Стенокардия напряжения ФК II. НК II А, II ФК (NYHA)

Диуретические (мочегонные) средства

При наличии ХСН II А стадия, II ФК по классификации ОСС) явление периферических отеков еще не выражено, поэтому применение препаратов данной группы не оправдано.

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды остаются в числе основных средств лечения ХСН, хотя и не находятся (как 20 и более лет назад) во главе этого списка. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замедляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптоматику, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из-за обострения декомпенсации, причем не только при мерцательной аритмии, но и при синусовом ритме (уровень доказанности А).

Я считаю, что назначение сердечных гликозидов в данной ситуации является недостаточно оправданным из-за большой вероятности развития гликозидной интоксикации. Старческий возраст и снижение функции печени являются факторами, понижающими толерантность к сердечным гликозидам. Проведенные исследования доказали, что при применении сердечных гликозидов у женщин чаще возникает интоксикация и смертельные осложнения, что связано с более высокими концентрациями, в частности, дигоксина, создающимися в крови при приеме одинаковых доз, чем у мужчин.

Нужно учесть, что ХСН ФКII относится к начальным стадиям сердечной недостаточности. Назначение сердечных гликозидов рекомендовано только при более высоких функциональных классах.

Антагонисты рецепторов к АГ II

К этой группе лекарств относятся препараты, эффект которых при ХСН изучается более 10 лет.

Исходя из имеющихся сегодня данных, АРА можно назначать дополнительно к иАПФ, хотя предпочтение всегда должно отдаваться сочетанию иАПФ с БАБ. Только при непереносимости БАБ следует переходить к комбинации иАПФ плюс АРА.

Наиболее важное значение имеют различия в регуляции ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов АГ II таких биохимических параметров, как ангиотензин IV и брадикинин. Одна из функций ангиотензина IV в организме - синтез ингибитора тканевого активатора плазминогена; повышение его концентрации под влиянием блокаторов рецепторов АГ II может привести к снижению фибринолитической активности крови. При применении иАПФ происходят существенное снижение уровня ангиотензина IV и как следствие повышение фибринолитической активности. иАПФ в большей степени способствуют развитию капиллярной сети в сердце, чем блокаторы рецепторов АГII. Последние не оказывают существенного влияния на активность кинин-калликреиновой системы, поэтому в отличие от иАПФ практически не оказывают антиишемического и цитопротективного действия. Учитывая ишемическую природу ХСН, такой эффект необходим для достижения поставленных в лечении целей.

Согласно национальным рекомендациям по лечению ХСН оптимальным является назначение и АПФ, а при их непереносимости - блокаторов рецепторов ангиотензина II. В анамнезе пациентки нет данных о непереносимости иАПФ, поэтому предпочтение будет отдано и АПФ.

9.3 Обоснование выбора конкретного препарата

БАБ

Согласно национальным рекомендациям по лечению ХСН два типа в-адреноблокаторов - в1-селективные (кардиоселективные): бисопролол и метопролол сукцинат с замедленным высвобождением препарата, а также некардиоселективный в1- и в2-блокатор с дополнительными свойствами б1-блокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства - карведилол доказали эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз больных с ХСН и уменьшать число госпитализаций (степень доказанности А). Другие БАБ, включая атенолол, метопролол тартрат и небиволол, не показали способности улучшать прогноз больных ХСН. Выбор происходил между тремя препаратами.

Фармакокинетика БАБ во многом зависит от растворимости в жирах и воде. По этому признаку все БАБ делятся на липофильные, гидрофильные и липо- и водорастворимые.

Карведилол и метопролол относятся к липофильным препаратам. На 80-100% подвергаются метаболическому превращению в печени, обладают способностью уменьшать печеночный кровоток, что приводит к замедлению собственного метаболизма в печени, удлинению периода полувыведения, особенно при длительном применении. В связи с выше сказанным я считаю, что применение карведилола и метопролола у данной пациентки некорректно, что обусловлено и так заниженным печеночным кровотоком (старческий возраст) и наличием сопутствующего заболевания печени (цирроз печени). В сочетании с последней патологией в большей степени оправданным является применение БАБ с преобладающими гидрофильными свойствами.

Бисопролол относится к липо - и водорастоворимым препаратам. Эта группа имеет два примерно равных пути выведения - печеночный и почечный. До 40-60% всосавшегося препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизменном виде. Среди всех кардиоселективных БАБ бисопролол обладает наибольшей активностью, его дозу не нужно корректировать при сопутствующей патологии печени и старческом возрасте, данных о замедлении препаратом печеночного кровотока нет. Перспективны БАБ с большим периодом выведения (у бисопролола - 10-12ч), это особенно важно при лечении хронической сердечной недостаточности, когда необходимы препараты, обеспечивающие 24 контроль состояния больного при 1-2 кратном приеме. Также эффекты, обусловленные блокадой в-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, причем степень и длительность адреноблокирующего действия увеличивается по мере повышения дозы препарата.

Влиянию бисопролола на прогноз больных ХСН были посвящены исследования CIBIS, CIBIS II, CIBIS III, которые показали статистически достоверное снижение общей смертности на 34%, сердечно-сосудистой на 29% и внезапной смертности на 44%, а смертности, связанной с прогрессированием ХСН - на 36%.

Бисопролол способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем применение атенолола и метопролола, вызывает значимое повышение физической нагрузки и дозозависимое действие на переносимость нагрузки. Препарат также уменьшает сердечно-сосудистую летальность и риск развития фатального инфаркта миокарда у больных высокого риска, подвергаемых кардиохирургическим вмешательствам. Было показано, что бисопролол в значительно большей степени, чем атенолол и метопролол, улучшает качество жизни больных и снижает тревожность, утомление.

Таким образом, использование бисопролола становится более рациональным в данной ситуации по сравнению с другими рекомендованными к лечению препаратами группы БАБ.

Антагонисты кальция

Несомненными достоинствами антагонистов кальция является широкий спектр их фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности, - антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический эффекты. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течение атеросклероза. Верапамил и дилтиазем следует использовать в тех случаях, когда b-блокаторы больному противопоказаны (обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, общая слабость, замедление атриовентрикулярной проводимости, импотенция и др.).

Нами был выбран препарат амлодипин, что было обусловлено рядом его положительных свойств. Амлодипин блокирует ток ионов кальция через медленные каналы различных клеток и, более избирательно, гладкомышечных клеток сосудов, уменьшает сосудистое периферическое сопротивление при отсутствии влияния на сократимость миокарда. Снижение артериального давления не сопровождается рефлекторной тахикардией за счет медленного развития гипотензивного эффекта, при этом не происходит увеличения выброса катехоламинов. Амлодипин не влияет на проводимость синусового узла и внутрисердечную проводимость, благоприятно влияет на агрегацию тромбоцитов и может замедлять темп развития атеросклероза. При стенокардии амлодипин достоверно снижает ее частоту, количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда при холтеровском ЭКГ-мониторировании, повышает толерантность к физической нагрузке.

Наряду с прямым вазодилатирующим эффектом положительное действие амлодипина при ИБС может быть связано с его способностью уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, снижать общий метаболизм и накопление липидов, а также восстанавливать нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию коронарных артерий.

В проспективном плацебо-контролируемом клиническом исследовании PREVENT [10] у 825 больных после 36 мес лечения амлодипин замедлял прогрессирование атеросклероза сонных артерий (снижение толщины интима-медиа) у больных с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий.

Гиполипидемические препараты.

Наиболее эффективными среди них являются статины (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин).

Процент снижения ХС ЛПНП различными статинами (таблица1)

Ловастатин	40 мг	25%
Флувастатин	40 мг	29%
Правастатин	40 мг	28%
Симвастатин	40 мг	38%
Аторвастатин	40 мг	47%
Аторвастатин	80 мг	52%
Розувастатин	40 мг	55%

Jones P.H. et al, 2004

На основании изученных данных, наиболее эффективными оказались препараты аторвастатин и розувастатин.

Нами был выбран первый препарат, так как он вызывает меньшее число побочных эффектов.

A.A.Alsheikh-Ali и соавт. проанализировали сообщения о нежелательных явлениях при приеме различных статинов, поступавшие в FDA. Это было сделано как для определенного промежутка времени, на протяжении которого в США были доступны все сравниваемые статины (1 октября 2003 - 30 сентября 2004 года), так и для первого года после разрешения лекарства для широкого клинического применения.



Настоящий анализ поддерживает сомнения в относительной безопасности розувастатина в диапазоне доз, используемых в обычной клинической практике. В любом виде сравнения с другими статинами ассоциация розувастатина (препарата Крестор) с составной конечной точкой (сообщение о рабдомиолизе, протеинурии, нефропатии, или почечная недостаточность) была более выраженной. Повышенная частота сообщений, связанных с применением розувастатина, отмечена и для других категорий нежелательных явлений, включая серьезные события, токсичность для печени, и токсичность для мышц без рабдомиолиза.

Антиагреганты

Наиболее широкое применение находит ацетилсалициловая кислота. Однако, она вызывает такие побочные эффекты как ульцерогенный и геморрагический.

Описаны негативные воздействия аспирина с иАПФ. Это может быть связано с блокадой синтеза вазодилатирующих простаноидов в результате блокады фермента циклооксигеназы. Негативное взаимодействие аспирина и иАПФ при ХСН отмечено и в ретроспективных анализах крупных плацебо- контролируемых исследований и в специально спланированных проспективных протоколах. Причем очевидно, что антиагреганты с другим механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) не ослабляют эффектов иАПФ в той степени, как аспирин.

Клопидогрел обладает высокой эффективностью по отношению к тиклопидину. Учитывая необходимость приема иАПФ, доказанность эффективности и безопасности клопидогрела, выбор был остановлен на данном препарате.

иАПФ

В России зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл. При выборе препарата из данной группы я руководствовалась двумя моментами - пожилой возраст больной и наличие сопутствующих заболеваний. По результатам проведенного анализа выбор остановился на лизиноприле. Это единственный препарат, который не метаболизируется в печени. Скорость биотрансформации препаратов в печени будет занижена из-за сопутствующей патологии. Значит применение остальных препаратов, которые образуют в печени активные метаболиты, в данной ситуации становится неэффективным (эналаприл, рамиприл и т. д.). При печеночной недостаточности у эналаприла наблюдается снижение биодоступности, у рамиприла - увеличение времени достижения эффекта.

Большой интерес представляет фозиноприл. Повышенное внимание было уделено препарату вследствие его минимальных побочных эффектов в группе иАПФ, высокой эффективности и наличия двойного пути выведения (через почки и печень). При почечной недостаточности увеличивается выведение препарата через печень, при печеночной - через почки, что позволяет не корректировать дозу при этих заболеваниях. Однако, несмотря на все эти положительные черты, препарат не может быть применен в данной ситуации, так как относится к пролекарствам, превращаясь в печени в активное вещество фозиноприлат. Скорость данного процесса, как указывалось ранее, снижена, при сопутствующей печеночной недостаточности происходит увеличение времени достижения эффекта. При изучении фармакокинетических особенностей иАПФ было установлено, что печеночная недостаточность не влияет на время достижения эффекта лизиноприла и длительность эффекта.

Учитывая пожилой возраст пациентки, назначение активных препаратов, а не пролекарств, будет более рациональным (снижение печеночного кровотока, времени биотрансформации).

Помимо лизиноприла к группе активных препаратов иАПФ относится каптоприл. Применение последнего оправдано в большей степени для экстренной терапии гипретензивных состояний (время достижения эффекта 15-60мин), продолжительность действия 6-12 часов, что в два раза меньше, чем у лизиноприла (24 часа). Длительный эффект необходим при ХСН, так как нужен постоянный контроль за состоянием пациента при минимальном числе приема лекарства. В соответствие с принципами фармакотерапии у людей пожилого возраста более оптимальным является выбор препаратов с меньшей кратностью приема, так как в этом случае достигается удобство и возможность тщательного контроля своевременности приема.

Учитывая, что нарушения в функционировании почек выявлено не было (по итогам проведенного УЗИ), применение лизиноприла более корректно. При этом необходимо контролировать уровень креатинина в плазме крови и скорректировать дозу препарата с учетом возраста пациентки.

9.4 Клинико-фармакологическая характеристика конкретного препарата

а. Бисопролол

1. Бисопролол -- высокоселективный в1-адреноблокатор, препарат 2-го поколения.

Химическое название

1-[4-[[2-(1-Метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол (и в виде фумарата)

2. Фармакодинамика

-механизм действия

а. Блокируя в1-адренорецепторы сердца, уменьшая стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижает внутриклеточный ток ионов Ca, клетка становится менее возбудимой.

б. Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и снижения сократимости, удлинением диастолы, улучшением перфузии миокарда.

в. Антиаритмический эффект определяется угнетающим действием на аритмогенные факторы; угнетает проведение импульса в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV узел и по дополнительным путям.

г. Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы, вследствие блокады в-рецепторов юкстагломерулярного аппарата на 60%уменьшуется продукция ренина.

-основные эффекты

К основным эффектам препарата относятся его кардиальные эффекты:

а. Уменьшение ЧСС при физической нагрузке и в покое

б. Снижение системного АД

в. Уменьшение сократительной способности миокарда

г. Удлинение диастолы

д. Перераспределение коронарного кровообращения в сторону ишемизированного участка

е. Антиаритмический эффект

Кардиодепрессивного действия в терапевтических дозах не оказывает.

-другие эффекты

Бисопролол обладает высочайшей селективностью действия.

Он не влияет на обмен глюкозы, тонус бронхиальной мускулатуры, и не вызывает задержки ионов натрия в организме, гипокалиемию, повышения уровня липопротенинов очень низкой плотности и триглицеридов в плазме крови.

повышает ОПСС, которое через 1-3 сут возвращается к исходному.

-показания к применению

а. Артериальная гипертензия;

б. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия);

в. Нарушения ритма - синусовая тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия; аритмии на фоне пролапса митрального клапана, тиреотоксикоза.

хроническая сердечная недостаточность (в комбинации с другими препаратами)

-противопоказания

Бисопролол не следует применять при:

* шоке, атриовентрикулярной блокаде II и III степени, синдроме слабости синусового узла, выраженной синоатриальной блокаде, брадикардии (пульс менее 50 ударов в минуту), выраженной гипотензии (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.);

* гиперчувствительности;

* склонности к бронхоспазмам (бронхиальная астма, обструктивные заболевания дыхательных путей, эмфизема);

* поздних стадиях нарушения периферического кровообращения (облитерирующие заболевания периферических сосудов, осложненные гангреной, перемежающейся хромотой, синдромом Рейно, болью в покое);

* при одновременном приеме ингибиторов МАО (исключение: ингибиторы МАО-В).

Для больных хронической сердечной недостаточностью противопоказано применение бисопролола при брадикардии, если пульс составляет менее 60 ударов в минуту и при гипотензии, если систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт ст.

-ограничения к применению

Следует соблюдать осторожность при:

* лечении больных сахарным диабетом со значительными колебаниями сахара в крови. Симптомы гипогликемии могут быть замаскированы;

* строгой диете;

* лечении больных с метаболическим ацидозом;

* лечении больных с тяжелой реакцией повышенной чувствительности в анамнезе;

* лечении больных с тиреотоксикозом;

* проведении десенсибилизирующей терапии;

* атрио-вентрикулярной блокаде I степени;

* вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала).

3. Фармакокинетика

-лекарственные формы

Твердая лекарственная форма - таблетки.

-механизм и место всасывания в ЖКТ

Бисопролол - амфифильное соединение, поэтому всасывание происходит при помощи двух механизмов диффузии и частично фильтрации. Основная доля препарата всасывается в тонком кишечнике.

-распределение

Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер - низкая.

-связывание с белками

Препарат обладает слабым связыванием с белками плазмы - 26-33%.

-метаболизм

Метаболизм бисопролола является исключительно окислительным, что ведет к образованию трех фармакологически неактивных метаболитов. Метаболизм не зависит от строения стереоизомеров бисопролола, не связан с генетически детерминированным полиморфизмом окисления и на него не влияет такой сильный ингибитор СПФ, как циметидин.

-выведение

Имеет два примерно равных пути элиминации - печеночный и почечный. У бисопролола около 50% исходного вещества выводится с мочой, остальные 50% подвергаются метаболизму, и неактивные метаболиты выводятся с мочой, менее 2% с фекалиями.

-фармакокинетические константы

Абсорбция - 80-90%, прием пищи не влияет на абсорбцию, время достижения Сmax - 2-4 ч, связь с белками - 26-33%, Т1/2 - 10-12 ч.

Благодаря слабо выраженному эффекту первого прохождения через печень его абсолютная биодоступность превышает 90%.

4. Взаимодействие с другими ЛС

Бисопролол может усилить действие других, одновременно принимаемых препаратов, снижающих артериальное давление.

При одновременном применении бисопролола и резерпина, альфа-метилдофы (метилдопы), клонидина, дигиталиса или гуанфацина может произойти более резкое замедление частоты сердечных сокращений. Клонидин, дигиталис, а также гуанфацин могут, кроме того, угнетать проведение возбуждения.

При одновременном лечении клонидином его можно отменить только в том случае, если за несколько дней до этого был закончен прием бисопролола. Иначе возможно чрезмерное повышение артериального давления.

При одновременном применении нифедипина или блокаторов кальциевых каналов типа дигидропиридина может усилиться гипотензивное действие бисопролола.

При одновременном применении бисопролола и блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема или других антиаритмических препаратов повышается риск развития AV-блокады. Показано тщательное наблюдение врача, так как возможно резкое снижение артериального давления, замедление частоты сердечных сокращений, а также развитие нарушений сердечного ритма и/или сердечной недостаточности. Поэтому во время лечения бисопрололом не следует назначать внутривенное введение антагонистов кальция и антиаритмических препаратов.

Одновременный прием производных эрготамина (например, эрготаминсодержащие средства от мигрени) и бисопролола может привести к усилению нарушений периферического кровоснабжения.

При одновременном применении бисопролола и инсулина или пероральных антидиабетических препаратов может усилиться действие этих медикаментов. Признаки гипогликемии (в частности, учащенный пульс) могут быть замаскированы или смягчены. Необходим регулярный контроль содержания сахара в крови. Так как из-за наркоза может ухудшиться функциональное состояние сердца, то перед хирургическим вмешательством следует проинформировать выполняющего наркоз врача о лечении бисопрололом.

Повышает концентрацию лидокаина в плазме; сульфасалазин - повышает концентрацию бисопролола в плазме.

При одновременном применении бисопролола и симпатомиметических средств (например, содержащихся в средствах от кашля, в каплях в нос и глазных каплях) действие бисопролола может ослабляться.

Гипотензивный эффект ослабляют НПВП, вследствие задержки натрия и блокады синтеза простагландинов почками; эстрогены (задержка натрия); ксантины.

При одновременном приеме бисопролола и рифампицина может незначительно сократиться период полувыведения бисопролола. Увеличение дозы обычно не требуется.

Несовместим с ингибиторами МАО (кроме ингибиторов МАО-В).

Амлодипин

1. Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов.

2. Фармакодинамика

-механизм действия

Посредством блокирования медленных кальциевых каналов амлодипин тормозит поступление кальция через клеточную мембрану в клетки сердечной мышцы и гладкой мускулатуры стенки сосудов. Под его действием снижается тонус гладкой мускулатуры сосудов (артериол), уменьшается периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению артериального давления

-основные эффекты

а. Расширяет главные коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда;

б. Увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии);

в. Уменьшает выраженность ишемии миокарда при стенокардии;

г. Уменьшает нагрузку на сердце;

д. Снижает потребность миокарда в кислороде;

е. Снижает частоту приступов стенокардии;

ж. Снижает потребление нитроглицерина;

з. Предотвращает развитие констрикции коронарных артерий (в т.ч. и вызванной курением);

и. Увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и "ишемической" депрессии сегмента ST у больных стенокардией;

к. Обладает мягким гипотензивным действием.

Амлодипин оказывает свой антиангинальный эффект прежде всего посредством расширения периферических артериол, уменьшения постнагрузки (after-load) сердца. Ввиду того, что амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и потребность в кислороде миокарда уменьшаются. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда. Предполагается, что амлодипин расширяет коронарные сосуды (артерии и артериолы) как в нормальных, так и в ишемизированных участках. Расширение венечных сосудов усиливает снабжение миокарда кислородом.

Гипотензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая суточная доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя). Не вызывает резкого снижения АД, снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Эффект наступает постепенно, поэтому не следует опасаться острой гипотонии.

-другие эффекты

Не оказывает неблагоприятных влияний на обмен веществ и липиды плазмы крови.

Повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Может применяться у больных, страдающих астмой, сахарным диабетом или подагрой.

-показания

а. Артериальная гипертензия;

б. Стенокардия напряжения;

в. Вазоспастическая стенокардия;

г. Безболевая ишемия миокарда;

д. Дилатационная (неишемическая) кардиомиопатия с тяжелой формой хронической сердечной недостаточности (в составе комплексной терапии).

е. Лечение гипертонии: в качестве монотерапии или, при необходимости, в комбинации с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами или ингибиторами АПФ.

ж. Лечение стабильной стенокардии и вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала): препарат можно назначать как средство монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами у больных, рефрактерных к лечению нитратами и/или бета-блокаторами.

-противопоказания:

а. Гиперчувствительность к производным дигидропиридина, амлодипину.

б. Аортальный стеноз.

в. Гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выходного тракта левого желудочка.

г. Тахикардия.

д. Артериальная гипотензия (менее 90 мм рт.ст.).

е. Сосудистый и кардиогенный шок, коллапс.

ж. Первый месяц острого инфаркта миокарда.

3. Фармакокинетика

-лекарственная форма

Таблетки.

-механизм и место всасывания в ЖКТ

После орального приема амлодипин медленно и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсорбция - 90%). Прием пищи не влияет на всасываемость препарата.

-связывание с белками

95-98% амлодипина связывается с белками плазмы.

-распределение в организме

Проникает через ГЭБ, попадает в грудное молоко.

-метаболизм

В печени биотрансформируется до неактивных метаболитов. Имеет эффект "первого прохождения" через печень.

-выведение

С мочой выделяется 10% препарата в неизменном виде и 60% препарата - в виде неактивных метаболитов; с желчью и через кишечник - 20-25% в виде метаболитов. Элиминация является двухфазной, период полувыведения в среднем равняется 35-50 ч (выделение происходит медленно, у пожилых пациентов увеличивается до 65 ч, при печеночной недостаточности - до 60 ч).

-фармакокинетические константы

Концентрация препарата в плазме достигает максимума через 6-12 ч. после применения. Биологическая доступность составляет 60-80%. Объем распределения равняется приблизительно 20 л/кг.

4. Взаимодействие с другими препаратами

Ингибиторы микросомального окисления - повышают концентрацию в плазме крови, потенцируя риск развития побочных эффектов. Индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают эффективность. Гипотензивный эффект ослабляют НПВП, особенно индометацин (задержка натрия и блокирование синтеза простагландинов почками) и эстрогены (задержка натрия). Средства для ингаляционного наркоза (производные углеводородов), амиодарон, хинидин и др. антагонисты кальция могут усиливать действие.

Применение амлодипина возможно с тиазидными диуретиками, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами пролонгированного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, нестероидными противовоспалительными средствами, антибиотиками, пероральными противодиабетическими препаратами.

Тиазидные и петлевые диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ, нитраты повышают антиангинальное и гипотензивное действие.

Исследования показали, что одновременное применение амлодипина и дигоксина у здоровых добровольцев не изменяет уровень дигоксина в сыворотке крови и почечный клиренс дигоксина; совместное применение циметидина не изменяет фармакокинетику амлодипина.

Результаты исследований in vitro с использованием плазмы крови человека свидетельствуют о том, что амилодипин не влияет на связывание с белками дигоксина, фенитоина, кумарина, индометацина.

У здоровых мужчин-добровольцев одновременное применение амлодипина существенно не изменяло действия варфарина на протромбиновое время.

По данным фармакокинетических исследований амилодипин существенно не влиял на фармакокинетику циклоспорина.

Клопидогрель



2. Фармакодинамика

-механизм действия

Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы.

Клопидогрель необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

-основные эффекты

Антиагрегатный

-показания

а. Профилактика атеросклеротических нарушений у больных, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированные заболевания периферических артерий;

б. Больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

-противопоказания

а. Повышенная чувствительность к компонентам препарата

б. Острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии)

3. Фармакокинетика

-лекарственная форма

Клопидогрель сульфат в виде основания, таблетки по 75 мг покрытые оболочкой; вспомогательные компоненты: целлюлоза микрокристаллическая, красители и др.

-механизм и место всасывания в ЖКТ

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрель быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови незначительна и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л).

-связывание с белками

Клопидогрель и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98% и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

-метаболизм

Клопидогрель быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, являясь неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема. Фармакокинетика основного метаболита показывает линейную зависимость в пределах доз клопидогреля от 50 до 150 мг.

-выведение

После приема внутрь 14С-меченного клопидогреля около 50% принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч после приема.

-фармакокинетические константы

T1/2 основного метаболита составляет 8 ч.

4. Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с гепарином по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрель не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрель на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

При одновременном применении с рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (rt-PA) безопасность совместного применения клопидогрель, rt-PA и гепарина была исследована у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения rt-PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидодогреля с другими тромболитиками ещё не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения клопидогрель и варфарина до настоящего времени не установлена. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение. Назначение НПВС совместно с клопидогрелем требует осторожности.

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении Клопидогрель совместно с атенололом и нифедипином. Фармакодинамическая активность Клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции клопидогреля. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности.

Аторвастатин

1. Аторвастатин - гипохолестеринемическое и гиполипидемическое средство.

2. Фармакодинамика

-механизм действия

Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы - ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин.

Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы в печени и увеличения числа печеночных ЛПНП рецепторов на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма холестерина/ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование холестерина/ЛПНП и число частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующихЛПНП.

-основные эффекты

Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая обычно не поддается терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин снижает уровни общего холестерина, холестерина/ЛПНП, холестерина/ЛПОНП, аполипопротеина B, триглицеридов и холестерина, не входящего в состав ЛПВП, и повышает уровень холестерина/ЛПВП у больных с изолированной гипертриглицеридемией. Аторвастатин снижает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности у больных с дисбеталипопротеидемией. Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие триглицериды, в т.ч. ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности и остатки, также ускоряют развитие атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня холестерина/ЛПВП и наличием частиц ЛПНП небольшого размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. --другие эффекты

Аторвастатин не давал мутагенного или кластогенного эффекта в 4 тестах in vitro в сочетании с метаболической активацией и без нее и в 1 тесте in vivo.

-показания

Аторвастатин применяют:

а. В дополнение к диете для снижения повышенного уровня общего холестерина, холестерина/ЛПНП (липопротеины низкой плотности), аполипопротеина В, повышения уровня холестерина ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, комбинированной (смешанной) гиперлипидемией и гетерозиготной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) в тех случаях, когда диета и другие нелекарственные методы лечения не обеспечивают должного эффекта.

б. В сочетании с диетой для лечения больных с повышенными сывороточными уровнями триглицеридов (тип IV по Фредриксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III по Фредриксону), у которых диетотерапия не дает адекватного эффекта.

-противопоказания

Препарат противопоказан

а. Больным с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата;

б. Активным заболеванием печени или повышением сывороточной активности трансаминаз более 3 норм неясного генеза;

в. Беременным или кормящим женщинам.

Аторвастатин не назначают женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся адекватными методами контрацепции

3.Фармакокинетика:

-лекарственная форма: таблетки, капсулы

-механизм и место всасывания в ЖКТ

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме достигает пика в течение 1-2 ч. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. Пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC), однако уровень холестерина/ЛПНП при приеме аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы. Однако степень снижения уровня холестерина/ЛПНП не зависит от времени приема препарата в течение дня.

-связывание с белками плазмы

Связывание Аторвастатина с белками плазмы (98%). Отношение уровней Аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкое проникновение Аторвастатина в эритроциты.

-распределение в организме

Средний объем распределения Аторвастатина составляет около 381 - 565 л.

-метаболизм в печени

Аторвастатин биотрансформируется под действием цитохрома Р450 ЗА4 с образованием орто- и парагидроксилирированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто-и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

-выведение

Аторвастатин выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации. Однако аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции

-фармакокинетические константы

Биодоступность составляет 95-99%. Абсолютная биодоступность Аторвастатина равна примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА редуктазы - около 30%. Средний период полуэлиминации Аторвастатина у человека равен примерно 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА редуктазы сохраняется около 20-30 ч благодаря наличию активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозы аторвастатина.

4. Взаимодействие с другими препаратами

Лекарственное взаимодействие:

Риск миопатии во время лечения другими препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам и ниацина.

Дигоксин: повторный прием Аторвастатина и дигоксина сопровождался повышением равновесной концентрации дигоксина в плазме примерно на 20%. При лечении дигоксином необходимо адекватное наблюдение больных.

Эритромицин: у здоровых людей одновременное применение эритромицина (500 мг четыре раза в день), ингибирующего цитохром Р450 3 А4, приводило к повышению концентрации Аторвастатина в плазме.

Азитромицин: при одновременном применении Аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрации Аторвастатина в плазме не менялись.

Оральные контрацептивы: одновременный прием Аторвастатина и орального контрацептива приводил к значительному повышению концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола (примерно на 30% и 20% соответственно). При определения дозы орального контрацептива необходимо учитывать возможность повышения концентрации этих веществ.

Холестирамин: при одновременном применении холестирамина концентрации Аторвастатина снижались примерно на 25%. Однако гиполипидемический эффект комбинации Аторвастатина и холестирамина превосходил таковой каждого препарата по отдельности.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, снижал концентрацию Аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако эффект на уровень холестерина/ЛПНП не менялся.

Признаков взаимодействия с варфарином и циметидином не обнаружено.

Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме, который метаболизируется главным образом цитохромом Р450 3А4; в связи с этим представляется мало вероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов цитохрома Р450 3А4.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме.

При одновременном применении аторвастатина и амлодипина фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.

При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.

В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами, которые назначали с заместительной целью; признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено.

Фармацевтическая несовместимость не известна.

Лизиноприл

1. Лизиноприл - ингибитор АПФ пролонгированного действия.

Химическое название

(S)-1-[N2-(1-Карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил]-L-пролин

2. Фармакодинамика

-механизм действия

Лизиноприл представляет собой ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) продолжительного действия. В химической структуре лизиноприла присутствует карбоксильная группа, которая и связывает цинк-содержащий домен АПФ. Блокируя ангиотензин-превращающий фермент, лизиноприл нарушает превращение ангиотензина I в ангиотензин II, который повышает тонус периферических сосудов, а также способствует секреции альдостерона надпочечниками. Лизиноприл уменьшает сосудосуживающее действие ангиотензина II, снижает уровень альдостерона в плазме крови, уменьшает сопротивление периферических сосудов - ОПСС, приводя к снижению артериального давления в положении лежа и стоя примерно на одинаковую величину, без возникновения рефлекторной тахикардии. Лизиноприл снижает артериальное давление даже при низком содержании ренина в плазме.

-основные эффекты

а. Снижение ОПСС.

б. Уменьшение нагрузки на сердце.

в. Повышение ударного и минутного объема крови без увеличения частоты сердечных сокращений.

г. Повышение толерантности к физической нагрузке.

д. Уменьшение преднагрузки на сердце

е. Снижение давления в малом круге кровообращения (легочного давления) и в правом предсердии,

ж. Регрессия гипертрофии миокарда.

-другие эффекты

а. Улучшение внутрипочечной динамики, однако, уровень клубочковой фильтрации у пациентов с гипертензией и нормальной почечной функцией изменяется при этом мало.

б. Антиатеросклеротическое действие - вследствие уменьшения проницаемости эндотелия и инфильтрации ЛП.

в. Цитопротекторное действие.

-показания

а. Артериальная гипертензия, в т.ч. реноваскулярная, эссенциальная (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);

б. Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения больных, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики);

в. Острый инфаркт миокарда при клинически стабильном состоянии больного, постинфарктный период.

-противопоказания:

* ангионевротический отек в анамнезе на фоне лечения другими ингибиторами АПФ;

* повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим ингибиторам АПФ;

* беременность;

* лактация (грудное вскармливание);

* детский возраст;

* выраженные нарушения функции почек;

* двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерий единственной почки с прогрессирующей азотемией;

* состояние после трансплантации почки;

* азотемия;

* гиперкалиемия;

* стеноз устья аорты (или подобные препятствия току крови);

* первичный гиперальдостеронизм.

3. Фармакокинетика

-лекарственная форма

Таблетки.

-механизм и место всасывания в ЖКТ

Лизиноприл - гидрофильное соединение. После приема внутрь лизиноприл абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию и биодоступность лизиноприла. Всасывание происходит путем транспорта через особые водные каналы в эпителиальных оболочках, фильтрации.

-связывание с белками

Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы.

-распределение

Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер - низкая.

-метаболизм

В отличие от большинства иАПФ лизиноприл не является пролекарством. Всасываясь в ЖКТ, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям и выводится в неизмененном виде почками

-выведение

Выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде.

-фармакокинетические константы

Время достижения эффекта 6часов, продолжительность эффекта 24 часа, биодоступность 20-50%, связывание с белками плазмы - 3-10%, период полувыведения 12 часов.

4.Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении диуретиков усиливается фармакологическое действие лизиноприла, он уменьшает выведение калия из организма. При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или заменителями пищевой соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем уровня калия в плазме и функции почек.

При одновременном применении лизиноприла с другими антигипертензивными препаратами отмечается аддитивный антигипертензивный эффект. При сочетании с нитратами, пропранололом, дигоксином, гидрохлортиазидом не отмечено клинически значимых побочных фармакокинетических взаимодействий.

При одновременном применении с НПВС (особенно с индометацином) отмечается уменьшение антигипертензивного действия препарата.

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма может снижаться (поэтому следует регулярно контролировать уровень лития в плазме). Повышает токсичность лития.

При одновременном применении усиливает действие этанола.

9.5 Взаимодействие препаратов

Бисопролол и Амлодипин

-Физико-химическое взаимодействие.

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

-В процессе всасывания в ЖКТ.

Взаимодействие отсутствует.

-В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия в процессе метаболизма. Препараты не являются ингибиторами или индукторами ферментов метаболизма.

-На уровне эффекторного органа.

Бисопролол усиливает антиангинальный и гипотензивный эффект амилодипина.

- В процессе элиминации

Отсутствует. Препараты имеют разный путь и способ элиминации.

Бисопролол и Лизиноприл

-Физико-химическое взаимодействие

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени

Отсутствует. Лизиноприл не подвергается биотрансформации, не является ингибитором или индуктором ферментов метаболизма.

Низкий эффект первого прохождения бисопролола через печень, слабое связывание с белками обуславливает отсутствие лекарственного взаимодействия на уровне метаболизма.

- На уровне эффекторного органа

Синергизм. Бисопролол усиливает кардиопротективное и гипотензивное действие лизиноприла. В настоящее время доказано, что БАБ оказывают блокирующее действие нейрогормональные системы, ответственные за прогрессирование ХСН - РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. Таким образом, бисопролол - это не только средство, блокирующее влияние катехоламинов на в-адренергические рецепторы, но комплексный нейрогормональный модулятор, оптимально дополняющие эффекты иАПФ, в частности лизиноприла.

-На уровне элиминации

Взаимодействие отсутствует. Лизиноприл выводится почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде. Бисопролол - на 50% в неизменном виде. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Бисопролол и Клопидогрель

-Физико-химическое взаимодействие

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени

Отсутствует. Не являются ингибиторами или индукторами ферментов, имеют разные метаболические пути. Низкий эффект первого прохождения бисопролола через печень, слабое связывание с белками обуславливает отсутствие лекарственного взаимодействия на уровне метаболизма.

- На уровне эффекторного органа

Данные об усилении или уменьшении эффекта отсутствуют.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Имеют разные способы элиминации.

Бисопролол и Аторвастатин

-Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Низкий эффект первого прохождения бисопролола через печень, слабое связывание с белками обуславливает отсутствие лекарственного взаимодействия на уровне метаболизма.

-На уровне эффекторного органа

Отсутствие взаимодействия.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Амлодипин и Корпидогрель

Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Препараты имеют разные метаболические пути.

-На уровне эффекторного органа

Отсутствие взаимодействия.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Клопидогрель и Аторвастатин