Клиническая картина:

1) раннее присоединение симптомов полиневрита различной степени выраженности (от чувства жжения и онемения отдельных участков или всей стопы до выраженного болевого синдрома);

2) появление трофических язв и даже гангрены пальцев стоп при сохраненной пульсации периферических артерий;

3) ангиопатия нижних конечностей, как правило, сочетается с ретино - и нефропатиями.

В отличие от облитерирующего атеросклероза диабетическая макроангиопатия нижних конечностей характеризуется более тяжелым и прогрессирующим течением, нередко заканчивающимся развитием гангрены. В связи с высокой подверженностью больных сахарным диабетом инфекции гангрена часто бывает влажной.

Лечение.

Основным условием успешного лечения диабетических ангиопатий является оптимальная компенсация сахарного диабета, а также нормализация нарушенного метаболизма углеводов, жиров, белков. Это достигается назначением индивидуальной физиологической диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов и животных жиров, а также адекватной терапии инсулином и его аналогами. Для улучшения кровообращения в нижних конечностях применяют как консервативную терапию, так и хирургическое лечение. На ранних стадиях показано консервативное лечение. Оно должно быть комплексным и носить патогенетический характер.

Основные принципы консервативного лечения:

1) устранение воздействия неблагоприятных факторов (предотвращение охлаждения, запрещение курения, употребления спиртных напитков и др.);

2) устранение спазма;

3) снятие болей;

4) улучшение метаболических процессов в тканях;

5) нормализация процессов свертывания крови;

6) улучшение реологических свойств крови.

В комплексную терапию следует также включить физиотерапевтические и бальнеологические процедуры (УВЧ-терапия, лазеротерапия, электрофорез и др. родоновые, сероводородные ванны и др.)

При отсутствии эффекта от консервативной терапии возникают показания к операции.

При наличии некроза или гангрены возникают показания к ампутации. Объем оперативного вмешательства должен быть строго индивидуализирован и выполняться с учетом кровоснабжения конечности.

При этом уровень ампутации зависит от степени поражения магистральных артерий и состояния коллатерального кровообращения.

Также применяют различные лекарственные препараты.

Применяют ангиопротекторы пармидин (продектин, ангинин), этамзилат (дицинон); спазмолитические средства пентоксифиллин (трентал), ксантинола никотинат (теоникол, компламин); препараты улучшающие мозговое кровообращение - кавинтон и др. Некоторые из этих препаратов оказывают положительное действие на систему гемостаза и реологические свойства крови, хотя с этой целью специально назначают антикоагулянты, антиагреганты, препараты, влияющие на коронарное кровообращение, гепарин, реополиглюкин, дипиридамол (курантил), ацетилсалициловую кислоту и др.

В сочетании с этими основными лекарственными средствами используют препараты, обладающие анаболическим действием; стимуляторы обмена (фитин, рибоксин, ретаболил, фосфаден, глутаминовая кислота, витамины); биогенные стимуляторы (ФиБС, алоэ, солкосерил, стекловидное тело); препараты, обладающие липотропным (гипохолестеринемическим и гиполипопротеинемическим) действием, - клофибрат (клофибрейт), полиспонин, линетол, антиоксиданты (токоферола ацетат); ферментные препараты (лидаза, лекозим, химотрипсин); антагонисты альдозоредуктазы (изодибут); препараты кортикостероидных гормонов, иммуномодуляторы, фитопрепараты.

9. Индивидуальный этиопатегенез

На основании опороса пациента и изученных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний можно представить индивидуальный этиопатогенез следующим образом. В результате действия наследственных и внешних факторов и неправильного питание привели к развитию сахарного диабета 2 типа.

В свою очередь, сам сахарный диабет 2 типа привел к другим осложнениям. В результате высокого содержания глюкозы в крови, повреждения кровеносных сосудов, у больной развилась преферическая диабетическая нейропатия.

В развитии диабетической ангиопатии сигралина малую роль гормонально-метаболические нарушения, характерные для сахарного диабета.

10. Лечение

А) Определение фармакологических групп препаратов

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОГЛИКЕМИЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ.

1. Инсулины:

а) инсулины короткого действия:

- животного происхождения (моносуинсулин, актропид МС, инсулпан, инсулрап, илетин П Регулар);

- человеческий инсулин (актрапид НМ, хумулин регулар, хоморап, инсуман Рапид. Н-инсулин, велозулин).

б) инсулины средней продолжительности действия:

- животного происхождения (инсулин-цинк - суспензия аморфная, семиленте, протафан, актрафан, монатард, инсулонг);

- человеческий инсулин (монотард НМ, протафан НМ, хумулин Н, инсуман базаль).

в) инсулины длительного действия:

- животного происхождения (ультралонг, ультраленте, протамин-цинк-инсулин илетин II);

- человеческий инсулин (ультратард НМ).

г) двухфазные инсулины (готовые смеси). Микстард 30/70, т.е.30% обычного инсулина и 70 % НПХ-инсулина.

2. Пероральные гипогликемизирующие препараты:

а) производные сульфонилмочевины:

- 1 генерация - карбутамид (букарбан, орабет), толбутамид (бутамид), хлорпропамид;

- 2 генерация - глибенкламид (манинил), глипизид (антидиаб, минидиаб), гливидон (глюренорм), диабетон (гликлазид), амарил (глимеприд), глюкотрол Х.

б) бигуаниды (фениформин, буформин, метформин и единственный использующийся в клинике сейчас - сиофор).

3. Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза или глюкобай);

4. Тиазолидиндионы (троглитазон или резулин);

5. Препараты хрома.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИОКСИДАНТОВ.

§ 1. Антирадикальные средства

§ 1.1 Эндогенные соединения: б-Токоферол (Витамин Е),в-Каротин (Провитамин А), Ретинол (Витамин А), кислота аскорбиновая (Витамин С), глутатион восстановленный (Татионил), кислота б-липоевая (Тиоктацид), Карнозин, Убихинон (Кудесан)

§ 1.2 Синтетические препараты: Ионол (Дибунол), Тиофан, Ацетилцистеин (АЦЦ), Пробукол (Фенбутол), Сукцинобукол (AGI-1067), Диметилсульфоксид (Димексид), Тирилазад мезилат (Фридокс), Эмоксипин, Олифен (Гипоксен), Эхинохром-А (Гистохром).

§ 2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы

§ 2.1 Препараты супероксиддисмутазы: (Эрисод, Орготеин (Пероксинорм)

§ 2.2 Препараты ферроксидазы церулоплазмина: (Церулоплазмин)

§ 2.3 Активаторы антиоксидантных ферментов: Натрия селенит (Селеназа)

§ 3. Блокаторы образования свободных радикалов [ (Аллопуринол (Милурит), Оксипуринол, Антигипоксанты)

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ.

а) Витамины и витаминоподобные вещества:

- токоферол;

- липоевая кислота;

- витамины группы В;

- витамин Р.

б) Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале);

в) Препараты растительного происхождения:

- ЛИВ - 52;

- Хофитол,

- Билигник.

г) Флавоноиды:

- легалон;

- силибор;

- катерген.

д) Синтетические средства:

- зиксорин;

- дипрамоний

Б) Обоснования выбора конкретных фармакологических групп

Препараты сульфонилмочевины:

В лечебной практике для достижения гипогликемического эффекта применяют препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных действий, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах и вызывают меньше осложнений.

Наиболее эффективными препаратами являются: глибенкламид, гликазид, глимеперид, гликвидон.

Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом, натощак и через 2 часа после еды. Для более эффективного снижения постпрандиального уровня гликемии препараты сульфонилмочевины рекомендуется принимать за 30 минут до приема пищи. Большинство препаратов традиционно назначаются 2 раза в день. Длительность действия зависит не только от периода полувыведения, но и от назначаемой дозы - чем больше лекарственного вещества дается в одной дозе, тем длительнее период падения его концентрации в плазме и тем продолжительнее его действие.

Основным показание к назначению сахароснижающих препаратов сульфанилмочевины является:

отсутствие компенсации углеводного обмена у пациента с вновь выявленным ИНСД (инсулинонезависимого сахарного диабет) на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок;

ИНСД у лиц с нормальной или избыточной массой тела в тех случаях, когда компенсация углеводного обмена была достигнута при назначении инсулина не более 20-30 ед. в сутки.

Чтобы правильно использовать препараты сульфонилмочевины, необходимо помнить, что они не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы бета - клеток поджелудочной железы; по причинам, до сих пор неясным, у части больных ИНСД препараты не проявляют свое антидиабетическое действие, не заменяют диетотерапию, а лишь дополняют ее (медицинское лечение препаратами сульфонилмочевины неэффективно, в том случае, когда игнорируют диету).

Фармакокинетика сульфаниламидов Препараты сульфонилмочевины интенсивно (более 90 процентов) связываются с белками, метаболизируются печенью и выводятся почками или кишечником. Существуют выраженные различия во всасывании, метаболизме и элиминации между представителями этой группы препаратов.

Бигуаниды

Первые бигуаниды были синтезированы как производные гуанидина и разрешены к применению еще в 20-х годах нашего столетия. Наиболее широкое применение в 60-70-е годы получили такие современные препараты из этой группы, как фенформин, буформин и метформин. тем не менее с течением времени была обнаружена и доказана взаимосвязь между развитием опасного для жизни лактоацидоза и препаратами из группы бигуанидов (в основном фенформина, силубина и буформина), что привело к резкому ограничению и даже запрету их использования для лечения ИНСД.

На сегодняшний день в России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяются в основном производные метилбигуанида - метформин (глюкофаг, сиофор, метфо-гамма, дианормет, глиформин и др.). Период полураспада метформина составляет 1,5-3 часа. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г (500 и 850 мг). Терапевтические дозы - 1-2 г в сутки (максимум до 3 г в день). Метформин является препаратом первого ряда при необходимости назначения медикаментозного лечения при СД типа 2, особенно при небольшой длительности заболевания, так как в основе этого типа диабета лежит инсулинорезистентность. Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500-850 мг (таблетки по 500 и 850 мг). При отсутствии побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) через 5-7 дней от начала терапии доза препарата может быть увеличена до 1500-1700 мг. Максимальная суточная доза метформина составляет 3000 мг. Принимают препарат во время еды, запивая 200-250 мл жидкости.

Главное показание к метформину заключается в том, что он является препаратом выбора для лиц с предиабетом, сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, и в виде монотерапии.

Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить:

- металлический привкус во рту;

- диарею и другие диспепсические явления, редко тошноту и рвоту;

- дискомфорт в области живота;

- снижение и потерю аппетита, вплоть до отвращения к пище;

- лактат-ацидоз.

Эти побочные эффекты обычно быстро исчезают при снижении дозы.

Антиоксидантные средства.

Значительную роль в возникновении и развитии сахарного диабета типа 1 и типа 2, и особенно в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета, играют два фактора, приводящие к структурным и функциональным изменениям липидов мембран клеток: перекисное окисление липидов и избыточное образование свободных радикалов.

Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повышением скорости аутоокисления глюкозы, которое приводит к увеличению количества свободных радикалов и развитию окислительного или метаболического стресса. У здорового человека в организме сохраняется равновесие между скоростью перекисного окисления липидов и активностью антиоксидантной системы (витамины А, Е, С, супероксиддисмутаза, каталаза и др.). При сахарном диабете это равновесие нарушается: скорость образования свободных радикалов выше, чем скорость их нейтрализации. В связи с этим одним из направлений лечения сахарного диабета является назначение антиоксидантов (витаминов А, Е, С, липоевой кислоты, селена) для устранения окислительного стресса

Гепатопротекторы.

К сожалению, при сахарном диабете страдают не только сосуды и нервные окончания, но и один из важнейших органов, где происходит обмен глюкозы - печень. Печень и мышцы в организме являются основными "хранителями" запасов глюкозы, которые необходимы при умственной и физической работе. Сахарный диабет способствует нарушению не только углеводного обмена, но и липидного, что в свою очередь приводит к нарушению свойств желчи. Желчь становится густой, вязкой, затрудняется ее движение по желчным протокам. В связи с этим необходимо использовать гепатопротекторы.

В) Основание выбора конкретного препарата.

При выборе определенных лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета, необходимо помнить и о правильном питание, которое является не менее важным в лечение. При легкой и даже при средней по тяжести форме сахарного диабета требуется главным образом диетическое лечение. При тяжелой форме лечебное питание нужно сочетать с лечением инсулином или другими препаратами.

Основные принципы лечебного питания при сахарном диабете:

1) частые (не менее 4-5 раз) и регулярные приемы пищи;

2) более или менее одинаковые по количеству углеводов и калорийности основные приемы пищи (завтрак, обед, ужин);

3) разнообразие диеты: широкое использование ассортимента продуктов, не содержащих большого количества сахаров;

4) замена сахара сорбитом или ксилитом, а также сахарином, которые добавляют в приготовляемые блюда и напитки.

Для улучшения функции печени, которая значительно пострадала при диабете, нужно вводить в диету продукты, содержащие липотропные факторы (творог, соя, овсянка и др.), а также ограничивать в диете мясные и рыбные бульоны и жареные блюда.

В результате этого больной можно назначить диету №9.

Разрешенные продукты диеты №9:

хлеб и хлебобулочные изделия - преимущественно черный хлеб (200-300-350 г на день - по указанию врача);

супы - на овощном отваре; на слабом мясном и рыбном бульоне с небольшим количеством овощей 1-2 раза в неделю;

блюда из мяса и птицы - из говядины, телятины, нежирной свинины, птицы, кролика в отварном и заливном виде;

блюда из рыбы - преимущественно из нежирной рыбы (судака, трески, щуки, наваги, сазана и др.), в отварном и заливном виде (до 150 г в день); рыбу можно заменить мясом в соотношении 1,5: 1;

блюда и гарниры из овощей лиственной зелени - из капусты белокочанной, цветной, салата, брюквы, редиса, огурцов, кабачков, картофеля, свеклы, моркови в вареном, сыром и печеном виде;

блюда и гарниры из круп, бобовых и макаронных изделий - в ограниченном количестве, изредка, уменьшая при этом количество хлеба в рационе; блюда из яиц - не более 2 шт. в день в виде омлета или всмятку, а также для добавления в другие блюда; сладкие блюда, сахар, фрукты и ягоды - сахар по разрешению врача, кислые и кисло-сладкие сорта фруктов и ягод (яблоки - антоновские, лимоны, апельсины, красная смородина, клюква и др. - до 200 г в день), в сыром виде, в виде компотов на ксилите или сорбите; по разрешению врача можно использовать сладкие блюда и специально приготовленные диабетические изделия;

молоко, молочные продукты и блюда из них - молоко по разрешению врача, кефир, простокваша (всего 1-2 стакана в день), творог (50-200 г в день) в натуральном виде или в виде творожников, сырников и пудингов; сыр, сметана, сливки в ограниченном количестве;

соусы и пряности - неострые соусы на овощном отваре с уксусом, томатом-пюре, кореньями, а также молочные; закуски - салаты, винегреты, заливная нежирная рыба (100 г);

напитки - чай с молоком, кофе некрепкий, томатный сок, фруктово-ягодные соки из ягод и фруктов кислых сортов (всего жидкости вместе с супом, молоком, простоквашей, компотом, напитками - до 5 стаканов в день);

жиры - сливочное масло, растительное масло (всего 40 г на день - в свободном виде и для приготовления пищи).

Запрещенные продукты диеты №9

изделия из сдобного теста;

виноград, сахар, варенье, шоколад, сладкие соки, маринованные и соленые овощи, кулинарные и мясные жиры, лимонады;

жирные сорта мяса, птицы, рыбы, копченые колбасы, сосиски, жирные и острые бульоны;

сладкие творожные сырки, соленые сыры, жирные сливки;

макаронные изделия, манная мука и рис.

Примерное однодневное меню диеты № 9 -На весь день: хлеба пшеничного 150 г, ржаного 250 г.

-Первый завтрак (до работы): гречневая каша (40 г крупы, 5 г масла); мясной паштет - 60 г; чай с молоком на ксилите, хлеб, масло.

-Второй завтрак (в обеденный перерыв): творог - 100 г; 1 стакан кефира, хлеб, масло, чай.

-Обед (после работы): суп овощной (50 г картофеля, 100 г капусты, 25 г моркови, 20 г томата, 10 г сметаны, 5 г масла); отварное мясо с картофелем (100 г мяса, 150 г картофеля, 5 г масла); яблоко - 200 г.

-Ужин: зразы из моркови с творогом (75 г моркови, 50 г творога, 1 яйцо, 10 г сметаны, 8 г манной крупы, 100 г сухарей); рыба отварная с капустой (100 г рыбы, 10 г масла растительного, 150 г капусты), чай.

-Перед сном: кефир - 1 стакан.

В качестве лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа широкое применение имеют препараты сульфонилмочевины и бигуаниды.

Среди препаратов сульфонилмочевины широкое применение имеет глибенкламид, так как он обладает наиболее сильным глюкозоснижающим эффектом. Но сейчас встречаются новые формы глибенкламида - Манинил 1.75 (3.5). По силе глюкозоснижающего эффекта 1 таблетка микронизированного манинила равна таблетке обычного глибенкламида в дозе 5 мг. Подбор доз нового манинила проводится поэтапно, максимальный эффект развивается при приеме 3 таблеток в день. Новая форма манинила быстрее всасывается после приема, в результате чего пик действия наступает через 1.5-2 часа. Продолжительность действия препарата составляет 12 ч. Больным с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, невысоким значением гликемии целесообразно применять именно микронизированные формы глибенкламида.

Побочное действие проявляется редко - тошнота, рвота, аллергические реакции.

Среди бигуанидов единственный препарат который сейчас применят это метформин. Метформин в аптеке реализуется под разными наименованиями: Сиофор, Глюкофаж, Метфограмма-500 и др. сейчас наиболее распространенной торговой маркой является Сиофор. По своим свойствам и эффекту подобен другим препаратам метформина, но реже вызывает желудочно-кишечный дискомфорт.

Сиофор обладает следующими свойствами:

снижает уровень глюкозы в крови, за счет повешения чувствительности тканей к действию инсулина;

замедляет всасывание глюкозы из кишечника и, тем самым уменьшает гиперкликемию после приема пищи;

не вызывает гипогликемию;

нормализует нарушенный липидный обмен;

несколько уменьшает аппетит;

положительно влияет на свертывающую систему крови;

Можно отметить возможность сочетания сиофора с препаратами сульфонилмочевины, что позволяет лучше компенсировать углеводный обмен.

Дозу препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови. Лечение проводят с постепенным увеличение дозы.

Помимо основных лекарственных средств, применяют так же и вспомогательные средства.

Например препараты антиоксидантов, как уже было сказана для уменьшения синтеза свободных радикалов. Наиболее эффективным средством из всей группы является - тиоктацид. Эффективность липоевой кислоты доказана в ходе многочисленных крупномасштабных исследований. Метаанализ результатов этих испытаний, включающий данные 1258 больных сахарным диабетом, с высокой степенью достоверности показал, что кратковременное внутривенное введение 600 мг/день липоевой кислоты в течение 3 недель уменьшает симптомы диабетической полинейропатии, а пероральный прием препарата в течение 4-7 месяцев обеспечивает уменьшение симптомов диабетической полинейропатии и кардионейропатии

Применяют его при диабетической и алкогольной полинейропатии. Тиоктовая кислота способствует защите клетки от токсического действия свободных радикалов, возникающих в процессах обмена веществ; она также обезвреживает экзогенные токсичные соединения, проникшие в организм. Тиоктовая кислота повышает концентрацию эндогенного антиоксиданта глютатиона, что приводит к уменьшению выраженности симптомов полинейропатии. Препарат оказывает гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действие. Применяют 1 таблетку (600мг) 1 раз в день, натощак, за 30 минут до завтрака. в тяжелых случаях используют раствор для в/в введения в течение 2х-4х недель.

Гепатопротекторы.

Наилучший эффект среди гепатопротекторов при сахарном диабете оказывают - витаминоподобные вещества и эссенциальные фосфолипиды.

Эссенциальные фосфолипиды (Phospholipida essentialia) нормализуют структуры мембран и органелл клетки, а также снижают жировую дистрофию и некроз гепатоцитов и улучшают биохимические показатели функции печени, влияя на клеточные мембраны всех структур печени. Есть клинические исследования подтверждающие эффективность препаратов данного типа в комплексной и монотерапии.

Некоторые фосфолипидные препараты: эссенциале, эссливер, фосфоглив.

Г) Клинико-фармакологическая характеристика каждого препарата.

МАНИНИЛ.

Главным компонентом является глибенкламид.

Фармакодинамика.

Пероральный гипогликемический препарат из группы производных сульфонилмочевины II поколения.

Стимулирует секрецию инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами мембраны в-клетки поджелудочной железы, снижает порог раздражения глюкозой в-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает действие инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тем самым снижает концентрацию глюкозы в крови. Действует во второй стадии секреции инсулина. Тормозит липолиз в жировой ткани. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает тромбогенные свойства крови.

Манинил 1.5 и Манинил 3.5 в микронизированной форме представляет собой высокотехнологичную, особым образом измельченную форму глибенкламида, позволяющую препарату быстрее абсорбироваться из ЖКТ. В связи с более ранним достижением C_max глибенкламида в плазме, гипогликемический эффект практически соответствует по времени подъему концентрации глюкозы в крови после еды, что делает действие препарата более мягким и физиологичным. Длительность гипогликемического действия 20-24 ч.

Гипогликемический эффект препарата Манинил развивается через 2 ч и продолжается 12 ч.

Фармакокинетика.

После приема внутрь Манинила 1.75 и Манинила 3.5 наблюдается быстрая и практически полная абсорбция из ЖКТ. Полное высвобождение микроионизированного активного вещества происходит в течение 5 мин.

После приема внутрь Манинила абсорбция из ЖКТ составляет 48-84%. Т_max - 1-2 ч. Абсолютная биодоступность - 49-59%.

Связывание с белками плазмы составляет более 98% для Манинила 1.75 и Манинила 3.5, 95% - для Манинила 5.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, один из которых выводится почками, а другой - с желчью.

T_1/2 для Манинила 1.75 и Манинила 3.5 составляет 2-5ч, для Манинила 5 - 3-16 ч.

Показание:

инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа), если не удается достичь компенсации нарушений обмена веществ путем соблюдения соответствующей диеты и повышения физической активности и если нет необходимости в проведении инсулинотерапии. При развитии вторичной резистентности к глибенкламиду можно проводить комбинированную терапию с применением инсулина, однако, она может не иметь преимуществ по сравнению с монотерапией инсулином.

Режим дозирования.

Терапию начинают, по возможности, с минимальных доз, прежде всего это касается пациентов с повышенной склонностью к гипогликемии и массой тела ?50 кг. Терапию целесообразно начинать с назначения ¹/₂-1 таблетки Манинила 3,5 (1,75-3,5 мг глибенкламида) или ¹/₂ таблетки Манинила 5 (2,5 мг глибенкламида) 1 раз в сутки. Эту дозу можно постепенно повышать с интервалом от нескольких дней до 1 нед, пока не будет достигнута терапевтическая доза. Максимальная эффективная доза составляет 15 мг/сут (3 таблетки Манинила 5) или 10,5 мг микронизированного глибенкламида (3 таблетки Манинила 3,5).

Суточную дозу до 2 таблеток Манинила принимают не разжевывая с достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) 1 раз в сутки перед завтраком. При более высокой суточной дозе ее рекомендуется разделить на 2 приема в соотношении 2: 1 утром и вечером. Очень важно принимать препарат каждый раз в одно и то же время. При пропуске приема препарата нельзя принимать его удвоенную дозу взамен пропущенной. Длительность терапии зависит от течения болезни. На протяжении лечения необходимо регулярно контролировать состояние обмена веществ.

Побочное действие.

со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, гипогликемия, которая может приобретать затяжной характер и привести к угрожающей жизни пациента тяжелой гипогликемической коме. Причинами этого могут быть передозировка препарата, нарушение функции печени и почек, алкоголизм, нерегулярное питание (особенно пропуск приемов пищи), непривычная физическая нагрузка, нарушение углеводного обмена вследствие заболеваний щитовидной железы, передней доли гипофиза и коры надпочечников. Адренергическая симптоматика при гипогликемии может отсутствовать или быть слабовыраженной при медленно развивающейся гипогликемии, периферической нейропатии или сопутствующей терапии симпатолитиками (преимущественно блокатораторами в-адренорецепторов). Симптомы-предвестники гипогликемии: гипергидроз, усиленное сердцебиение, тремор, резкое ощущение голода, беспокойство, парестезии в области рта, бледность кожи, головная боль, сонливость, диссомния, нарушение координации движений, преходящие неврологические расстройства (нарушения речи и зрения, чувствительных и двигательных сфер).

со стороны органа зрения: очень редко - нарушение зрения и аккомодации, особенно в начале лечения;

со стороны ЖКТ: иногда - тошнота, ощущение переполнения, распирания в желудке, рвота, боль в области живота, диарея, отрыжка, металлический привкус во рту. Данные изменения преходящие не требуют отмены препарата;

со стороны гепатобилиарной системы: медикаментозный гепатит, внутрипеченочный холестаз, возможно, вызванные аллергической реакцией гиперергического типа со стороны гепатоцитов. Эти нарушения оборатимы после отмены препарата, но могут привести к угрожающей жизни печеночной недостаточночти;

со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда - зуд, уртикарная сыпь, erythema nоdоsum, коревидная или макулопапулезная экзантема, пурпура, фотосенсибилизация. Эти реакции повышенной чувствительности имеют обратимый характер, но очень редко могут приводить к угрожающим жизни состояниям, сопровождающимся одышкой и значительным снижением АД, вплоть до развития шока. Очень редко - генерализованные реакции повышенной чувствительности, которые сопровождаются кожной сыпью, ознобом;

со стороны системы крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения, эритропения, гранулоцитопения (вплоть до развития агранулоцитоза); в отдельных случаях - панцитопения, гемолитическая анемия;

другие побочные действия: очень редко - слабое диуретическое действие, обратимая протеинурия, гипонатриемия, дисульфирамоподобная реакция, перекрестная аллергия с сульфонамидами, производными сульфонамидов и пробенецидом.

Противопоказание:

при необходимости инсулинотерапии: инсулинзависимый сахарный диабет (I типа), метаболический ацидоз, гипергликемическая прекома и кома, декомпенсация нарушений обмена веществ при инфекционных заболеваниях и операциях, а также состояния после резекции поджелудочной железы, полная вторичная резистентность к глибенкламиду при сахарном диабете II типа.

К другим противопоказаниям относятся: выраженное нарушение функции печени, почечная недостаточность при клиренсе креатинина ?30 мл/мин, повышенная чувствительность к глибенкламиду, а также к другим производным сульфонилмочевины, сульфонамида, диуретикам и пробенециду; период беременности и кормления грудью.

Лекарственное взаимодействие:

Усиление гипогликемического действия препарата Манинил следует ожидать в тех случаях, когда одновременно проводится лечение ингибиторами АПФ, анаболическими средствами, другими пероральными гипогликемическими препаратами (например, акарбозой, бигуанидами) и инсулином, азапропазоном, бета-адреноблокаторами, хинином, производными хинолона, хлорамфениколом, клофибратом и его аналогами, производными кумарина, дизопирамидом, фенфлурамином, фенирамидолом, флуоксетином, ингибиторами МАО, миконазолом, ПАСК, пентоксифиллином (в высоких дозах парентерально), пергексилином, производными пиразолонов, фенилбутазонами, фосфамидами (например, циклофосфамидом, ифосфамидом, трофосфамидом), пробенецидом, салицилатами, сульфинпиразоном, сульфаниламидами, тетрациклинами, тритоквалином, при злоупотреблении алкоголем.

Подкисляющие мочу средства (аммония хлорид, кальция хлорид) усиливают действие препарата Манинил^® за счет уменьшения степени его диссоциации и повышения его реабсорбции.

Наряду с усилением гипогликемического действия бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, а также лекарственные средства с центральным механизмом действия могут ослаблять ощущение предвестников гипогликемии.

Гипогликемическое действие препарата Манинил может уменьшаться при одновременном применении барбитуратов, изониазида, циклоспорина, диазоксида, ГКС, глюкагона, никотинатов (в больших дозах), фенитоина, фенотиазинов, рифампицина, салуретиков, ацетазоламида, половых гормонов (например, гормональные контрацептивы), препаратов гормонов щитовидной железы, симпатомиметических средств, индометацина и солей лития.

Хроническое злоупотребление алкоголем и слабительными средствами может усугубить нарушение углеводного обмена.

Антагонисты Н₂-рецепторов могут с одной стороны ослаблять, а с другой усиливать гипогликемическое действие препарата Манинил^®.

Пентамидин в единичных случаях может вызывать сильное снижение или повышение концентрации глюкозы в крови.

При одновременном применении с препаратом Манинил^® может усиливаться или ослабевать действие производных кумарина.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии при одновременном применении с препаратом Манинил^®.

Пациент должен быть информирован врачом о возможном взаимодействии.

СИОФОР.

Фармакодинамика.

Метформин - это бигуанид, оказывающий сахароснижающее действие, обеспечивающий снижение как базальной, так и постпрандиальной концентрации глюкозы в крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не обусловливает гипогликемию. Сахароснижающее действие метформина, вероятно, обусловлено такими механизмами: снижение выработки глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза; повышении чувствительности мышечной ткани к инсулину, что улучшает поглощение глюкозы на периферии и ее утилизацию; уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин, действуя на гликогенсинтетазу, стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, увеличивает транспортную емкость для глюкозы всех известных до этого времени мембранных транспортных протеинов (GLUT). У человека метформин положительно влияет на жировой обмен независимо от его влияния на уровень глюкозы в крови, снижает уровень ХС, ХС ЛПНП, ТГ в плазме крови. Снижая содержание ТГ в сыворотке крови, он также оказывает противотромботическое действие.

После перорального приема метформина его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 ч, абсолютная биодоступность составляет 50-60%.

При пероральном приеме всасывание метформина неполное и имеет характер насыщения; считается, что метформин имеет нелинейную фармакокинетику. При применении препарата в обычной дозе и с обычными интервалами состояние равновесия концентрации в плазме крови достигается через 24-48 ч. Связывание с белками плазмы крови можно не учитывать. Метформин переходит в эритроциты. Максимальная концентрация в цельной крови ниже, чем в плазме крови, и устанавливается приблизительно в то же время. Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. У человека продукты распада до этого времени не определены. Ренальный клиренс метформина 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. При перорально принятой дозе время полувыведения составляет 6,5 ч. При ухудшении функции почек ренальный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, увеличивая таким образом период полувыведения и повышая концентрацию метформина в плазме крови.

Фармакокинетика.

После приема внутрь C_max в плазме крови достигается примерно через 2.5 ч. При приеме пищи всасывание уменьшается и слегка замедляется. C_max метформина в плазме при максимальной дозировке не превышает 4 мкг/мл. Абсолютная биодоступность у здоровых пациентов составляет приблизительно 50-60%.

Практически не связывается с белками плазмы. Средний V_d составляет 63-276 л.

Выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет более 400 мл/мин. После приема внутрь T_1/2 составляет около 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При снижении функции почек клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина. Таким образом, T_1/2 удлиняется и концентрация метформина в плазме повышается.

Показание.

Инсулиннезависимый сахарный диабет (II типа), особенно у лиц с избыточной массой тела в тех случаях, когда удовлетворительной компенсации состояния с помощью диетотерапии и повышения физической активности не удается достичь.

Режим дозирования.

Дозу препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови. Терапию следует проводить с постепенным увеличением дозы, начиная с 0.5-1 г (1-2 таб.) Максимальная суточная доза препарата Сиофор 500 - 3 г (6 таб.), препарата Сиофор 850 - 2.55 г (3 таб.).

Средняя суточная доза препарата Сиофор 1000 составляет 2 г (2 таб.). Максимальная суточная доза препарата Сиофор 1000 - 3 г (3 таб.).

Препарат следует принимать во время приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Если суточная доза препарата составляет более 1 таб., ее надо разделить на 2-3 приема. Длительность применения препарата Сиофор определяется врачом.

Пропущенный прием препарата не следует компенсировать путем однократного приема соответственно большего количества таблеток.

Побочное действие.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны жкт: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита, металлический привкус во рту, метеоризм. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. С целью их профилактики дозу метформина необходимо распределять на 2-3 приема и применять во время или после еды. Медленное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: очень редко - кожные реакции, например, гиперемия, зуд, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко - уменьшение всасывания витамина В₁₂ и снижение его уровня в плазме крови при продолжительном применении метформина гидрохлорида. У пациентов из мегалобластной анемией это следует рассматривать как возможную причину; лактатацидоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени или гепатит, которые имеют обратимый характер после прекращения применения метформина гидрохлорида.

Противопоказание.

сахарный диабет типа 1;

полное прекращение собственной секреции инсулина в организме при сахарном диабете типа 2;

диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;

нарушения функции печени и/или почек;

инфаркт миокарда;

сердечно-сосудистая недостаточность;

дегидратация;

тяжелые заболевания легких с дыхательной недостаточностью;

тяжелые инфекционные заболевания;

операции, травмы;

катаболические состояния (состояния с усиленными процессами распада, например, при опухолевых заболеваниях);

гипоксические состояния;

хронический алкоголизм;

лактацидоз (в т. ч. в анамнезе);

беременность;

лактация (грудное вскармливание);

соблюдение диеты с ограничением калорийности пищи (менее 1000 ккал/сут);

детский возраст;

применение в течение 48 ч и менее до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного средства (Сиофор^®1000);

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышением риском развития у них лактацидоза.

Особые указания

Перед назначением препарата, а также через каждые 6 мес необходимо контролировать функции печени и почек.

Необходимо контролировать уровень лактата в крови не менее 2 раз в год.

Курс лечения препаратом Сиофор 500 и Сиофор 850 необходимо заменить терапией другими гипогликемическими препаратами (например, инсулином) за 2 дня до рентгенологического исследования с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ, а также за 2 дня до операции под общей анестезией, и продолжить эту терапию еще в течение 2 дней после данного обследования или после операции.

При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. При применении препарата Сиофор не рекомендуется заниматься видами деятельности, требующей концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций из-за риска развития гипогликемии.

Лекарственное взаимодействие.

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, НПВС, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, производными клофибрата, циклофосфамидом, бета-адреноблокаторами возможно усиление гипогликемического действия препарата Сиофор.

При одновременном применении с ГКС, пероральными контрацептивами, эпинефрином, симпатомиметиками, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия препарата Сиофор.

Сиофор может ослабить действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении с этанолом возрастает риск развития лактацидоза.

Фармакокинетическое взаимодействие

Фуросемид увеличивает C_max метформина в плазме крови.

Нифедипин повышает абсорбцию, C_max метформина в плазме крови, пролонгирует его выведение.

Катионные препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C_max метформина в плазме крови.

Циметидин замедляет выведение метформина, вследствие чего увеличивается риск развития лактацидоза.

Метформин уменьшает C_max в плазме крови и T_1/2 фуросемида.

ТИОКТАЦИД.

Фармакодинамика.

Кислота тиоктовая (альфа-липоевая) - эндогенный антиоксидант, образуется в организме при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот. Как кофермент митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот.

Способствует снижению уровня глюкозы в крови и повышению содержания гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического действия близка к витаминам группы В.

Участвует в регулировании липидного и углеводного обменов, стимулирует обмен ХС, улучшает функцию печени, обладает детоксикационным действием при отравлениях солями тяжелых металлов и при некоторых других экзо - и эндоинтоксикациях. Обладает также гепатопротекторным, гиполипидемическим, гипохолестеринемическим, гипогликемическим действием.

Применение трометамоловой соли тиоктовой кислоты в р-рах для в/в введения уменьшает выраженность побочных реакций.

Гипергликемия, вызванная сахарным диабетом, приводит к накоплению глюкозы на матричных белках кровеносных сосудов и формированию так называемых конечных продуктов избыточного гликозилирования. Этот процесс приводит к снижению эндоневрального кровотока и эндоневральной гипоксии/ишемии, которые сочетаются с повышенной продукцией свободных кислородных радикалов, что приводит к повреждению периферических нервов. Кроме того, продемонстрировано истощение содержания в периферических нервах таких антиоксидантов, как глутатион.

В исследованиях на крысах показано, что альфа-липоевая кислота влияет на биохимические процессы, вызванные стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом, что приводит к улучшению эндоневрального кровотока и повышению уровня физиологического антиоксиданта глутатиона, а также как антиоксидант снижает количество свободных радикалов кислорода в диабетически измененном нерве. Эти эффекты, отмечаемые в эксперименте, указывают на то, что функция периферических нервов при сахарном диабете может быть улучшена с помощью альфа-липоевой кислоты. В первую очередь это относится к сенсорным нарушениям при диабетической полинейропатии, которая может проявиться такими формами парестезии, как ощущение жжения, боли, онемения и формикация.

В эксперименте действие альфа-липоевой кислоты подобно действию инсулина, которое выражается в активации усвоения глюкозы нервными, мышечными и жировыми клетками с помощью фосфатидил-инозитол-3-киназы.

Фармакокинетика.

При применении внутрь происходит быстрое всасывание альфа-липоевой кислоты. Благодаря быстрому распределению в тканях, T_1/2 альфа-липоевой кислоты составляет приблизительно 25 мин. C_max в плазме крови на уровне 4 мкг/мл отмечена приблизительно через 30 мин после приема внутрь 600 мг альфа-липоевой кислоты. Биотрансформация происходит преимущественно за счет окислительного сокращения боковых цепочек (в-окисление) и/или S-метилирования соответствующих тиолов.

Благодаря значительному эффекту первого прохождения абсолютная биодоступность альфа-липоевой кислоты (которая определяется как материнская субстанция) при приеме таблеток Тиоктацида, покрытых оболочкой, составляет приблизительно 25% по сравнению с таковой при в/в введении. Подобно р-ру для перорального применения, являющегося стандартом лекарственной формы с максимальным всасыванием, у таблеток Тиоктацида 600 HR - профиль абсорбции с быстрым высвобождением активного вещества, который сопровождается снижением индивидуальной вариабельности. Относительная биодоступность Тиоктацида 600 HR (по сравнению с р-ром для перорального применения) составляет >60%. T_1/2 из плазмы крови после в/в введения составляет 20-50 мин. Общий плазменный клиренс - 10-15 мин.

Показание.

Диабетическая и алкогольная полинейропатия, гиперлипидемия, жировая дистрофия печени, цирроз печени и гепатиты, интоксикации (в том числе солями тяжелых металлов, токсинами бледной поганки), лечение и профилактика коронарного атеросклероза.

Режим дозирования.

При выраженных нарушениях чувствительности при тяжелой диабетической полиневропатии назначают в/в в начальной дозе 600 мг/сут (1 амп.) в течение 2-4 недель. В дальнейшем возможно назначение препарата в дозе 300 мг/сут.

Побочное действие.

Таблетки В отдельных случаях сообщалось о развитии такой желудочно-кишечной симптоматики, как тошнота, рвота, боль в желудке и кишечнике, а также диарея.

В отдельных случаях могут возникать аллергические реакции, такие как кожная сыпь, крапивница и зуд.

В отдельных случаях из-за улучшения утилизации глюкозы может снизиться ее уровень в крови, что может проявляться типичной гипогликемической симптоматикой (головокружение, повышенная потливость, головная боль и нарушения зрения).

Р-р для инъекций

Со стороны ЦНС: при быстром в/в введении возможно повышение внутричерепного давления, остановка дыхания. В некоторых случаях после в/в введения наблюдались судороги, диплопия.

Со стороны системы крови: точечные кровоизлияния, склонность к кровотечениям, тромбофлебит, пурпура, нарушение функции тромбоцитов.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, зуд; возможны системные аллергические реакции вплоть до анафилактического шока.

Другие: гипогликемия (вследствие улучшения утилизации глюкозы).

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к тиоктовой (б-липоевой) кислоте и другим компонентам препарата.

Клинические данные о применении препарата у детей и подростков отсутствуют, поэтому детям и подросткам препарат назначать нельзя.

Особые указания.

Одновременное употребление алкоголя может снизить эффективность препарата, поэтому рекомендуется воздержаться от приема алкоголя в период лечения, а также между курсами терапии.

У больных сахарным диабетом, особенно в начале лечения, необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Применение препарата в период беременности и кормления грудью возможно только после тщательного сопоставления пользы и риска. При этом лечение альфа-липоевой кислотой должно проводиться только под врачебным контролем. Токсикологические исследования не продемонстрировали репродуктивной токсичности препарата и эмбриотоксического действия. В настоящее время нет сведений о способности альфа-липоевой кислоты проникать в грудное молоко.

При применении препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Лекарственное взаимодействие.

При одновременном назначении с Тиоктацидом 600 отмечается снижение эффективности цисплатина.

Тиоктовая кислота связывает металлы, поэтому не следует назначать Тиоктацид 600 одновременно с препаратами, содержащими металлы (например, препаратами железа, магния, кальцийсодержащими молочными продуктами).

При одновременном применении с Тиоктацидом 600 может усиливаться гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов.

Нельзя смешивать препарат с р-рами Рингера и декстрозы, р-рами соединений, реагирующих с дисульфидными и SH-группами, этанолом в связи с тем, что тиоктовая кислота образует с ними труднорастворимые химические комплексы

ЭССЕНЦИАЛЕ ФОРТЕ.

Фармакодинамика.

Активным веществом препарата являются так называемые эссенциальные фосфолипиды (EPL-субстанция), которые представляют собой высокоочищенную фракцию фосфатидилхолина. Определяющим компонентом этой фракции является дилинолеоилфосфатидилхолин. Эссенциальные фосфолипиды по своей химической структуре подобны эндогенным мембранным фосфолипидам, превосходя их по своим функциональным свойствам за счет высокого содержания в них полиненасыщенных жирных кислот, особенно линолевой кислоты. Фосфолипиды являются основными структурными элементами клеточных мембран и органел. Они принимают участие в дифференциации, делении и регенерации клеток.

Функциональное значение фосфолипидов основывается на их амфифильных свойствах, которые позволяют регулировать проницаемость клеточной оболочки. Они улучшают функцию мембран, в частности ионный обмен, процесс внутриклеточного дыхания, биологического окисления, влияют на связывание ферментов внутриклеточного дыхания в митохондриях, а также на процесс окислительного фосфорилирования в энергетическом обмене клеток. В физиологических условиях синтез фосфолипидов удовлетворяет нормальные потребности гепатоцитов, которые содержат достаточное количество фосфолипидов. Известно, что структура клеточных мембран и функция ферментных систем при заболеваниях печени нарушаются. Нарушается биосинтез фосфолипидов, дефицит которых приводит к нарушению функции клеточной мембраны. Эти процессы особенно выражены в митохондриях, которые приблизительно на 30% состоят из фосфолипидов и в которых осуществляются важнейшие обменные процессы, в том числе окислительное фосфорилирование. При дефиците фосфолипидов происходит нарушение жирового обмена, что приводит к жировой дистрофии печени. Благодаря своим фармакологическим свойствам Эссенциале устраняет указанные нарушения, способствует регенерации клеточных мембран, реактивирует нарушенные мембраносвязанные ферментные системы и рецепторы, повышает детоксикационную способность печени и таким образом нормализует ее функцию.

Фармакокинетика.

Период полувыведения для холинового компонента состав Эссенциале форте Н капс.300 мг. является 66 часов, для насыщенных жирных кислот - 32 часа.

В исследованиях по фармакокинетике в человеческом организме менее 5% каждого из введённых изотопов Н3 и С14 выделялось с фекалиями.

После приема внутрь хорошо абсорбируется. Абсолютная биодоступность составляет 93%, не зависит от приема пищи. Обладает очень низкой липофильностью, не проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы - частичное. Обнаруживается в плазме уже через 10 мин, C_max достигается в крови через 1-2 ч. В организме деглицинируется с образованием активного метаболита десглимидодрина и аминоуксусной кислоты, десглимидодрин образуется во многих тканях, обладает значительно более сильным сосудосуживающим (симпатомиметическим) действием. Окончательный метаболизм происходит в печени. При приеме внутрь и в/в введении T_1/2 из плазмы составляет 3-4 ч.