон представляет собой спирт инозит, в котором две оксигруппы заменены остатками гуанидина. Сахарная часть представляет дисахарид стреп-тобиозамин. Промышленным продуцентом антибиотика является штамм актиномицета.

Препарат легко образует соли. В ГФ включен стрептомицина сульфат -- белое вещество, легко растворимое в воде и практически не растворимое в органических растворителях.

Стрептомицин можно идентифицировать по образованию пикрата стрептидина сульфата (температура плавления 283--284 °С). Для установления подлинности препарата, примененного в качестве стандарта при биологическом контроле, используют ПМР-спектроскопию.

Количественно определяют фотоколориметрическим методом, используя реакцию образования мальтола. Светопоглощение его измеряют в максимуме при 525 нм относительно смеси реактивов. Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар с тест-микробом. Препарат должен содержать не менее 730 мкг/мл (ЕД/мл) в пересчете на сухое вещество (I мкг = 1 ЕД).

Хранят препарат по списку Б, во флаконах с резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками. Применяют как химио-терапевтическое средство, в том числе при туберкулезе.

Антибиотики-аминогликозиды. Близкими по химической структуре со стрептомицином являются канамицин, неомицин, мономицин и их соли -- сульфаты, в молекулах которых дополнительно входят аминогруппы. К этим антибиотикам относят еще гентамицина сульфат, амикацина сульфат, сизомицина сульфат, тобрамицин. Характерный структурный элемент антибиотиков-аминогликозидов -- 2-дезокси-D-стрептамин.

Препараты легко растворимы в воде, практически не растворимы или очень мало в этаноле и других органических растворителях.

Подлинность канамицина моносульфата и неомицина сульфата определяют цветной реакцией со спиртовым раствором орцина и концентрированной соляной кислотой в присутствии хлорида железа (III). Образуются окрашенные в зеленый цвет вещества при нагревании в кипящей водяной бане. Амикацина сульфат можно обнаружить в реакции с антроном (голубовато-фиолетовое окрашивание). Подлинность мономицина и гентамицина сульфатов определяют методом ТСХ.

ПМР-спектроскопию применяют для идентификации неомици-на В, мономицина А, канамицина А, тобрамицина, гентамицина и сизомицина. Препараты дают положительную реакцию на сульфат-ион. Спектроскопию ЯМР¹³С используют для идентификации стрептомицина, неомицина, мономицина, тобрамицина, канамицина А и его полусинтетического аналога -- амикацина. Количественное определение гентамицина сульфата можно провести нингидриновым и поляриметрическим методом, а также фотометрически. Биологическую активность устанавливают методом диффузии в агар с тест-культурами. 1 мкг антибиотиков соответствует 1 ЕД.

Препараты хранят по списку Б. Применяют при многих бактериальных инфекциях, так как они широкого спектра антимикробного действия.

1.2.2.4 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

К гетероциклическим относят органические соединения, циклы которых кроме атомов углерода включают другие элементы, чаще всего кислород, азот и серу. Эти соединения широко распространены в природе, многие из которых являются БАВ (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Источниками получения лекарственных веществ этой группы служат продукты растительного и животного происхождения. По химическому строению эти соединения весьма разнообразны, различаются числом атомов в цикле, природой гете-роатомов и их количеством в цикле. По размерам циклов их делят на трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленные, а по характеру гете-роатомов -- на азот-, кислород- и серосодержащие. Наличие гетероа-томов в молекуле обеспечивает значительную их лабильность по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно проявляется у гетероциклов с несколькими гетероатомами и при наличии различных заместителей в молекуле. Такие соединения имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла и рециклизации, а также к различного рода таутомерным превращениям. Некоторые гетероциклические соединения характеризуются наличием двух видов таутометрии -- кетоенольной и лактамлактимной (производные ура-цила, барбитуровой кислоты и др.). Это имеет важное значение для синтеза и анализа. Предполагают, что с этим связана и биологическая активность этих соединений (возможность в широких пределах перемещения электронов).

Большинство методов синтеза этих веществ основано на так называемой гетециклизации, т. е. на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух алифатических соедине- ний. Такие реакции основаны главным образом на конденсации дикар-бонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с аммиаком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Так получают различные азотсодержащие гетероциклы, являющиеся структурной основой многих синтетических и природных лекарственных веществ.

Производные этиленимина. Предпосылкой для использования этих препаратов в медицине является цитостатическое (угнетающее рост клеток) действие. Этот эффект объясняется алкилирую-щим действием этиленимина на клеточные элементы злокачественной ткани, вследствие чего приостанавливается ее развитие. Наибольшее число применяемых препаратов этой группы -- производные фосфорной или тиофосфорной кислот. В практике используют тиофосфамид, бензотэф, имифос и др.

Это -- белые кристаллические вещества. Бензотэф растворим, тиофосфамид легко растворим, а имифос очень легко растворим в воде, этаноле, хлороформе. Имифос умеренно растворим в эфире, а бензотэф -- в ацетоне.

Для испытания подлинности используют реакции на имминную группировку, фосфор, серу и соответствующее ароматическое или гетероциклическое ядро. Общая реакция основана на окислении эти-лениминной группы дихроматом калия в присутствии серной кислоты до ацетальдегида. Последний возгоняется и взаимодействует с нитропруссидом натрия (в присутствии пиперидина), образуя окрашенное в синий цвет соединение. Этилениминную группу можно определить и по изменению окраски метилового оранжевого (из красной в желтую) после добавления йодита калия к водному раствору тиофосфамида, подкисленному серной кислотой. Подтверждение иминогруппы в имифосе основано на обнаружении аммиака (по запаху или посинению влажной лакмусовой бумаги) при нагревании смеси препарата с раствором гидроксида натрия. Бензотэф дает положительную реакцию с реактивом Драгендорфа (светло-коричневый осадок) за счет наличия в молекуле имидных групп.

Количественное определение проводят методом неводного титрования. В зависимости от химических свойств препарата его титруют либо хлорной кислотой, либо раствором гидроксида натрия (бензотэф). Применяют также косвенное кислотно-основное титрование, основанное на выделение гидроксида натрия при взаимодействии с тиосульфатом натрия или тиоцианатом калия.

Препараты хранят по списку А в сухом, защищенном от света месте; бензотэф и имифос при температуре не выше 5 °С, тиофосфамид 10 "С. Используют в качестве противоопухолевых средств.

Производные фурана. В лечебной практике применяют производные 5-нитрофурана: фурацилин фурадонин, фуразолидон. Исходный продукт синтеза -- фурфурол (а-фурилальдегид), который получают из отходов деревообрабатывающей промышленности, а также смол, шелухи подсолнечника путем обработки разведенной серной кислотой и отгонки водяным паром. Из фурфурола получают 5-нитро-фурфурол.

Препараты представляют собой желтые кристаллические вещества, без запаха, мало растворимы или практически нерастворимы в воде и этаноле (фурацилин очень мало растворим), мало растворимы в диметилформамиде. Из-за наличия нитро- и амидной групп фурацилин проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других препаратов растворяется в щелочах.

Подлинность препаратов устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Фурацилин образует соль, окрашенную в оранжево-красный цвет, фурадонин -- темно-красного, фуразолидон -- красно-бурого цвета. Для отличия препаратов друг от друга используют спиртовой раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: фурацилин приобретает темно-красное окрашивание, фурадонин -- зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением белого осадка, фуразолидон -- постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое. При испытании на чистоту фурацилина ГФ рекомендует устанавливать отсутствие примеси семикарбазида с помощью реактива Фелинга.

Количественное определение фурацилина (по ГФ) выполняют йо-дометрическим методом, основанном на окислении препарата йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске добавляют хлорид натрия и смесь нагревают), после окончания процесса окисления раствор подкисляют и смесь титруют тиосульфатом натрия. Фурадонин количественно определяют методом неводного титрования, 0,1 М раствором метилата натрия в смеси диметилформамида и диок-сана (индикатор тимоловый синий). Количественное определение фу-разолидона, как и других нитрофуранов, можно проводить фотоколо-жметрическим методом, основанным на использовании цветных реши препаратов с едкой щелочью. Существуют и другие методы (ентификации и количественного определения нитрофуранов.

Кроме перечисленных препаратов в практике применяют фурагин и его растворимую калиевую соль, способы испытания которых аналогичны другим препаратом этой группы.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Применяют при различных бактериальных инфекциях (фурацилин чаще используют как антисептик).

Производные пирролидина. Препарат пирацетам. В результате поиска структурных аналогов у~аминомасляной кислоты (ГАМК), обладающих психотропным действием, получен препарат пирацетам (ноотропил), являющийся циклическим аналогом ГАМК-2-оксо-1 -пирролидинилацетамида и родоначальником новой группы психотропных средств.

Подлинность препарата подтверждают по отсутствию выраженных максимумов поглощения в УФ-спектре 1%-ного водного раствора (легко растворим в воде) в интервале 230--350 нм. При нагревании препарата с раствором гидроксида натрия выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху и посинению красной лакмусовой бумаги. Эта же химическая реакция лежит в основе количественного определения пирацетама по методу Кьельдаля.

Применяют препарат при различных расстройствах нервной системы.

Лекарственные средства, содержащие поливинилпирролидон. Поли винилпирролидон (ПВП) -- полимер N-винилпирролидона. Вначале получают изу-бутиролактона и аммиака пирролидон, который ви-нилируют ацетилином до ПВП. В практике используют ПВП (средне-молекулярный 35 000+5000), гемодез (6%-ный ПВП с натрия, калия, и кальция хлоридом) и энтеродез (для внутреннего применения), представляющие низкомолекулярные (12 600+2700) соединения ПВП.

Наличие ПВП устанавливают с помощью 0,1 М раствора йода, который с растворами этих трех препаратов образует осадки красно-коричневого цвета.

Количественное определение ПВП в препаратах можно установить рефрактометрическим или йодометрическим методами.

Хранят препараты в зависимости от форм выпуска. Лекарственную форму 15%-ного ПВП для инъекций выпускают в ампулах и хранят по списку Б, при температуре не выше 20 °С. В таких же условиях хранят гемодез, который выпускают в стеклянных флаконах. Энтеродез выпускают в полиэтиленовых пакетах.

Применяют препараты как кровезаменители и заменители синовиальной жидкости (ПВП), в качестве дезинтоксицирующих средств внутривенно (гемодез) и внутрь (энтеродез).

Производные пиразола. Применяют препараты антипирин, амидопирин и анальгин, структура которых содержит молекулу пиразо-лона-5, а также бутадион -- производное пиразолидиндиола.

Антипирин синтезируют из дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500--600 °С над оксидом аммония). Ди-кетен конденсируют с фенилгидразином. Образовавшийся продукт метилируют метиловым эфиром бензолсульфокислоты, который увеличивает выход антипирина (до 90 %). Антипирин является исходным продуктом для получения амидопирина, который отличается наличием в молекуле диметиламиновой группировки. Синтез анальгина осуществляют из монометиламиноантипирина и формальдегид-гидросульфита натрия.

Это -- белые или бесцветные кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок), без запаха, горького вкуса. Антипирин очень легко, анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (медленно), а бутадион не растворим в воде. В этаноле амидопирин и антипирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. Анальгин практически не растворим в эфире и хлороформе, остальные препараты растворимы в хлороформе (амидопирин -- очень легко).

Подлинность амидопирина подтверждают реакцией образования окрашенной в красный цвет комплексной соли -- феррипирина. Анальгин дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые регистрируют по запаху. Бутадион можно идентифицировать реакциями осаждения солями меди (осадок бледно-голубого цвета), серебра (белого цвета) и др. Для выполнения реакций сначала получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором гидро-ксида натрия. Амидопирин и анальгин ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами на органические основания. При нагревании анальгина с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) возникает темно-синее окрашивание.

Количественное определение антипирина проводят йодометри-ческим методом, основанном на его способности вступать с йодом в реакцию замещения. Образующийся осадок 4-йодопирина может, адсорбировать некоторые количества йода, поэтому его растворяют в хлороформе. Образование 4-йодопирина лежит в основе йодхло-рометрического определения антипирина при титровании 0,1 М раствором йодмонохлорида (индикатор -- крахмал). Выделившийся при этом йод титруют 0,1 М раствором тиосульфата натрия (индикатор крахмал). Эту же реакцию можно использовать для определения бутадиона.

Амидопирин определяют перманганатометрическим методом, а анальгин можно определить по сульфат-иону, который образуется в результате окисления препарата 3%-ным раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Имеются также методики косвенного комплексонометрического и ацидометрического определения анальгина. Существуют и другие реакции выявления этих препаратов (см. ГФ).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре по списку Б, предохраняя от действия света и влаги. Применяют в качестве болеутоляющих (ненаркотические анальгетики), жаропонижающих и противовоспалительных средств.

Производные имидазола. Производныеимидазолаиими-дазолина. К этой группе относят мерказолил, метронидазол, этимизол, клофелин. Мерказолил синтезируют из этанола, исходный продукт синтеза метронидазола -- этилендиамин. Это -- белые кристаллические вещества, которые могут иметь зеленовато-желтый оттенок, а мерказолил и метронидазол -- желтоватую окраску.

Мерказолил легко растворим в воде, этаноле, хлороформе, мало ~ в эфире. Метронидазол мало растворим в воде, трудно -- в этаноле, очень мало -- в хлороформе. Этимизол мало растворим в воде, растворим в этаноле и ацетоне, легко растворим в хлороформе. Клофелин растворим в воде, этаноле, практически не растворим в хлороформе и эфире.

Для испытания подлинности используют УФ-спектрофотометрию, а также химические реакции на различные функциональные группы. Меркаптогруппу в молекуле мерказолила устанавливают по образованию меркагггидов с солями тяжелых металлов. Карбамидную группу в молекуле этимизола определяют путем образования комплексов с ионами тяжелых металлов (меди, кобальта, реактивом Несслера и др.)- Клофелин положительно реагирует на хлориды. Нитрогруппу в метронидазоле можно обнаружить (после восстановления до аминогруппы) с помощью реакции азосочетания.

Содержание метронидазола, этимизола и клофелина определяют методом неводного титрования (титрант -- 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор -- кристаллический фиолетовый). Клофелин можно определить и меркуриметрическим методом.

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте, мерказолил, этимизол по списку Б, клофелин по списку А

Мерказолил применяют как антитиреоидное средство; метронидазол -- как противоалкогольное и трихомонацидное средство; этимизол -- аналептик, а клофелин -- гипотензивное средство.

Производное бензимидазола. Фармакопейным препаратом является дибазол. Получают из о-фенилендиамина, фенилуксусной кислоты и ее производных.

Препарат умеренно растворим в воде, легко -- в этаноле, трудно и практически нерастворим в других растворителях.

Подлинность по ГФ устанавливают, действуя на слабокислый раствор препарата ОД М раствором йода; образуется красновато-сереб-шстый осадок.

Количественно по ГФ определяют методом неводного титрования. Метод аргентометрии позволяет определить препарат по хлорид-иону. Имеются и другие методы идентификации и определения.

Дибазол хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, учитывая его гигроскопичность. Используют в качестве спазмолитика (это -- синтетический аналог папаверина) при спазмах кровеносных сосудов и гладких мышц. Кроме того, дибазол проявляет адаптогенные свойства.

Алкалоиды, производные имидазола. К этой группе относится алкалоид пилокарпин, содержащийся в листьях африканского растения. Содержит в молекуле имидазольный и фурановый циклы. Фармакопейный препарат -- пилокарпина гидрохлорид.

Схему синтеза пилокарпина можно условно разделить на три стадии. В первой стадии получают пилоповую кислоту, во вторую стадию -- гомопилоповую кислоту и в третью -- пилокарпин.

Препарат легко растворим в воде, этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе.

Подлинность по ГФ устанавливают по хлорид-иону. Более специфична цветная реакция с нитропруссидом натрия. Количественно определяют методом титрования в неводных растворителях или методом УФ-спектрометрии.

Хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. Применяют в качестве холиномиметического средства.

Производные пиридина. В лечебной практике применяют ;интетические препараты ~ производные никотиновой (р-пиридин-1рбоновой) и изоникотиновой (у-пиридинкарбоновой) кислот, 2-6-щметилпиридина (2,6-лутидина). Основу их химической структуры составляет пиридин. Исходные продукты синтеза пиридинкарбоно-вых кислот -- содержащиеся в каменноугольной смоле жидкие вещества -- пиколины. Окислением р-пиколина получают никотиновую, а у-пиколина -- изоникотиновую кислоты.

Препараты, производные никотиновой кислоты. В эту группу входят кислота никотиновая, никотинамид, никодин, диэтиламид никотиновой кислоты.

Экономичный способ синтеза никотинамида основан на пропускании газообразного аммиака через смесь никотиновой кислоты и водного раствора аммиака при 180--185 "С. Из этой же смеси можно получить никодин, действуя на никотинамид параформом. Диэтиламид никотиновой кислоты получают, действуя на никотиновую кислоту диэтиламином в присутствии трихлороксида фосфора (V).

Кислота никотиновая, ее амид и никодин -- белые кристаллические вещества, а диэтиламид никотиновой кислоты -- жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях с водой, этанолом, эфиром, хлороформом. Никотинамид легко растворим в воде и умеренно -- в этаноле. Кислота никотиновая трудно растворима в воде, мало -- в этаноле. В эфире и хлороформе эти препараты практически не растворимы или очень мало растворимы.

Для испытания подлинности препаратов НТД рекомендуются реакции разложения и цветные реакции. Реакция разложения кислоты никотиновой и никотинамида происходит при нагревании с кристаллическим карбонатом натрия. Образуется пиридин, который легко обнаружить по характерному запаху. К этой же группе относятся реакции разложения препаратов при нагревании в растворах гидро-ксидов щелочных металлов. Никотинамид и никодин разлагаются с образованием аммиака, который можно обнаружить по запаху или посинению влажной лакмусовой бумаги. Диэтиламид никотиновой кислоты в этих условиях разлагается с образованием диэтиламина, который имеет характерный запах. По продуктам разложения в сильнощелочной среде можно отличить кислоту никотиновую от ее производных. Кислота никотиновая ввиду кислотных свойств ее растворов образует окрашенные нерастворимые соли. Например, с ионами меди (II) -- осадок синего цвета (никотинат меди).

Соли пиридиновых оснований образуются при использовании таких реагентов, как тиоцианат брома (бромродан), тиоцианат хлора (хлорродан), цианид брома, хлороформ, хлоралгидрат. Тиоцианат брома получают при добавлении к бромной воде тиоцианата аммония до обесцвечивания. В присутствии указанных реагентов при нагревании в щелочной среде происходит размыкание пиридиниево-го цикла. При последующем добавлении первичных ароматических аминов (анилин, новокаин, сульфацил-натрий) происходит их конденсация с образовавшимся глутаконовым альдегидом и получаются шиффовы основания, окрашенные в желтый, оранжевый или красный цвет. Эта цветная реакция может быть использована для идентификации кислоты никотиновой, никотинамида, никодина и других производных пиридина. Общей на производные пиридина (и другие третичные амины) является реакция с лимонной кислотой и уксусным ангидридом -- при нагревании появляется красное или фиолетовое окрашивание. Для отличия препаратов друг от друга рекомендуют специальные цветные реакции.

При испытании на чистоту устанавливают допустимое содержание примесей исходных продуктов синтеза или разложения препаратов: гидразина (не более 0,02 %) -- в изониазиде, гидразида изоникотиновой кислоты и ванилина --в фгивазиде, формальдегида -- в метазиде.

Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов. После растворения в горячей воде титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор -- фенолфталеин). Ее можно определить и иодометрическим методом после осаждения никотината меди. Количественную оценку никотинамида и диэтиламида никотиновой кислоты проводят определением азота в органических соединениях двумя методами:

реакцией разложения (как и при испытании подлинности препаратов) с отгонкой аммиака в приемник с борной кислотой. Образуется смесь метабората и тетрабората аммония, которую титруют 0,1 М раствором соляной кислоты;

после разложения препаратов кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют образовавшийся аммиак в приемник с борной кислотой и т. д.

Существуют методы неводного титрования с использованием безводной уксусной кислоты, 0,1 М раствора хлорной кислоты (тит-рант) и индикатора кристаллического фиолетового (никотинамид и никодин). Никодин можно определять и иодометрическим методом. Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, предохраняя от света. Используют как витаминные препараты (кислоту никотиновую и никотинамид); как желчегонные и антисептические (никодин), в качестве стимулятора ЦНС (диэтиламид никотиновой кислоты в форме 25%-ного водного раствора -- кордиамин).

На основе никотинамида получены внутрикомплексные соединения и антианимические средства -- коамид, ферамид, препарат пика-милон (комплекс из ГАМК и кислоты никотиновой) -- вазоактивное и ноотропное средство.

Производные изоникотиновой кислоты, У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных была обнаружена высокая противотуберкулезная активность. Из многих синтезированных веществ [взаимодействие гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами)] используют изониазид, фтивазид, метазид и др.

Это -- кристаллические порошки белого цвета или с желтоватым кремовым оттенком. Фтивазид отличается выраженной желтой окраской и запахом ванилина. Изониазид легко растворим в воде, умеренно в этаноле. Метазид, фтивазид мало растворимы или практически не растворимы в воде и этаноле. В эфире и хлороформе все препараты практически не растворимы или очень мало растворимы. Метазид и фтивазид обладают основными свойствами, поэтому растворимы в минеральных кислотах. Производные изоникотиновой кислоты обладают способностью к таутомерным превращениям, при этом могут проявлять в растворах как кислотные, так и основные свойства, которые характеризуются константами ионизации.

НТД рекомендует способы идентификации по УФ-спектрам поглощения. Раствор изониазида в 0,01 М соляной кислоте имеет максимум поглощения при 266 нм и минимум поглощения -- при 234 нм, раствор метазида в 1 М соляной кислоте -- один максимум поглощения при 267 нм. Кроме того, подлинность препаратов устанавливают с помощью цветных реакций.

Применяемые методы количественного определения препаратов основаны на окислении продуктов гидролиза, для чего используют различные окислительно-восстановительные методы, например йодометрию. Окисление йодом проводят в слабощелочной среде. Изо-ниазид определяют также броматометрическим методом в солянокислой среде. Избыток брома устанавливают йодометрией. Определение метазида основано на окислении йодом гидразида изоникотиновой кислоты и формальдегида, выделяющихся при гидролизе препарата в щелочной среде. Фтивазид находят йодометрическим методом после предварительного гидролиза в солянокислой среде. Из других химических методов для количественного определения изониазида используют нитритометрию. Фотометрические методы установления препаратов основаны на образовании окрашенных продуктов с ванадатом аммония, 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном, 1,2-нафто-хинон-4-сульфонатом натрия.

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Применяют в качестве противотуберкулезных средств.

Карбамоилпроизводные гидразцда изоникотиновой кислоты. Карба-моилпроизводное гидразида -- ниаламид -- не обладает противотуберкулезным действием, а является ингибитором моноаминооксидазы. Препарат мало и медленно растворим в воде, трудно -- в этаноле, очень мало -- в хлороформе, легко растворим в разведенной соляной кислоте.

Подлинность устанавливают по УФ-спектру 0,002%-ного раствора в 0,01 М растворе соляной кислоты, который должен иметь максимум светопоглощения в области 267 нм. Наличие гидразиновой группировки подтверждают реактивом Фелинга.

Количественно препарат определяют нитритометрическим методом, используя внутренний индикатор -- смесь тропеолина ОО и метилового синего.

Хранят по списку Б в защищенном от света месте. Используют в психиатрической практике при депрессиях.

Производные 2,6-диметилпиридина. К этой группе относится парми-дин со структурной основой 2,6-бисоксиметилпиридина. Антиатероск-леротическое средство. По химическому строению -- двойной эфир метилкарбами новой кислоты. Препарат мало растворим в воде, растворим в метиловом спирте и хлороформе. Трудно растворим в этаноле.

Наиболее объективно его подлинность подтверждают методами ИК- и УФ-спектрометрии, хотя существуют и цветные реакции.

Количественно определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с использованием в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Хранят в защищенном от света месте. Применяют для лечения атеросклероза.

Производное дигидропиридина -- фенигид или коринфар. Применяют как антиангинальное, гипотензивное средство и антагонист ионов кальция.

К этой же группе по химическому строению может быть отнесен эмоксипин, являющийся антиоксидантом. Его используют в основном в глазной практике, а также при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией.

Оксиметилпиридиновые витамины и их производные. К производным пиридина относится группа витаминов В₆, основной из которых -- пиридоксина гидрохлорид, синтезируемый из алифатических соединений. Из пиридоксина гидрохлорида синтезированы пириди-тол и пиридоксальфосфат.

Пиридоксина гидрохлорид и пиридитол легко растворимы в воде, шридоксальфосфат -- мало растворим. В органических растворите-шх препараты не растворимы или трудно растворимы. Пиридитол мало растворим в этаноле.

Подлинность пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата подтверждают по УФ-спектрам. Растворы препаратов в фосфатном буферном растворе (рН 7,0) имеют максимум поглощения у первого -- при 254 и 324 нм, у второго -- при 330 и 388 нм.

Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют двумя способами, один из которых основан на использовании неводного титрования, а второй заключается в нейтрализации связанной соляной кислоты в препарате 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор -- бромтимоловый синий). Содержание пиридоксальфосфата и пириди-тола определяют также методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути. При определении первого используют растворитель -- смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты (индикатор

раствор Судана III), для второго растворителем служит смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1:30). Перед титрованием смесь нагревают до кипения, охлаждают и титруют (индикатор - кристаллический фиолетовый). Для пиридитола НТД рекомендует меркуриметрический метод, позволяющий установить количество хлора, которого в препарате должно быть 15,75--16,2 % (титрант -- 0,1 М раствор нитрата ртути (II), индикатор -- дифенилкарбазон).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Назначают при недостатке витаминов В₆ (токсикоз у беременных, хорея, пелагра, острые и хронические гепатиты и т. д.).

Производные пиперидина и пиперазина. Производные пиперидина. Пиперидин (гидрированный пиридин) -- структурная основа многих лекарственных веществ, отличающихся по фармакологическому действию. Наиболее широко применяют промедол и циклодол. Это -- белые кристаллические вещества. Промедол легко растворим в воде, растворим в этаноле. Циклодол мало растворим в воде и медленно -- в этаноле.

Подлинность препаратов подтверждают путем осаждения в виде пикратов (желтый осадок). Циклодол из водного раствора можно осадить хлорной кислотой. Температура плавления перекристаллизованного осадка 173--176 °С. Препараты могут быть идентифицированы и другими осадительными (общеалкалоидными) реактивами. Для идентификации могут быть применены цветные реакции.

Количественное определение препаратов выполняют методом неводного титрования, используя общий принцип определения гидрохлоридов органических оснований. Для определения препаратов в лекарственных формах рекомендована унифицированная экстракци-онно-фотометрическая методика (реактив -- метиловый оранжевый).

Промедол и циклодол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. Промедол используют как заменитель морфина, циклодол применяют для лечения паркинсонизма.

Производное пиперазина. Пиперазин в виде гексагидрата используют для получения уродана, а пиперазина адипинат и дитразина цитрат -- в качестве антигельминтиков.

Это -- белые кристаллические вещества без запаха. Пиперазина адипинат растворим в воде, практически не растворим в этаноле, дитразина цитрат -- очень легко растворим в воде и трудно -- в этаноле. В других органических растворителях препараты практически не растворимы.

Подлинность пиперазина адипината устанавливают, идентифицируя наличие адипиновой кислоты и пиперазина. Адипиновая кислота выпадает в осадок после действия на 5%-ный раствор препарата концентрированной соляной кислотой. Температура плавления осадка 151--154 "С. Пиперазин обнаруживают, действуя на аналогичный раствор разведенной соляной кислоты и 30%-ным раствором нитрита натрия. При нагревании до удаления оксидов азота образовавшийся осадок (после промывания и высушивания) должен иметь температуру плавления 157--159°С. Подлинность дитразина цитрата устанавливают по ИК-спектру предварительно выделенного основания, а также по температуре плавления полученного из основания дитразина (около 152 °С).

Количественное определение пиперазина адипината выполняют гравиметрическим методом. Оно основано на осаждении его хромовой кислотой при охлаждении льдом. Дитразина цитрат определяют методом неводного титрования, растворяя ледяной уксусной кислотой (титрант -- 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор -- кристаллический фиолетовый).

Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, дитразина цитрат -- по списку Б. Применяют в качестве антигельминтиков.

Производные пиримидина. Производные барбитуровой кислоты. Пиримидин (шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота) составная часть структуры молекул синтетических и биологически активных природных веществ (алкалоидов, витаминов). Из его синтетических соединений широко применяют производные барбитуровой кислоты или циклические уреиды. В отличие от ациклических уреи-юв они представляют собой продукты конденсации полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты. Применяемые в лечебной практике производные барбитуровой кисло-гы можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма).

Барбитураты (барбитал, фенобарбитал, бензонал) и их натриевые ;оли {барбитал-натрий, этаминал-натрий, гексенал, тиопенталчш-лрий) различаются по характеру радикалов.

Синтез этих препаратов состоит из двух этапов: вначале получают соответствующий эфир малоновой кислоты, затем осуществляют его конденсацию с мочевиной (в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).

Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха, практически не растворимы или очень мало растворимы (барбитал) в воде, растворимы или трудно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы имеют кислую реакцию. Барбитал и фенобарбитал трудно растворимы, а бензонал -- легко в хлороформе. Натриевые соли -- мелкокристаллические порошки или сухая пористая масса (тиопентал-нитрий -- желтоватого цвета со слабым запахом серы). Они гигроскопичны, растворимы или очень легко растворимы в воде и этаноле (за исключением барбитал-натрия, который мало растворим в этаноле), практически не растворимы в эфире. Водные растворы имеют щелочную реакцию.

Для идентификации барбитуратов могут быть использованы образования моно- и дизамещенных комплексов с солями меди (II) в присутствии пиридина. Комплексы имеют лиловую окраску. Все барбитураты и их натриевые соли образуют с ионом кобальта комплексные соединения, окрашенные в сине-фиолетовый цвет (в присутствии хлорида кальция). Цветная реакция с раствором сульфата меди (II) позволяет отличать препараты друг от друга: барбитал дает синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета; фенобарбитал -- осадок бледно-сиреневого цвета; бензонал -- серо-голубое окрашивание, переходящее в сиреневое; барбитал-натрий -- синее окрашивание, затем выпадает осадок красно-сиреневого цвета; этаминал-натрий -- осадок голубого цвета; гексенал -- голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок; тиопентал-натрий -- желто-зеленое окрашивание со взвешенным осадком. Барбитураты могут быть обнаружены и с помощью общих цветных реакций.