Стенокардия напряжения ФК II. НК II А, II ФК (NYHA)

- Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Препараты имеют разные метаболические пути.

-На уровне эффекторного органа

Отсутствие взаимодействия.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Лизиноприл и Аторвастатин

Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Лизиноприл не подвергается биотрансформации, не является ингибитором или индуктором ферментов метаболизма.

-На уровне эффекторного органа

Отсутствие взаимодействия.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Амлодипин и Аторвастатин

- Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Не являются ингибитором или индуктором ферментов метаболизма.

-На уровне эффекторного органа

Отсутствие взаимодействия.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Лизиноприл и Клопидогрель

- Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Лизиноприл не подвергается биотрансформации, не является ингибитором или индуктором ферментов метаболизма.

-На уровне эффекторного органа

Отсутствие взаимодействия.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

Лизиноприл и Амлодипин

-Физико-химическое

Совместимы. Компоненты не содержат функциональных группировок, которые обуславливали бы образование осадка или нового химического соединения.

- В процессе всасывания в ЖКТ

Отсутствие влияния на всасываемость. Препараты не изменяют pH желудочного сока, нормальную микрофлору, моторику ЖКТ, активность гликопротеина P (АТФ-зависимый белок-переносчик) и вызывают повреждение слизистой оболочки кишечника.

- В процессе метаболизма в печени.

Отсутствие взаимодействия. Лизиноприл не подвергается биотрансформации, не является ингибитором или индуктором ферментов метаболизма.

-На уровне эффекторного органа

Усиление гипотензивного действия лизиноприла.

- В процессе элиминации

Отсутствие взаимодействия. Препараты не снижают скорость клубочковой фильтрации, не ингибируют энергозависимый транспорт органических анионов и катионов, не оказывают существенного влияния на pH мочи.

9.6 Анализ результатов взаимодействия назначенных препаратов

Для определения методики применения препаратов для достижения достаточной терапевтической концентрации и предупреждения возникновения побочных реакций и токсических влияний были дополнительно использованы данные РЛС и Национальных рекомендаций по лечению стенокардии напряжения и ХСН.

а. Лечение бисопрололом должно начинаться осторожно, начиная с 1/8 терапевтической дозы, которая показана как стартовая. Дозы увеличиваются медленно (не чаще раза в две недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД - раз в месяц) до достижения оптимальной, указанной как терапевтическая. Как и в случае с лизиноприлом, необходимо помнить, что у каждого больного - своя оптимальная дозировка бисопролола.

Для бисопролола стартовая доза - 1,25 мг, терапевтическая - 10 мг.

б. Амлодипин. При стенокардии обычная начальная доза составляет 5 мг 1 раз в день. При необходимости и нормальной переносимости препарата больным эту дозу можно увеличить до максимальной дозы, составляющей 10 мг в день. Изменения дозы амлодипина при одновременном применении тиазидных диуретиков, бета-блокаторов или ингибиторов АПФ не требуется.

в. Атровастатин.

Перед началом терапии больному необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.

Обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в день. Дозу следует подбирать индивидуально от 10 до 80 мг 1 раз/сут с учетом исходного уровня холестерина/ЛПНП, цели терапии и достигнутого эффекта.

Изменять дозу следует с интервалом 2-4 недели или более, контролировать уровни липидов в плазме и соответствующим образом корригировать дозу. Максимальная доза составляет 80 мг один раз в день.

Пища не влияет на абсорбцию препарата.

г. Клопидогрель

Взрослым назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

д. Назначение лизиноприла (иАПФ) начинается с маленьких доз, при постепенном (не чаще одного раза в 2-3 дня, а при системной гипотонии еще реже - не чаще одного раза в неделю) титровании до оптимальных (средних терапевтических) доз. При отсутствии клинических противопоказаний (и снижения АД) необходимо пытаться увеличивать дозу, однако, не стремясь достигнуть максимума, т. к. при этом уменьшается число обострений ХСН (уровень доказанности В), но растет число осложнений. Необходимо отметить, что исследование ATLAS с лизиноприлом сравнивало эффективность малых (2,5-5 мг / сут) и очень высоких (32,5-35 мг / сут) препарата. Это исследование показало, что 7-10 кратное повышение доз лизиноприла не улучшает выживаемости больных с ХСН, хотя уменьшает число повторных госпитализаций, одновременно достоверно увеличивая риск побочных реакций (гиперкалиемии, гипотонии). Следует помнить, что титрование дозы - процесс сугубо индивидуальный и у каждого пациента свой оптимум и максимум в эффективных и переносимых дозах лекарств.

Для лизиноприла стартовая доза составляет - 2,5 мг, терапевтическая - 10мг, максимальная - 20 мг, стартовая при гипотонии - 1,25 мг.

При применении лизиноприла необходимо:

1. Не допускать чрезмерного диуреза перед началом лечения.

2. Отменить диуретики за 24 ч до первого применения;

3. Целесообразно начинать терапию вечером, когда больной находится в горизонтальном положении, чтобы снизить до минимума возможное негативное влияние препарата.

4. Начинать лечение с малых доз и увеличивать их до поддерживающих уровней, которые оказались эффективными в крупных исследованиях - до 5-10 мг в сутки.

9.7 Выбор методов контроля эффективности и безопасности

1. Бисопролол

Для препарата развитие побочного действия характерно крайне редко.

2.1 Нервная система.

Особенно в начале курса лечения могут временно появиться расстройства центральной нервной системы, например, усталость, головокружение, головная боль, нарушения сна, а также психические расстройства (депрессия, редко - галлюцинации). Обычно эти явления носят легкий характер и исчезают, как правило, в течение 1 -2 недель после начала лечения.

2.2 Сердечно-сосудистая система.

Возможно снижение артериального давления при переходе из положения лежа в положение стоя (ортостатическая гипотензия), снижение частоты сердечных сокращений (брадикардия). Иногда могут наблюдаться мурашки и ощущение холода в конечностях (парестезии).

2.3 Желудочно-кишечный тракт.

В отдельных случаях отмечается диарея, тошнота, боли в животе.

2.4 Опорно-двигательный аппарат.

Возможно развитие мышечной слабости, судоро, заболевания суставов (артропатия) с поражением одного или нескольких суставов (моно- или полиартрит).

2.5 Дерматологические реакции.

Иногда: зуд; редко: покраснение кожи, потливость, сыпь.

2.6 Лабораторные показатели

Повышение уровня ферментов печени в крови (ACT, АЛТ).

В отдельных случаях наблюдается повышение уровня триглицеридов в крови.

Как и для всех БАБ, для бисопролола в первые две недели лечения БАБ возможно снижение сердечного выброса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля.

В этих случаях рекомендуется:

1. Некоторое увеличение дозы диуретика,

2. Увеличение (если возможно) дозы лизиноприла,

3. Применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана),

более медленное титрование дозы БАБ.

В случаях обострения ХСН на фоне длительного приема бисопролола, следует попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сердечные гликозиды), снизить дозу препарата, избегая его полной отмены. Отмена бисопролола может приводить к ухудшению течения ХСН, поэтому должна производиться лишь при невозможности продолжить лечение, по принципам указанным выше. После стабилизации состояния, лечение бисопрололом должно быть возобновлено, начиная с меньших доз.

2. Амлодипин

1. Амлодипин хорошо переносится.

2. В ходе клинических испытаний, в которых участвовали больные гипертонией и стенокардией, наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты: головная боль, отеки, усталость, сонливость, тошнота, боли в животе, покраснение лица, сердцебиение и головокружение. В ходе этих клинических исследований при лечении амлодипином не было отмечено клинически значимых изменений лабораторных показателей.

3. При приеме амлодипина у широкого контингента больных реже встречались нарушения функции кишечника, артралгия, астения, одышка, диспепсия, гиперплазия десен, гинекомастия, импотенция, увеличение частоты мочеиспускания, изменение настроения, миалгия, кожный зуд, сыпь, зрительные расстройства и в редких случаях мультиформная эритема.

3. Аторвастатин

Аторвастатин обычно хорошо переносится.

Нежелательные реакции, как правило, были легко выраженными и преходящими. Из клинических исследований из-за побочных эффектов Аторвастатина были исключены менее 2% больных.

Нежелательными эффектами, которые встречались при лечении Аторвастатином в исследованиях, были:

1. Диспепсия, боли в животе, анорексия, тошнота, рвота, запор, метеоризм, диарея, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха;

2. Головная боль, бессонница, астения, периферическая нейропатия;

3. Миалгии, судороги мышц, миозит, миопатия, парестезия;

4. Малопеция, зуд, сыпь, ангионевротический отек;

5. Импотенция;

6. Гипергликемия и гипогликемия.

7. Тромбоцитопения.

4. Клопидогрель

1. Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (1.99%), геморрагический инсульт (0.35%).

2. Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. 3. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0.68%), диарея (4.46%).

4. Дерматологические реакции: кожная сыпь (4.2%).

5. Лизиноприл

Побочные эффекты (требующие остановки лечения) осложняют применение препарата достаточно редко:

1.1 Повышение креатинина

Связано с основным механизмом действия - блокаде влияния АII на уровень почечной фильтрации, при этом может развиваться функциональная почечная недостаточность, что особенно опасно у больных с исходной гипонатриемией. По данным электролитного состава крови у пациентки уровень натрия плазмы крови в норме.

При снижении почечной фильтрации ниже 60 мл / мин доза лизиноприла должна быть уменьшена вдвое, а при снижении ниже 30 мл / мин - на ѕ.

При медленном титровании доз препарата возможно развитие в 1-2% случаев стойкой высокой азотемии (повышение креатинина более чем вдвое выше нормы) В этих случаях показано применение иАПФ, имеющих два пути выведения из организма - фозиноприла - степень доказанности В и спираприла - степень доказанности С.

1.2 Сухой кашель

Типичный побочный эффект всех иАПФ (2-3 % леченных иАПФ больных), связанный с блокадой деградации брадикинина. При развитии упорного кашля лизиноприл должен быть заменен на АРА, которым не свойственно развитие этого осложнения.

1.3 Симптомная гипотония

Объясняется основными механизмами действия лизиноприла, однако может затруднять начало терапии. В небольшом количестве случаев (3-4 %) это может требовать прекращения терапии

При развитии гипотонии на фоне лечения лизиноприлом дозу нужно уменьшить, а при остановке лечения - сделать все возможное для сохранения терапии иАПФ.

9.8 Расчет доз препаратов и основных фармакокинетических показателей

1. Теоретическое обоснование

Определение показателей происходило на основе фармакокинетических законов.

Действие ЛС в конечном итоге определяется его концентрацией в органе - мишени или области рецепторов. Однако определение этого показателя сопряжено с большими трудностями. Экспериментально установлено, что в большинстве случаев концентрация ЛС в органе-мишени пропорциональна концентрации в плазме крови - системная концентрация, проведя серию измерений концентрации ЛС в плазме крови через определенные промежутки времени, можно построить график концентрация - время, получивший название фармакокинетической кривой.

При выборе дозы препарата важными фармакокинетическими показателями являются клиренс Cl, объем распределения Vd и период полувыведения t Ѕ.

Клиренс определяет поддерживающую дозу, Vd - нагрузочную дозу, t Ѕ. - время между приемами препаратов.

Выбор режима дозирования препарата происходил на основе математического моделирования с использованием однокамерной модели, в которой организм рассматривается как единая емкость (камера), внутри которой лекарство распределяется мгновенно и равномерно. Для практических целей такой модели как правило достаточно.

При выборе дозы препарата важно знать концентрацию в месте непосредственного приложения его активности. Эту величину трудно измерить. В равновесном состоянии концентрация вещества в каждом конкретном участке находится в равновесии с концентрацией в плазме крови (Cp).

В зависимости от соотношения концентрации препарата и скорости элиминации выделяют:

1. кинетику нулевого порядка Rб (C)0

Скорость элиминации не зависит от концентрации препарата ( например , увеличение скорости элиминации ограничено количеством какого-либо фермента).

2. кинетику первого порядка Rб (C)1

Скорость элиминации ЛС пропорциональна его концентрации. Скорость процессов при этом непостоянна во времени, но пропорциональна концентрации препарата.

3. кинетику второго порядка Rб (C)2

Скорость элиминации пропорциональна квадрату концентрации.

Расчеты проводились с условием наличия у препаратов кинетики первого порядка, потому что большинство ЛС подчиняются законам кинетики данного порядка, согласно которым концентрация падает «экспоненциально» с течением времени.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • e -kt,

Сpt - концентрация в момент времени,

Сp0 - концентрация в нулевой момент времени,

K - константа скорости выведения вещества.

Важнейшие фармакокинетические константы:

1. Клиренс определяется как объем плазмы, освобождаемой от препарата в единицу времени. Клиренс - это константа, связывающая скорость выведения препарата с его концентрацией в плазме Cp.

Cкорость выведения = Cl • Cp.

Клиренс выражается в единицах объем/время.

Клиренс определяет прием какой дозы в единицу времени необходим для поддержания заданной концентрации в плазме. Для поддержания желаемой концентрации Cp необходимо, чтобы лекарство поступало в организм с той же скоростью с которой оно выводится.

Скорость выведения = Cl • Cp.

Скорость поступления = Cl • Cpss.

Поддерживающая доза = Cl • Cpss.

Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1,44 •F• D • T1/2 / Vd • t

t - интервал времени, F - биодоступность.

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Сl = Доза/AUC

Так как прием препаратов пероральный, то

Сl = F • Доза/AUC

2. Объем распределения - это гипотетический объем, необходимый для равномерного распределения препарата в концентрации, равной его концентрации в плазме.

Иными словами, это константа пропорциональности между концентрацией препарата в плазме Cp и количеством лекарства в организме Ab.

Объем распределения измеряется в единицах объема или в единицах объема на кг.

Vd определяет нагрузочную дозу, т.е. которая необходима для скорейшего достижения желаемой концентрации.

Когда распределение достигнуто, количество препарата в организме пропорционально концентрации в плазме крови.

Ab ? Cp

Ab = константа • Cp

Здесь константа имеет размерность объема (л), так как Ab выражается в единицах массы, а Cp - в единицах концентрации.

Итак, Vd - это коэффициент пропорциональности между концентрацией препарата в плазме крови и его количеством в организме.

Ab = Vd • Cp

Для нахождения Vd нужно знать Ab и Cp. Значение Ab точно известно только непосредственно после приема препарата, в этот момент Ab=Доза

Если известна Cp в нулевой момент времени, то можно найти Vd. Параметр Cp0 можно определить из зависимости Cp от времени. После того, как препарат распределился, наблюдается «логарифмически линейное падение» концентрации препарата. Cp0 путем экстраполяции участка кривой до пересечения с осью ординат.

Затем рассчитываем Vd.

В нулевой момент времени

Vd = Доза/ Cp0

Для достижения желаемой концентрации Cp нужно знать величинуVd

LD = Vd •Cp,

где LD - нагрузочная доза.

Используя нагрузочную дозу можно быстро достичь равновесной концентрации.

3. Период полувыведения препарата - время, за которое концентрация препарата в плазме крови сокращается вдвое.

T1/2 измеряется в единицах времени.

Период полувыведения можно определить, построив график временной зависимости концентрации в полулогарифмических координатах.

Существует зависимость между периодом полувыведения, объемом распределения и общим клиренсом

T Ѕ = 0,693 •Vd / Cl

Период полувыведения определяет кинетику выведения препарата и накопления.

После прекращения ввода препарата Cp падает экспоненциально; значение < 10% исходного уровня достигает за время равное четырем периодам полувыведения.

Уровень равновесной концентрации устанавливается за время, равной пяти периодам полувыведения.

Дозовый интервал будем определять, используя:

1.Величину T Ѕ

2. Терапевтический индекс препарата

3. Удобство для пациента

4. Биодоступность (F) - доля препарата, достигшая системного кровотока.

На усвояемость при пероральном приеме будут оказывать влияние

А. Всасывание

Обычно является пассивным процессом, подчиненным законам диффузии. Всасыванию благоприятствуют жирорастворимость и слабая полярность вещества.

Б. Метаболизм первичного прохождения через печень

В данном случае речь идет о метаболизме препарата до его попадания в системный кровоток.

Влияние пищи на усвояемость при пероральном приеме.

Пища противоположным образом влияет на и метаболизм первичного прохождения через печень.

Обычно пища снижает усвояемость при пероральном приеме тех препаратов, которые слабо растворяются в жирах.

Однако пища повышает усвояемость тех препаратов, которые подвергаются первичному прохождению через печень, усиливая кровоток в воротной вене и повышая доставку препарата в печень.

Необходимо помнить, что грейпфрутовый сок с лекарствами пресистемного выделения повышает уровень их усвояемости.

1. Максимальная концентрация

Применение препарата возможно тогда, когда C max находится в пределах терапевтического диапазона.

Время достижения пиковой концентрации определяется графически.

Практическая часть. Расчеты.

На основании теоретических данных мы провели определение режима дозирования каждого из выбранных препаратов при условии линейной кинетики.

Бисопролол

Фармакокинетические константы:

Период полувыведения - 10-12 часов, биодоступность - 90%.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • e -kt,

Сpt - концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd

Сp0 - концентрация в нулевой момент времени,

K - константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T1/2

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +.. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то

Сl = F • Доза/AUC

Сlcr = (140-возраст больной) •масса тела•0,85/50000 • Cr

Сlcr = (140-92) •55•0.85/50000•140 = 0,00032

D пациента/ D норма = (1-fu) + fu•Clcr / 1,5

Fu - та часть препарата, которая выводится в неизменном виде

(1-fu) - метаболизируемая фракция

D пациента/ D норма = (1 - 0,6) + 0,6 • 0,00032/ 1,5 = 0,400128

D пациента = 10 • 0,400128 = 4,00мг

Таблетки следует принимать внутрь, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости. Рекомендуется принимать бисопролол утром натощак или во время завтрака. Пища практически не влияет на прием препарата.

Амлодипин. Фармакокинетические константы. Концентрация препарата в плазме достигает максимума через 6-12 ч после применения. Биологическая доступность составляет 60-80%.

Период полувыведения при печеночной недостаточности возрастает до 60 часов.

ПД= Сl • Cpss • t/ F

Биодоступность нам известна, клиренс можно определить графически на основании кинетической кривой элиминации первого порядка.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • e -kt,

Сpt - концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd

Сp0 - концентрация в нулевой момент времени,

K - константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T1/2

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +.. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то

Сl = F • Доза/AUC

Клиренс - величина, связанная с объемом распределения и периодом полувыведения следующей зависимостью.

Cl=0,693 •Vd / T1/2

Объем распределения мы сможем определить, зная биодоступность препарата. Для расчетов будем применять среднее значение биодоступности -70%.

Vd = Vk/F,

где Vk - объем крови.

Vd = 5 / 0,7 = 7,14 л.

Cl = 0,693 • 7,14/60 = 0,0825л/ч.



Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1, 44 •F• D • T1/2 / Vd • t,

t - интервал времени, который определяется кратностью приема.

Длительность действия препарата составляет 24 часа, достаточно однократного приема препарата в сутки.

Значит, интервал времени составляет 24 часа.

D - рекомендуемая терапевтическая доза. Согласно национальным рекомендациям она составляет 5мг.

Cpss =1, 44 •0,7• 5 • 60 /7,14 • 24 = 1,765мг.

Таким образом, мы определили все необходимые параметры для вычисления поддерживающей дозы.

ПД= 0,0825• 1,7625• 24/ 0,7 =4,98 мг.

Это препарат с высоким уровнем клиренса, поэтому требуется уменьшение дозы препарата на 50% - согласно приемам, используемым при коррекции доз у больных с заболеваниями печени.

Следовательно, начальная доза должна составить 2,5 мг.

Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата

Клопидогрель

Применяем следующий алгоритм определения.

ПД= Сl • Cpss • t/ F

Биодоступность нам известна, клиренс можно определить графически на основании кинетической кривой элиминации первого порядка.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • e -kt,

Сpt - концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd

Сp0 - концентрация в нулевой момент времени,

K - константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T1/2

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +.. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то

Клиренс - величина, связанная с объемом распределения и периодом полувыведения следующей зависимостью.

Cl=0,693 •Vd / T1/2

Объем распределения мы сможем определить, зная биодоступность препарата. Для расчетов будем применять среднее значение биодоступности -70%.

Vd = Vk/F,

где Vk - объем крови.

Vd = 5 / 0,6 = 8,33 л.

Cl = 0,693 • 8,33/8 = 0,72159л/ч.



Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1, 44 •F• D • T1/2 / Vd • t,

t - интервал времени, который определяется кратностью приема.

Длительность действия препарата составляет 24 часа, достаточно однократного приема препарата в сутки.

Значит, интервал времени составляет 24 часа.

D - рекомендуемая терапевтическая доза. Согласно национальным рекомендациям она составляет 75мг.

Cpss =1, 44 •0,6• 75 • 8 /8,33 • 24 = 2,59 мг.

Таким образом, мы определили все необходимые параметры для вычисления поддерживающей дозы.

ПД= 2,59• 0,72159• 24/ 0,6 =74,7мг.

Это препарат с высоким уровнем клиренса, поэтому требуется уменьшение дозы препарата на 50% - согласно приемам, используемым при коррекции доз у больных с заболеваниями печени.

Следовательно, начальная доза должна составить 37,35мг.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.

Аторвастатин

Применяем следующий алгоритм определения.

ПД= Сl • Cpss • t/ F

Биодоступность нам известна, клиренс можно определить графически на основании кинетической кривой элиминации первого порядка.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • e -kt,

Сpt - концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd

Сp0 - концентрация в нулевой момент времени,

K - константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T1/2

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +.. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то

Сl = F • Доза/AUC

Клиренс - величина, связанная с объемом распределения и периодом полувыведения следующей зависимостью.

Cl=0,693 •Vd / T1/2

Объем распределения мы сможем определить, зная биодоступность препарата. Для расчетов будем применять значение биодоступности -90%.

Vd = Vk/F,

где Vk - объем крови.

Vd = 5 / 0,9 = 5,55л.

Cl = 0,693 • 5,55/14 = 0,2747л/ч.

Уровень равновесной концентрации прямо реальному количеству препарата, поступившего в организм и величине периода полувыведения.

Cpss =1, 44 •F• D • T1/2 / Vd • t,

t - интервал времени, который определяется кратностью приема.

Длительность действия препарата составляет 24 часа, достаточно однократного приема препарата в сутки.

Значит, интервал времени составляет 24 часа.

D - рекомендуемая терапевтическая доза. Согласно национальным рекомендациям она составляет 10мг.

Cpss =1, 44 •0,9• 10• 14/5,55 • 24 = 1,36216мг.

Таким образом, мы определили все необходимые параметры для вычисления поддерживающей дозы.

ПД= 0,2747• 1,36216• 24/ 0,9 =9,978мг.

Это препарат с высоким уровнем клиренса, поэтому требуется уменьшение дозы препарата на 50% - согласно приемам, используемым при коррекции доз у больных с заболеваниями печени.

Следовательно, начальная доза должна составить 5мг.

Пища снижает скорость и степень абсорбции примерно на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и AUC). Однако уровень холестерина/ЛПНП при приеме Аторвастатина натощак и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утренние часы.

Лизиноприл

Фармакокинетические константы для препарата: T1/2 = 12 часов, биодоступность 20-50%.

Сlcr = (140-возраст больной) •масса тела•0,85/50000 • Cr

Сlcr = (140-92) •55•0.85/50000•140 = 0,00032

D пациента/ D норма = (1-fu) + fu•Clcr / 1,5

Fu - та часть препарата, которая выводится в неизменном виде

(1-fu) - метаболизируемая фракция

D пациента/ D норма = (1-0,1) + fu•Clcr / 1,5

D пациента/ D норма = (1 - 0,9) + 0,9 • 0,00032/ 1,5 = 0,100192

D пациента = 0,100192 • 10 = 1,00 мг.

Фармакокинетическая кривая описывается уравнением Сpt =Сp0 • e -kt,

Сpt - концентрация в момент времени, Cp0 = D/Vd

Сp0 - концентрация в нулевой момент времени,

K - константа скорости выведения вещества, K=0,693/ T1/2

Клиренс определяем из площади под кривой (AUC), величину которой находим по «правилу трапеций».

AUC = Площадь 1 +Площадь 2 + Площадь 3 +.. Площадьn, где каждая площадь аппроксимирована трапецией.

Так как прием препарата пероральный, то

Сl = F • Доза/AUC



Препарат следует принимать 1 раз в сутки (длительность действия препарата 24 часа), до или после еды (независимо от приема пищи, так как она не влияет на его абсорбцию), предпочтительно в одно и то же время.

Для определения периода между приемами препараты мы использовали данные о периоде времени, спустя которое начинается действие препарата, периоде полувыведения, времени наступления пика концентрации и ее значения.

При пероральном приеме препарата ЛС подвергается всасыванию, абсорбции, распределению, метаболизму и выведению.

Скорость этих процессов пропорциональна концентрации препаратов.

Оптимальным является вариант, когда в один и тот же момент времени в организме не достигается одновременно максимальных концентраций препаратов. Это может привести к повышению вероятности проявления побочных эффектов и развитию нежелательного взаимодействия.

Для лизиноприла достижение эффекта наступает через 6 часов, бисопролола- 1-2 часа, амлодипина - 2-4 часа, клопидогреля - 2 часа ( при первом приеме препарата).

Продолжительность действия препаратов составляет 24 часа. Максимальные концентрации достигаются для бисопролола через 3, амлодипина 6-12 , аторвастатина 1-2, клопидогреля - один час (при повторном приеме), лизиноприла - 7 часов. Учитывая рекомендации по приему препаратов, указанные ранее, наиболее рациональной будет являться следующая схема приема, предложенная в разделе 10.11.

9.9 Анализ рациональности выбора лекарственной терапии

Я полагаю, что выбранная лекарственная терапия является рациональной. Необходимо соблюдать точный режим дозирования, правила приема и проводить строгий контроль по определенным параметрам, чтобы предотвратить развитие побочных эффектов и определить эффективность терапии.

Выбор препаратов происходил на основе данных национальных рекомендаций по лечению и в соответствие с основными принципам фармакотерапии у людей пожилого возраста.

1. Индивидуальный режим дозирования

2. Энтеральный способ приема

3. Контроль за своевременным приемом назначенных ЛС

4. Осторожное и тщательно комбинирование.

9.10 Клиническая оценка действия, выбранных лекарственных средств

1. Бисопролол

В начале терапии (особенно в первые две недели) и в процессе титрования могут развиться преходящие нарушения: гипотония, брадикардия и / или ухудшение СН, что требует своевременного их выявления и устранения. С этой целью целесообразно придерживаться следующей тактики:

1. Контроль симптомов сердечной недостаточности и признаками застоя жидкости

2. Контроль уровня АД и ЧСС.

3. Контроль уровня ферментов печени в крови (ACT, АЛТ).

4. Контроль уровня триглицеридов в крови.

Достижение равновесной концентрации наблюдается через период времени, равный пяти периодам полувыведения - 60 часов.

2. Амлодипин

Контроль уровня печеночных ферментов.

Постоянный уровень амлодипина в плазме (steady-state) достигается после непрерывного применения в течение 7-8 дней.

3. Клопидогрель

1. Исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов).

2. Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени. Эффект препарата усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3-7 дней.

4. Аторвастатин

1. Следует контролировать функцию печени. В случае повышения уровня трансаминаз их активность следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности ACT или АЛТ более 3 норм сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена аторвастатина.

2. Контроль электролитного состава крови

Эффект проявляется в течение 2 недель, а максимальный эффект обычно наблюдается в течение 4 недель. При продолжении терапии эффект сохраняется.

5. Лизиноприл

1. Контроль уровня креатинина в плазме крови.

2. Контроль АД, развитие симптомной гипотонии имеет наибольшую вероятность в первые дни лечения

3. Контроль содержания электролитов в крови

Данные мероприятия необходимо проводить через 2 недели после каждого последующего увеличения дозы.

Достижение стабильной концентрации препарат в крови наблюдается через 3 дня.

9.11 Лист назначений

Лист назначений выписан для начального этапа лечения

Часы приема	Название препарата	Доза	Путь введения	Лекарственная форма
8.00	Лизиноприл	1,00 мг	энтеральный	таблетки
8.30	Аторвастатин	5 мг	энтеральный	капсулы
9.00 ЗАВТРАК	Бисопролол	4 мг	энтеральный	таблетки
12.30	Амлодипин	2.5 мг	энтеральный	таблетки
13.00 ОБЕД
13.30	Клопидогрель	37,35 мг	энтеральный	таблетки
16.30 2-ой обед
18.00 УЖИН

На последующих этапах лечения прием препаратов должен происходить в соответствие с принципом титрования доз, описанным ранее.

Требуется соблюдение диеты.

При ХСН - №10

Цель назначения: способствовать улучшению кровообращения, функции сердечно - сосудистой системы, печени и почек, нормализации обмена веществ.

Общая характеристика: небольшое снижение энергоценности за счет жиров и отчасти углеводов. Значительное ограничение количества натрия хлорида, уменьшение потребления жидкостей. Ограничено содержание веществ, возбуждающих сердечно - сосудистую и нервную систему, раздражающих печень и почки, излишне обременяющих ЖКТ, способствующих метеоризму. Увеличено содержание калия, магния, липотропных веществ, продуктов, оказывающих ощелачивающее действие (молочные, овощи, фрукты). Кулинарная обработка с умеренным механическим щажением. Мясо и рыбу отваривают.

Исключают: трудноперевариваемые блюда. Пищу готовят без соли. Температура пищи обычная.

Химический состав и энергоценность: белки - 90 г (55 - 60% животные), жиры - 70 г (25 - 30% растительные), углеводы - 350 - 400 г; 10,5 - 10,9 МДж (2500 - 2600 ккал); натрия хлорид - 6 - 7 г (3 - 5 г на руки), свободная жидкость - 1,2 л.

При циррозе печени - полноценное диетическое питание, с достаточным содержанием белка и витаминов. Прием пищи 4 -5 кратный.

9.12 Рецепты

1. Бисопролол

Rp. : Bisoprololi - 1, 25

d.t.d N. 14 in tab.

D.S. Принимать по одной таблетке раз в день, утром во время завтрака или натощак.

При непереносимости бисопролола замена его другими рекомендованными при лечении ХСН БАБ (карведилола и метопролола сукцината) не является целесообразной, что обусловлено их свойствами, описанными в разделе 10.3.

В настоящее время при невозможности применения БАБ у больных ИБС рекомендуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, или блокаторов If каналов (ивабрадин). Концепция изолированного снижения ЧСС для лечения ХСН представляется крайне перспективной и ивабрадин изучается в качестве препарата потенциально способного улучшить прогноз больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН.

2. Амлодипин

Rp. : Amlodipini- 2,5 мг

d.t.d N. 14 in tab.

D.S. Принимать по одной таблетке раз в день

Действие дигидропиридиновых АК имеет определенное сходство с эффектом нитратов. При непереносимости амлодипина можно применять органические натраты. При стенокардии напряжения II ФК нитраты назначают прерывисто, перед предполагаемыми физическими нагрузками. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия.

3. Аторвастатин

Rp. : Atorvastatini- 5 мг

d.t.d N. 14 in tab.

D.S. Принимать по одной таблетке раз в день

При непереносимости аторвастатина возможно применение мексикора, нового на современном фарм. рынке препарата. Он обладает антиоксидантной и антисклеротической активностью.

4. Клопидогрель

Rp. : Clopidogreli- 5 мг

d.t.d N. 14 in tab.

D.S. Принимать по одной таблетке раз в день

При непереносимости препарата возможно назначение кардиомагнила - комбинированного препарата АСК. При условии замены мАПФ на АРА.

5. Лизиноприл

Rp. : Lisinoprili - 1,25

d.t.d. N. 6 in tab.

D. S. По одной таблетке один раз в день, вечером перед сном.

Непереносимость в связи с развитием ангионевротического отека при применении рекомендованных доз иАПФ в терапевтических дозах не превышает 0,4%.

В случаях непереносимости лизиноприл может быть заменен антагонистами рецепторов к АII (АРА), хотя при развитии почечной недостаточности и повышении креатинина, скорее всего и назначение АРА может быть безуспешным.

При повышении уровня креатинина более чем вдвое показано применение фозиноприла и спираприла (при отсутствии непереносимости на данные препараты), так как эти лекарственные средства имеют два пути выведения из организма.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бегг Э. Клиническая фармакология. - М.: Бином, 2004

2. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум, 2000.

3. Государственный реестр лекарственных средств. - М.: 2004

4. Змушко Е.И., Белозеров Е.И. Медикаментозные осложнения. - С-Пб.: Питер, 2001

5. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. - Ростов - на Бону: Феникс, 2001

6. Кукес В.Г., Стародубцева А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2003

7. Петров В.И., Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии. - М.: Альянс - В, 2002

8. Рогова Н.В. Лекции по клинической фармакологии

9. В. Рудакова. Статины и сердечная недостаточность/ ФАРМиндекс-Практик выпуск 7 год 2005

10.“Русский медицинский журнал” 2006-2008 г.

11. Статья A.A.Alsheikh-Ali и соавт., сопровожденная комментарием S.M.Grundy «Проблема безопасности статинов. Где мы находимся?»

12. Упницкий К. М., Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва. Клиническая фармакология бисопролола и его роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний// Фарматека, №19-20 (96), 2004

13. Электронная база данных: www.cardiosite.ru;

www.druginteraction.ru;

www.consilium - medicum.com;

Размещено на Allbest.ru