Фармацевтическая химия противоопухолевых препаратов
Направления развития терапии злокачественных опухолей. Классификация противоопухолевых препаратов. Методика идентификации препаратов. Противоопухолевые антибиотики, гормональные средства, антагонисты гормонов и средства растительного происхождения.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | дипломная работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 21.08.2011 |
| Размер файла | 1,0 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
К алкалоидам безвременника великолепного (Colchicum Speciosum Stev.) семейства лилейных (Liliaceae) относятся демекольцин (колхамин) и близкий к нему по строению колхицин, содержащиеся в клубнелуковицах растения.
В средние века настой семян и клубней безвременника применяли в качестве средства от подагры, ревматизма, невралгии. В настоящее время демекольцин и колхицин применяются ограниченно.
Оба алкалоида обладают антимитотической активностью. Механизм действия колхицина обусловлен, в первую очередь, тем, что, связываясь с тубулином, он приводит к дезагрегации митотического аппарата и вызывает т.н. К-митоз (колхициновый митоз) -- клеточное деление нарушается на стадии метафазы и последующей анафазы, при этом хромосомы не могут разойтись к полюсам клетки, в результате образуются полиплоидные клетки. Колхицин широко используется в экспериментальных исследованиях в качестве мутагена, а также для получения полиплоидных форм растений.
Демекольцин, являющийся в 7-8 раз менее токсичным, чем колхицин, применяют в основном в качестве наружного средства (в виде мази) при опухолях кожи (ингибирует рост опухолевой ткани, при непосредственном контакте вызывает гибель опухолевых клеток). Колхицин используют для купирования и предупреждения приступов подагры. Колхицин, наряду с антимитотической активностью, обладает способностью препятствовать образованию амилоидных фибрилл и блокировать амилоидоз, оказывает урикозурическое действие, препятствует развитию воспалительного процесса (тормозит митотическое деление гранулоцитов и других подвижных клеток, уменьшает их миграцию к очагу воспаления). Назначают колхицин при подагре, главным образом при неэффективности НПВС или противопоказаниях к ним.
К средствам, антимитотическая активность которых преимущественно обусловлена действием на микротрубочки клеток, относят, кроме винкаалкалоидов и алкалоидов безвременника великолепного, новую группу алкалоидов -- таксаны.
Таксаны -- химиотерапевтические средства, получившие широкое распространение в клинической практике в 90-е гг.
Паклитаксел -- первое таксановое производное с противоопухолевой активностью, был выделен в 1967 г. из коры тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), в 1971 г. была расшифрована его химическая структура (является дитерпеноидным таксаном). В настоящее время паклитаксел получают также полусинтетическим и синтетическим путем.
Доцетаксел, близкий к паклитакселу по структуре и механизму действия, получают путем химического синтеза из природного сырья -- игл тиса европейского (Taxus baccata).
Таксаны относятся к классу препаратов, действующих на микротрубочки. В отличие от винкаалкалоидов, тормозящих образование митозного веретена, таксаны, связываясь со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек. Таксаны нарушают функционирование клетки при митозе (М-фаза) и в интерфазе.
Образование чрезмерного количества микротрубочек и их стабилизация приводят к ингибированию динамической реорганизации сети микротрубочек, что в конечном итоге ведет к нарушению процесса формирования митотического веретена и ингибированию клеточного цикла в G2 и М-фазах. Изменение функционирования клетки в интерфазе, в т.ч. нарушение внутриклеточного транспорта, передачи трансмембранных сигналов и пр., также является следствием нарушения микротубулярной сети.
Паклитаксел и доцетаксел имеют сходный механизм действия. Однако различия в химической структуре определяют некоторые нюансы в механизме действия этих веществ, обнаруженные в эксперименте. Например, доцетаксел обладает более выраженным эффектом в отношении активирования полимеризации тубулина и торможения его деполимеризации (примерно в два раза). При действии на клетку паклитаксела характерны некоторые изменения в строении микротрубочек, не обнаруженные при действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).
Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.
Механизмы действия разных препаратов, влияющих на микротрубочки, остаются до конца не понятыми, несмотря на большое количество накопленной информации. Установлено, что участки связывания с тубулином различны для природных винкаалкалоидов, винорелбина, колхицина, таксанов. Так, в экспериментальных исследованиях паклитаксела показано, что он, преимущественно, связывается с ?-субъединицей тубулина, при этом его способность связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.
Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.
Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин -- смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и ?-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.
В клинической практике широко используются полусинтетические производные подофиллотоксина -- эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.
Топоизомеразы -- ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК. Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК: осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК, они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.
Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК, тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.
Ингибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G2 фазы клеточного цикла).
Этопозид и тенипозид являются ингибиторами топоизомеразы II.
Камптотецины -- полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. В соответствии с механизмом действия они относятся к группе ингибиторов топоизомераз. В отличие от эпиподофиллотоксинов, камптотецины являются ингибиторами топоизомеразы I. В настоящее время иринотекан является препаратом первой линии для лечения рака толстой кишки. Топотекан широко применяется при лечении рака легкого и яичников.
Глава 2. Препараты производные бис-(?-хлорэтил)амина
2.1. Классификация и история изучения
В зависимости от химической природы носителя бис-(?-хлорэтил)аминиой группы хлорэтиламины разделяются на производные алифатического ряда (эмбихин; новэмбихин), жирно-ароматического ряда (новэмбитол), ароматического ряда (хлорбутин; пафенцил), производные на основе аминокислот и пептидов (сарколизин; асалин, лофенал, фентирин), вещества, содержащие остатки азотистых гетероциклических соединений (допан), фосфорилированные производные (циклофосфан), производные полиспиртов (дегранол).
Синтез производных бис-(?-хлорэтил) амина впервые был осуществлен в конце XIX в., однако только после второй мировой войны показана возможность использования этих соединений при заболеваниях кроветворной системы и практически положено начало новой области медицинской и химической наук -- химиотерапии злокачественных новообразований.
К 1950--1953 гг. было синтезировано около 500 хлорэтиламинов, но в то время некоторые из них применялись только в качестве дополнительных лечебных средств при хирургическом вмешательстве. Ограниченное их применение объяснялось тем, что хлорэтиламины, подавляя рост опухолей, действуют одновременно на все быстроделящиеся клетки. С 1955 г. исследователи осуществляли синтез многочисленных производных галоидэтиламинов с целью получения соединений с большей избирательностью действия в отношении опухолей. Если к 1960 г. было получено более 2000 производных галоидэтиламинов, то к 1978 г. количество этих соединений, синтезированных с целью изучения их противоопухолевой и противолейкозной активности, превысило 3000.
Важнейшими свойствами, характеризующими реакционную способность хлорэтиламннов, являются степень их основности как аминов, а также скорость гидролиза.
Хлорэтиламины алифатического ряда. Характерной особенностью алифатических хлорэтиламннов в водных растворах является быстрая ионизация с циклизацией.
Механизм взаимодействия алифатических хлорэтиламинов с нуклеофильными агентами зависит от полярности (диэлектрической постоянной) растворителя и от нуклеофильности атакующей группы.
Алифатические бис-(?-хлорэтил) амины, например эмбихин, при растворении в воде образуют этилениммоииевый катион с меньшей скоростью, чем монохлорэтил амины.
Особенностью этих соединений является то, что второй электрофильный центр в их молекуле может вступать в реакцию только после размыкания первого этилениммониевого иона.
Первым препаратом из группы хлорэтиламннов алифатического ряда, который длительное время применялся в онкологической практике нашей страны, был эмбихин. Вследствие высокой токсичности он был снят с производства и заменен менее токсичным препаратом-- новэмбихином. Во многих зарубежных странах эмбихии производится и применяется для лечения опухолей и в настоящее время.
С целью получения менее токсичных препаратов с большей избирательностью действия на солидные опухоли исследователи пошли по пути замены хлора в галоидалкильных группах алифатических хлорэтиламинов на другие галоиды (бром, йод, фтор).
Как оказалось, замещение атомов хлора в молекуле алифатических хлорэтиламинов бромом почти не отражается на биологическом действии соединений и не приводит к уменьшению токсичности. Полное замещение в молекуле эмбихина атомов хлора фтором приводит к сиижеиию токсичности, но без усиления противоопухолевого действия. В то же время монофторпроизводиые алифатических хлорэтиламинов оказались менее токсичными и в некоторых случаях проявляют большую противоопухолевую активность.
Хлорэтиламииы ароматического ряда. Свойства ароматических 2-хлорэтиламинов в определенной степени отличаются от свойств хлорэтиламинов алифатического ряда. Ароматические хлорэтиламины с непосредственной связью арил -- азот типа АrN(СН2СН2С1)2 обладают весьма малой основностью и не способны образовывать устойчивые соли. Их гидролиз и взаимодействие с тиосульфатом натрия проходят очень медленно.
Гидролиз моно- и бифункциональных N-(2-хлорэтил)анилинов при рН 5,0 протекает по SN1-механизму. Медленной стадией этой реакции является стадия отщепления иона хлора, в связи с чем константа скорости образования промежуточного катиона непосредственно определяется по скорости выделения протона.
Скорость образования этилениммониевого катиона при гидролизе ароматических хлорэтиламинов зависит от двух факторов: донорно-акцепторных свойств заместителей ароматического ядра и степени замещения атома азота.
Из ароматических хлорэтиламинов после установления их выраженного антибластического действия в эксперименте изучались в клинике следующие соединения: лимфохин, хлоронафтин, N,N-ди(2'-хлорпропил)-2-нафтиламин, хлорбутин, пафенцил и др.
Однако в настоящее время разрешены к применению в онкологической практике нашей страны только хлорбутин и пафенцил.
Хлорэтиламины жирно-ароматического ряда общей формулы
Ar(СН2)nN-- (СН2СН2С1)2
где п= 1, 2, можно рассматривать как тип, промежуточный между хлорэтиламинами алифатического и ароматического рядов. Для хлорэтиламинов при n=2 характерна большая основность, чем для соединений второго типа -- при (n=1).
Гидролиз хлорэтиламинов жирно-ароматического ряда с п=2 уже в первые минуты приводит к значительной неэквивалентности количества образующихся С1- и Н+-ионов. Преобладание концентрации С1--иона свидетельствует, очевидно, о высоких скоростях образования аммониевого катиона за счет внутримолекулярной циклизации. Собственно гидролиз идет с малой скоростью. Удаление арильного радикала от атома азота на два углеродных атома (п=2) приводит к снижению гидролитической устойчивости по сравнению с таковой хлорэтиламинов, содержащих метиленовый мостик между арилом и атомом азота (n=1).
Как показали экспериментальные и клинические исследовании, наиболее выраженным антибластическим действием из группы хлорэтиламинов жирно-ароматического ряда обладает эмбитол, представляющий собой смесь пара- и орто- изомеров ксилил-бис-(?-хлорэтил) амина в соотношении 1:1.
После успешных клинических испытаний препарат был внедрен в медицинскую практику в 1958 г. для лечения лимфогранулематоза, лимфосаркомы и других заболеваний. В начале 60-х годов он был заменен синтезированным чистым орто-изомером, названным новэмбитолом, который оказался в 4 раза менее токсичным, чем эмбитол, и более эффективным по сравнению с пара-изомером и эмбитолом. В связи с отсутствием рациональной лекарственной формы новэмбитол не применяется в медицинской практике.
Хлорэтиламины на основе аминокислот, пептидов и других биологически активных веществ. Рост опухолей связан с интенсивным синтезом белка, для построения которого необходимы аминокислоты. В результате многочисленных исследований с применением изотопов установлено, что ткани опухолей in vitro и in vivo активно включают различные аминокислоты. Пептиды и аминокислоты обладают способностью проникать через мембраны раковых клеток в 4--5 раз легче, чем через мембраны нормальных клеток, в связи с чем в раковых клетках может происходить кумуляция этих веществ.
Использование аминокислот в синтезе хлорэтиламинов привело к созданию в СССР препарата сарколизнна, а за рубежом -- препарата мелфалана, в которых носителем цитотоксической хлорэтиламинной группы является незаменимая аминокислота -- фенилаланин (D, L-форма для сарколизина, L-форма для мелфалана).
Результаты биологических и клинических исследований показали, что сарколизин был первым соединением, вызывающим полное рассасывание ряда экспериментальных опухолей, оказывающим выраженное терапевтическое действие в отношении некоторых солидных опухолей человека. Он обладает большей избирательностью действия по сравнению с известными ?-хлорэтиламинами, но в то же время проявляет побочное токсическое действие на кроветворение, а также характеризуется ограниченным спектром противоопухолевой активности. В связи с этим как в Советском Союзе, так и за рубежом были продолжены исследования по синтезу изомеров, производных и аналогов сарколизнна. Модификация молекулы сарколизина путем получения изомеров (мета-, орто-, D- и L-сарколизин), введение в ароматическое ядро галогенов (хлор, бром, фтор) привели к созданию препаратов, которые в некоторых случаях превосходили по активности сарколизин.
Введение в онкологическую практику во второй половине 50-х годов отечественного препарата сарколизина вызвало большой интерес к хлорэтиламино-производным других аминокислот. Были синтезированы и изучены в эксперименте хлорэтиламинопроизводиые пролина.
Применение пролина в качестве носителя хлорэтиламиногруппы связано с его способностью превращаться в организме в орнитин и глютаминовую кислоту. Указанные хлорэтиламинопроизводиые пролииа обладают сравнительно малой токсичностью. Более эффективным в эксперименте оказалось 3-бис-(?-хлорэтил)аминопроизводное (азиприн), которое проявило выраженную противоопухолевую активность в отношении ряда перевиваемых опухолей. Азиприн, обладающий иным спектром действия, чем сарколизин, несколько уступает ему по активности. В клинике он не нашел применения.
Введение хлорэтиламиногруппы в тирозии привело к получению активного препарата -- фентирина, применяемого в медицинской практике для лечения острого лейкоза.
Синтезированы и экспериментально изучены хлорэтиламинные производные фенилалкановых кислот на основе гистидина, являющегося, как известно, основной аминокислотой. Гистидин входит как составная часть в ядерные нуклеопротеиды, которые представляют собой одну из «мишеней» при действии алкилирующих веществ. Можно было предположить, что использование в качестве «носителя» хлорэтиламиногруппы производных гистидина отразится на направленности и избирательности действия новых веществ.
Наибольшей антибластической активностью обладает препарат гисфен метиловый эфир п-бис-(?-хлорэтил)аминофенацетил-L-гистидина. Он был предложен для клинического изучения при лейкозных заболеваниях, однако оказался малоэффективным.
Таким образом, характер аминокислоты, несущей хлорэтиламиногруппу, определяет токсичность, силу и спектр противоопухолевого действия; иа биологическую активность влияет и положение хлорэтиламииогруппы в аминокислотном остатке. Присоединение алкилирующей ?-хлорэтил аминогруппы к аминокислоте привело к изменению спектра и повышению избирательности противоопухолевого действия. В связи с этим дальнейшие поиски соединений с возможно большей избирательностью действия были направлены на использование в качестве носителей цитотоксической группы пептидов и других биологически активных веществ.
На основе п-бис-(?-хлорэтил) аминофенилуксусной и п-бис-(?-хлорэтил)аминофенилмасляной кислот был синтезирован ряд соединений типа амидов, близких к пептидам сарколизииа.
Соединения отличаются друг от друга природой аминокислоты, присоединенной к п-бис-(?-хлорэтил)аминофенилуксусной кислоте (хлорфенацил), которая обладает выраженным антибластическим действием. Присоединение к хлорфенацилу посредством амидной связи различных аминокислот приводит к значительному снижению токсичности полученных соединений. При замене одной аминокислоты в молекуле амида на другую изменяются сила и спектр противоопухолевого действия хлорэтиламинов. Предполагается, что неодинаковая противоопухолевая активность этих соединений обусловлена различиями в использовании разными видами опухолей тех незаменимых аминокислот, которые входят в состав указанных соединений.
Кроме того, структура аминокислоты -- носителя алкилирующей группы, очевидно, оказывает влияние на процессы распределения вещества в организме, перенос его через мембраны и катаболический распад. При замене природной, аминокислоты (?-фенил-а-аланина) на неприродную (?-фенил-?-аланин)антибластическое действие соединения снижается. Это свидетельствует о том, что противоопухолевые препараты следует создавать на основе природных соединений, которые могут играть определенную роль в обмене веществ опухолевой ткани. Среди бис-(?-хлорэтил)аминных производных фенилалкановых кислот наиболее эффективным оказался лофенал -- п-(бис-(?-хлорэтил)аминофенацетил)-D,L-фенилаланин.
Этот препарат отличается от сарколизина спектром противоопухолевого действия.
В связи с предположением Л. Ф. Ларионова о возможности усиления противоопухолевых свойств хлорэтиламинов и этилениминов путем присоединения их к природным гетероциклическим соединениям, играющим значительную роль в обмене веществ, были синтезированы хлорэтиламинные производные пиримидина. Пиримидины являются биологически важными соединениями, так как входят в состав нуклеиновых кислот, некоторых витаминов и коферментов. При получении таких соединений учитывались особенности метаболизма опухолевых клеток, заключающиеся в том, что утилизация производных пиримидина происходит легче, а активность ферментов, разрушающих пиримидины, в опухолевой ткани ниже, чем в нормальных тканях. Так были созданы допан и нордопан.
Допан был синтезирован и испытан в 1952--1954 гг. и в настоящее время применяется в медицинской практике. Нордопан, полученный одновременно с допаном, обладает почти таким же противоопухолевым действием, как и допан. В то же время технология получения нордопана отличается большей трудоемкостью. Высокая противоопухолевая активность допана и нордопана, в которых носителем цитотоксической бис-(?-хлорэтил)аминогруппы были соответственно 6-метилурацил и урацил, побудила исследователей к использованию в качестве носителей галогеналкиламинной группировки других производных пиримидина и различных гетероциклических структур.
В 1957 -- 1958 гг. был синтезирован фторпан, который обладал высокой противоопухолевой активностью, но оказался в 5 раз менее токсичным, чем допан.
Фосфорилированные хлорэтиламины. Одним из направлений поиска противоопухолевых веществ является создание препаратов с латентной активностью. Идеальными условиями для получения таких препаратов являются наличие в раковой клетке фермента, способного активизировать препарат, и отсутствие такового в нормальных клетках. Кроме того, продукт активации должен обладать высокой реакционной способностью.
До настоящего времени различия в ферментном составе нормальных и злокачественных клеток изучены недостаточно. Тем не менее исследования по созданию препаратов с латентной активностью развиваются, и получены уже некоторые практические достижения. Так, дифосфат стильбэстрола, применяемый для лечения рака предстательной железы, превращается в организме нз латентной «транспортной» формы в активную. Эти данные стимулировали исследования по синтезу и биологическому изучению фосфорилированных хлорэтиламинов в качестве потенциальных противоопухолевых веществ. Первый представитель фосфорилированных хлорэтиламииов был получен в 1954 г.
Предполагалось, что это соединение при попадании в организм под действием фосфатазы будет подвергаться ферментативному расщеплению по Р -- N-связи, причем вследствие повышенного содержания кислой фосфатазы в злокачественных опухолях оно должно активироваться в опухолевых клетках. В то же время исследователи считали, что фосфорилирование хлорэтиламинов приведет не только к понижению основности атома азота, но и к уменьшению реакционной способности хлорэтильных групп в результате образования амидной связи, а следовательно -- и к уменьшению токсичности. В эксперименте соединение действительно оказалось малотоксичиым, однако и малоактивным.
Наиболее активными оказались соединения, среди которых по противоопухолевому действию был выделен препарат цнклофосфан -- 2-оксо-2-бис(?-хлорэтил)аминотетрагидро-2,1,3-фосфоксазин, который и в настоящее время применяется при лимфогранулематозе, раке яичников, раке молочной железы, раке легкого и др.
Для соединений, к которым относится циклофосфан. характерным является наличие N-триметиленовой группы. У гомологов указанных диамидоэфиров, содержащих менее или более трех метиленовых групп, обнаружена меньшая противоопухолевая активность. Кроме того, введение в одну из метиленовых групп фосфоксазинового цикла метальных групп также приводит к снижению активности.
Циклофосфан и его производные отличаются от других фосфорилированных хлорэтиламинов более высоким терапевтическим индексом, обладают низкой реакционной способностью in vitro и относятся к препаратам с латентной активностью.
Подробное изучение механизма активации циклофосфана показало, что в противоположность первоначальной гипотезе об активации препарата под действием фосфатаз и фосфорамидаз в действительности происходит окислительное превращение его в микросомах печени с участием большой группы ферментов, в том числе смешанной системы микросомных оксидаз.
Высокая противоопухолевая активность циклофосфана стимулировала развитие исследований в области фосфорилированных хлорэтиламинов.
Осуществлен синтез аналогов циклофосфана, содержащих хлорэтиламинные группы в цикле, -- трихлорфосфамида и изоциклофосфамида, обладающих высокой антибластической активностью в эксперименте и отличающихся от циклофосфана спектром противоопухолевого действия. Клиническое изучение трихлорфосфамида показало его эффективность при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме, хронических лимфо- и миелолейкозах, которая, однако, не превосходит активность циклофосфана.
Изоциклофосфамид оказался активным при бронхогенной карциноме, раке яичников и поджелудочной железы, хондросаркоме и тестикулярной тератоме, прн наличии устойчивости опухолей к циклофосфану и лучевому воздействию.
В ряду фосфорилированных хлорэтиламинов кроме соединений циклической структуры синтезируются и изучаются соединения линейной структуры. Проведены исследования по синтезу и изучению свойств бис-(?-хлорэтил)амидов фосфорной кислоты, содержащих остатки фенолов или аминов.
В отличие от хлорэтиламинов алифатического и жирно-ароматического рядов фосфорилированные хлорэтиламины линейной структуры обладают выраженным ингибирующим действием в отношении солидных опухолей эпителиального и мезенхимального происхождения.
Наиболее эффективными оказались диариловые эфиры бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, среди которых выявлено несколько соединений, которые в отличие от других алкилирующих соединений почти не вызывают лейкопении, проявляй в эксперименте высокую противоопухолевую активность.
Получены фосфорилированные хлорэтиламииы, содержащие только остатки гетероциклических соединений.
Синтезируя соединения с большим количеством электрофильных центров, исследователи предполагали увеличить избирательность противоопухолевого действия. Однако в большинстве случаев полифункциональные алкилирующие соединения отличались низкой эффективностью. Это объясняется тем, что повышенная реакционная способность таких соединений не дает им возможности поступать в ткань опухоли в неизмененном виде, поскольку они взаимодействуют с клеточными субстратами вблизи места их введения в организм.
Синтезированы фосфорилированные хлорэтиламины, содержащие гидразидную группу, -- хлористоводородные соли ариловых эфироз гидразидо-N,N-бис-(?-хлорэтил)амидофосфорных кислот.
Введение гидразидной группировки в молекулу фосфорилированного хлорэтиламина привело к уменьшению токсичности соединений (примерно в 5 раз) при сохранении характера биологического действия. Особенностями этой группы веществ являются отсутствие угнетения системы кроветворения и избирательность действия. Отдельные представители ее обладают выраженной противолейкозной активностью в эксперименте, не уступая по эффективности хлорбутину.
Синтезированы аналоги циклофосфана, содержащие перекисную группу, продолжаются исследования по получению аналогов циклофосфана, содержащих различные заместители в цикле.
Фосфорилированные хлорэтиламины отличаются сравнительно высокой стабильностью. Вследствие индуктивного эффекта фосфорильных групп уменьшены основность атома азота, а также подвижность атома хлора в хлорэтильных группах данных соединений.
Этим объясняется значительно более медленный гидролиз фосфорилированных хлорэтиламинов по сравнению с гидролизом нефосфорилированных. Гидролиз фосфорилированных хлорэтиламинов линейной структуры, в частности диариловых эфиров бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты, изучен достаточно подробно. Оказалось, что при растворении дифенилового эфира бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты в водном растворе бикарбоната натрия (рН 8,3) сразу же образуется 43% ионного хлора. С помощью хроматографического контроля установлено, что гидролитическое расщепление дифенилового эфира бис-(?-хлорэтил)амидофосфорной кислоты осуществляется сравнительно быстро и заканчивается в течение 20 мин после его растворения с образованием натриевой соли дифенилового эфира фосфорной кислоты и 2-хлорэтил-2-оксиэтиламина. Образование последнего, вероятно, является результатом гидролиза бис-(?-хлорэтил)амина, который получается на первом этапе при расщеплении амидной связи Р--N.
2.2 Хлорбутин
Синонимы: Хлорамбуцил, Лейкеран, Амбохлорин, Хлораминофен, Эхлорил, Линфолизин, Лейкоран, Ленукоран.
Синтез. В качестве исходного вещества для получения хлорбутина применяется метиловый эфир ?-(п-аминофенил)масляной кислоты (I), который при взаимодействии с окисью этилена (II) образует метиловый эфир ?-[п-бис(?-оксиэтил)аминофенил]-масляной кислоты (III). При действии на III хлороксида фосфора (IV) в растворе бензола образуется метиловый эфир ?-[п-бис(?-хлорэтил) аминофенил]масляной кислоты (V), из которого обработкой соляной кислотой получают ?-[п-бис(?-хлорэтил)аминофенил]масляную кислоту-- хлорбутин (VI).
Фармакологическое действие. Хлорбутин является алкилируюшим (вызывающим химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК - дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащейся в основном в ядре клетки и являющейся носителем генной информации) цитостатическим (препятствующим росту клеток) препаратом; оказывает угнетающее действие на кроветворную ткань и гиперплазированные (опухолевые) ткани, Препарат влияет более избирательно на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы (клетки крови, относящиеся к лейкоцитам),
Показания к применению. Назначают хлорбутин внутрь при хроническом лимфолейкозе (раке крови, при котором источником опухолевого процесса являются лимфобласты - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лимфоциты), преимущественно при лейкемических формах; лимфо- и ретикулосаркоме (форме злокачественной опухоли, возникающей из лимфоидной и рыхлой соединительной ткани); лимфогранулематозе (раке лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток), а также при раке яичников.
Способ применения и дозы. Применяют внутрь ежедневно в виде таблеток. Суточная доза при хроническом лимфолейкозе составляет от 2 до 10 мг (в зависимости от степени лейкоцитоза - увеличения содержания лейкоцитов в крови). Курс лечения - от 3 до 6 нед. Общая доза на курс лечения - 200-400 мг. При уменьшении количества лейкоцитов в крови до 2,5-2,0*109/л больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2-6 мг в неделю в течение года и более.
У больных лимфогранулематозом без лейко- и тромбоцитопении (без уменьшения числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови) начинают с ежедневной разовой дозы 20 мг; к концу курса снижают дозу до 10 мг. Количество препарата на курс - 400-500 мг.
Хлорбутин применяют также в качестве иммунодепрессанта (лекарственного средства, подавляющего защитные силы организма). Доза - 5-10 мг в сутки.
Лицам, ранее лечившимся другими цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, хлобутин назначают не ранее, чем через 1,5-2 мес. после окончания предыдущего лечения при условии отсутствия выраженной лейкопении (пониженного содержания лейкоцитов в крови), тромбоцитопении (уменьшения числа тромбоцитов в крови) и анемии (снижения содержания гемоглобина в крови). Препарат назначают, начиная с небольших доз.
Во время лечения хлорбутином необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить анализ крови (общий) и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, эритоцитов, гемоглобина.
Побочное действие. В процессе лечения хлорбутином могут возникнуть лейкопения, анемия (снижение содержания гемоглобина в крови) и тромбоцитопения, при передозировке развивается значительная лейкопения, прогрессирующая вплоть до панцитопении (уменьшения содержания в крови всех форменных элементов - эритоцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и т. д.). Уменьшение количества лейкоцитов может продолжаться в течение 10-12 дней после отмены препарата.
При развитии резкой лейкопении прекращают прием препарата, а в случае необходимости переливают кровь или вводят лейкоцитную и тромбоцитную массу (форменные элементы крови - лейкоциты и тромбоциты, выделенные из цельной крови и предназначенные для переливания больному), назначают стимуляторы кроветворения, витамины. Переливание крови (100-125 мл 1 раз в неделю) рекомендуется производить в течение курса лечения.
Противопоказания. Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, непосредственно после применения других цитостатических препаратов и лучевой терапии, при выраженной лейкопении, тромбоиитопении и анемии, связанных с развитием злокачественного процесса.
Форма выпуска. Таблетки, содержащие по 0,002 и 0,005 г (2 и 5 мг) хлорбутина,
Условия хранения. Список А. В хорошо укупоренной таре в прохладном, защищенном от света месте
2.3. Сарколизин
Синонимы: Рацемелфалан, Сарколорин.
Синтез. Сарколизин впервые и независимо был синтезирован советскими и английскими исследователями. Описано несколько способов его получения.
Разработан способ, основанный на взимодействии ацетиламиномалонового эфира с п-нитробензилбромидом в присутствии металлического натрия, последующем восстановлении образовавшегося п-нитробензилацетиламиномалонового эфира до п-аминобеизилацетил-аминомалонового эфира и на обработке его окисью этилена. Образующийся при этом п-бис(?-оксиэтил)аминобензилацетиламиномалоновый эфир при взаимодействии с хлористым тионилом превращается в п-бис(?-хлорэтил)-аминобензилацетиламиномалоновый эфир, из которого при .кипячении с соляной кислотой получают сарколизин.
Для синтеза сарколизина в качестве исходного продукта применяют ?-фенил-?-аланин, который нитруют. Образовавшийся при этом п-нитрофенилаланин нагревают с фталевым ангидридом и выделяют п-нитро-N-фталилфенилаланин, Из последнего при действии хлористого водорода получают этиловый эфир п-нитро-N-фталилфенилаланина, который восстанавливают палладием до этилового эфира п-амино-N-фталилфенилаланина, а затем при последовательной обработке окисью этилена, хлороксидом фосфора и соляной кислотой превращают в сарколизин.
Получают сарколизин также из 2-фенил-4-п-нитробезальоксазолона-5, который образуется при взаимодействии п-нитробензальдегида с гиппуровой кислотой. Из азлактона при алкоголизе синтезируют этиловый эфир ?-бензоиламино-п-нитрокоричной кислоты, который восстанавливают с палладиевым катализатором до этилового эфира р-(п-аминофенил)-?-бензонламинопропионовой кислоты. При последовательном окснэтилнровании, замещении оксигруппы на хлор и кислотном гидролизе этилового эфира ?-[п-(?-хлорэтил)аминофенил]-?-бензоиламннопропионовой кислоты образуется сарколизин. Наиболее удобный способ синтеза сарколизина основан также на применении азлактонного синтеза. Однако по этому способу в азлактонном синтезе применяют альдегид с готовой бис-(?-хлорэтил)аминной группой. Из анилина (I) и окиси этилена (II) или этиленхлоргидрина синтезируют бис-(?-оксиэтил)анилин (III), который при обработке хлороксидом фосфора (IV) дает бис-(?-хлорэтил) анилин (V). При взаимодействии V с диметилформамидом (VI) или метил (этил) форманилидом в присутствии хлороксида фосфора образуется п-бис-(?-хлорэтил)аминобензальдегид (VII). Из VII и гиппуровой кислоты (VIII) получают азлактон (IX), который восстанавливают в бензоилсарколизин (X). При кислотном гидролизе X образуется сарколизин (XI).
Фармакологическое действие. Сарколизин является производным бис-(?-хлорэтил)-амина и аминокислоты фенилаланина. Подобно другим препаратам этого рода, сарколиэин обладает алкилирующими свойствами (вызывает химические процессы в клетке, приводящие к нарушению стабильности ДНК - дезоксирибонуклеиновой кислоты, содержащейся в основном в ядре клетки и являющейся носителем генной информации) и подавляет развитие гипершшэированных (разросшихся) тканей.
Показания к применению. Применяют для лечения семиномы яичка (злокачественной опухоли, развивающейся из тканей яичек, вырабатывающих мужские половые клетки - сперматозоиды), особенно при наличии метастазов (новых опухолей, появившихся в результате переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичного очага); ретикулосаркомы (злокачественной опухоли, возникающей из рыхлой быстрорастущей соединительной ткани); злокачественной ангиоэндотелиомы (рака, развивающегося из клеток внутренней оболочки кровеносного или лимфатического сосуда); опухоли Юинга (злокачественной опухоли костной ткани); миеломной болезни (костно-мозговой опухоли, состоящей из клеток лимфоидной ткани различной степени зрелости).
В комбинации с колхамином сарколизин иногда применяют также при раке пищевода и желудка.
Способ применения и дозы. Препарат назначают внутрь (после еды) и внутривенно, вводят также в полости.
Выпускают для приема внутрь в таблетках по 0,01 г (10 мг), для инъекций - в сухом виде в герметически закрытых флаконах, содержащих по 0,02 и 0,04 г (20 и 40 мг) препарата. Для получения раствора вводят во флакон 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида; для ускорения растворения флакон подогревают в воде до +60-+70°С. Внутрь или внутривенно назначают препарат один раз в неделю. Разовая доза для взрослого с массой тела 60-70 кг составляет 40-50 мг; для больных с массой тела 50 кг и менее - из расчета 0,5-0,7 мг/кг. В первые два приема дают по 50 мг, затем - по 30 мг. Детям также назначают из расчета 0,5-0,7 мг/кг.
Курс лечения продолжается 4-7 нед. При метастазах опухолей в серозные оболочки с выпотом в брюшную или плевральную полость (распространении опухолей по оболочкам внутренних органов с накоплением жидкости в брюшной и грудной полостях) можно вводить раствор сарколизина в полости. В брюшную полость вводят от 40 до 100 мг, растворенных в 20-50 мл изотонического раствора натрия хлорида, 1 раз в неделю; в плевральную полость (полость между оболочками легких) - 20-80 мг, растворенных в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида, также 1 раз в неделю. До введения раствора сарколизина в полости удаляют экссудат (богатую белком жидкость, выходящую из мелких сосудов), затем вводят для, анестезии 60-70 мл 1% раствора новокаина, после чего, не вынимая троакара (хирургического инструмента, предназначенного для прокола брюшной полости) из брюшной полости или иглы из плевральной полости, придают больному положение лежа и через 10 мин вводят свежеприготовленный раствор сарколизина, На куре лечения - обычно 4-3 инъекций. Часто через 2-3 инъекции происходит рассасывание или уменьшение количества экссудата: инъекции, однако, продолжают. Вводят раствор сарколизина через иглу диаметром 0,3-0,5 мл; предварительно (за 10 мин) вводят 100-120 мл 1% раствора новокаина. Всего на курс применяют 0,16-0,2 г (160-200 мг) сарколизина,
Сарколиэин можно использовать и для регионарной химиотерапии (введения препарата с использованием экстракорпорального кровообращения в кровеносные или лимфатические сосуды вблизи опухоли при помощи искусственного кровообращения). Применяют препарат в дозе 25-40 мг на 1 см2 тканей псрфузируемой области.
Сарколиэин сравнительно быстро действует на опухоль: терапевтический эффект проявляется обычно после 2-3 введений разовых доз (по 30-40 мг); если после приема 100-150 мг эффект отсутствует, дальнейшее применение этого препарата считают нецелесообразным из-за нечувствительности к нему данной опухоли.
Побочное действие. При применении сарколизина наблюдается угнетение кроветворения с уменьшением количества лейкоцитов (форменных элементов крови), особенно нейтрофилов. В процессе лечения необходимо тщательно следить за картиной крови. Применение препарата прекращают при уменьшении числа лейкоцитов в крови до 3,5-3,0*109/л, а также при выраженной тромбоиитопении. В конце курса лечения необходимо определять количество лейкоцитов в крови перед каждым введением серколиэина.
После окончания введения сарколизина количество лейкоцитов может продолжать уменьшаться еще в течение 1-2 нед. При необходимости прибегают к переливанию крови (1-2 раза в неделю по 100-125 мл).
При передозировке препарата и глубокой лейкопении (пониженном содержании лейкоцитов в крови - 2,0*109/л и ниже), нейтро- и тромбоцитопении (уменьшении числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови) могут наблюдаться повышение температуры тела, стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), симптомы геморрагического диатеза (повышенная кровоточивость). Для предупреждения инфекции следует в таких случаях применять пенициллин, переливать кровь, вводить лейкоцитную и тромбоцитную массу (форменные элементы крови - лейкоциты, тромбоциты, выделенные из цельной крови и предназначенные для переливания больному); при симптомах агранулоцитоза (резкого снижения числа гранулоцитов в крови) назначают внутримышечно натрия нуклеинат, а также внутрь пентоксил, лейкоген.
При появлении в процессе лечения повторной тошноты и рвоты назначают для их купирования за 1 ч до введения сарколизина аминазин (0,025 г внутрь), этаперазин или противорвотные средства.
При введении сарколизина в полости могут возникать боль, тошнота, рвота; эти явления обычно проходят самостоятельно. Для предупреждения этих осложнений следует до введения сарколизина производить местную анестезию плевры (или брюшины).
Противопоказания. Сарколизин противопоказан в терминальных стадиях заболеваний (при состоянии организма, предшествующем смерти), при кахексии (крайней степени истощения), выраженной анемии (уменьшении числа эритроцитов в крови), лейкопении (ниже 4,0*109/л), тромбоцитопении (ниже 150*106/л), тяжелых поражениях печени, почек и сердечно-сосудистой системы.
Если больному производилась лучевая терапия, тоспрколизин применяют не ранее чем через 1 мес. после окончания лечения; препарат назначают в этих случаях в уменьшенных дозах.
Формы выпуска. Таблетки для приема внутрь по 0,01 г в упаковке по 25 штук; порошок во флаконах по 0,02 и 0,04 г для приготовления инъекционных растворов,
Условия хранения. Список А, В хорошо укупоренной таре в сухом прохладном месте.
2.4 Лофенал
Синтез.
Способ I
По способу I вначале осуществляется конденсация п-бис-(?-хлорэтил)аминофенилуксусной кислоты (I) с бензиловым эфиром D,L-феннлаланина (II) в присутствии 1,3-дициклогексилмочевины (III). Затем при каталитическом гидрогенолизе бензилового эфира N-[п-бис-(?-хлорэтил)аминофенацетил]-D,L-фенилаланина (IV) образуется п-[бис-(?-хлорэтил)аминофенацетил]-D,L-феннлаланин -- лофенал (V).
Способ II
По способу II лофенал (III) образуется ацилированнем D,L-фенилаланина (I) хлорангндрндом п-бис-(?-хлорэтил) амннофеннлуксусной кислоты (II) в условиях реакции Шоттен--Баумана в присутствии едкого натра.
Фармакологическое действие. Обладает противоопухолевой активностью в дозах, оказывающих слабое угнетающее действие на гемопоэз (кроветворение), особенно на тромбоиитопоэз (процесс образования тромбоцитов в организме) после нерадикальных операций (оперативного вмешательства, не направленного на излечение болезни).
Показания к применению. Рак яичников (неоперабельные, не поддающиеся хирургическому лечению, случаи); после нерадикальных операций; диссеминация по брюшине с асцитом (рассеивание опухоли по брюшине и наличие жидкости в брюшной полости); метастазы в легкие (появление в легких вторичных опухолей вследствие переноса раковых клеток с кровью или лимфой из первичного очага), сопровождающиеся гидротораксом (накоплением жидкости в грудной клетке); как дополнительное средство при хроническом лимфолейкозе (раке крови, при котором источником опухолевого процесса являются лимфобласты - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лимфоциты), лимфогранулематозе (раке лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток), лимфо- и ретикулосаркоматозе (форме злокачественной опухоли, возникающей из лимфоидной и рыхлой ткани).
Внутрь после еды 1-2 раза в день от 0,3 до 1,2 г в сутки. На курс лечения - от 9 до 50 г. Для поддерживающей терапии назначают 0,3-0,6 г в неделю. Лечение проводят под гематологическим контролем (контролем состава крови) не реже раза в неделю в начале лечения и каждые 3-4 дня во второй половине курса.
Побочное действие. Иногда потеря аппетита, тошнота, рвота; лейкопения (пониженное содержание лейкоцитов в крови) и тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови).
Противопоказания. Значительная анемия (снижение содержания гемоглобина в крови), лейкопения и тромбоцитопения, терминальная стадия болезни (состояние организма, предшествующее смерти), а также тяжелые сопутствующие заболевания.
Форма выпуска. Таблетки по 0,3 г в упаковке по 100 штук.
Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше +10 °С.
2.5 Дегранол
Синонимы: Манномустин.
Синтез.
Способ I.
В качестве исходного продукта применяется 1,2-5,6-диангидро-3,4-изопропилиден-D-маниитол (I), который при действии этиленимииа (II) превращается в 1,6-D-дидезокси-1,6-ди-этиленимино-3,4-О-изопропилиден-D-маниитол (III). Из последнего при обработке концентрированной соляной кислотой образуется дегранол (IV).
злокачественный препарат противоопухолевый
Способ II.
Для получения дегранола (VI) в качестве исходного продукта используется 2,3-4,5-ди-О-метилен-D-маннитол-1,6-ди-(п-толуолсульфонат) (I).
При взаимодействии I с этаноламином II образуется 1,6-ди-(2'-оксиэтиламино)-2,3-4,5-ди-О-метилен-D-маннитол (III). Последний при обработке хлористым тионилом (IV) превращается в 1,6-ди-дезокси-1,6-ди-(2'-хлорэтиламино)-2,3-4,5-ди-О-метилен-D-маннитол (V), после кипячения которого с соляной кислотой образуется дегранол (VI).
Фармакологическое действие. Противоопухолевое средство.
Показания к применению. Хронический лимфолейкоз (рак крови, при котором источником опухолевого процесса являются лимфобласты - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лимфоциты); хронический миелолейкоз (рак крови, при котором источником опухолевого процесса являются гранулоцитарные клетки - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лейкоциты); лимфогранулематоз (рак лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток); лимфо- и ретикулосоркоматоз (форма злокачественной опухоли, возникающей из лимфоидной и рыхлой соединительной ткани); множественная мислома (заболевание костного мозга, характеризующееся разрастанием кроветворных клеток); эритремия (болезнь, обусловленная разрастанием клеток костного мозга и появлением в кровеносном русле большого количества форменных элементов крови - эритроцитов, лейкоцитов и т. д.).
Способ применения и дозы. Раствор вводят только внутримышечно через день по 0,05-0,1 г. На курс лечения - 0,8-1,3 г.
Побочное действие. Лейкопения (пониженное содержание лейкоцитов в крови) со значительной лимфопенией (уменьшением числа лимфоцитов в крови); иногда тошнота, головокружение.
Противопоказания. Лейкопения (менее 3000 лейкоцитов в 1 мкл), тромбоцитопения - уменьшение числа тромбоцитов в крови (менее 100 000 тромбоцитов в 1 мкл крови).
Форма выпуска. Ампулы по 0,05 г в упаковке по 5 штук.
Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.
2.6 Допан
Синонимы: Хлорэтиламиноурацил.
Синтез. Синтез допана состоит из трех стадий. В качестве исходного продукта в синтезе используют 4-метил-5-аминоурацил (I), из которого при действии окиси этилена (II) получают 4-метил-5-[бис-(2'-оксиэтил)амино]-урацил (III). Из III при обработке хлороксидом фосфора (IV) получают 2,6-дихлор-4-метил-5-[бис-(2'-хлорэтил) амино]-пиримидин (V), который гидролизуется соляной кислотой, и при этом образуется 4-метил-5-[бис-(2'-хлорэтил) амино]-урацил (VI).
Фармакологическое действие. Обладает противоопухолевой активностью и угнетает кроветворение (особенно костномозговое).
Показания к применению. Лимфогранулематоз (рак лимфатической системы, при котором в лимфатических узлах и внутренних органах образуются плотные образования, состоящие из быстро растущих клеток) II-III стадии и при удовлетворительном общем состоянии IV стадии заболевания; сублейкемические формы хронического миелолейкоза (рак крови, при котором в кровеносном русле наряду с клетками - предшественниками лейкоцитов - лейкобластами - определяются и клетки костного мозга - предшественники эритроцитов - эритробласты), протекающие со спленомегалией (увеличением массы печени и селезенки); хронический лимфолейкоз (рак крови, при котором источником опухолевого процесса являются лимфобласты - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лимфоциты).
Способ применения и дозы. Внутрь (лучше на ночь) по 0,006-0,012 г раз в 3-5-7 дней. На курс лечения - 5-7 приемов допана. Детям из расчета 0,2 мг/кг.
Побочное действие. Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения - пониженное содержание лейкоцитов в крови, тромбоцитопения -уменьшение числа тромбоцитов в крови), иногда через 8-12 ч после приема тошнота и рвота.
Противопоказания. Лимфогранулематоз при числе лейкоцитов менее 4500 и тромбоцитов менее 150000 в 1 мкл крови, быстротекущие и острые формы этого заболевания; острый лейкоз (общее название злокачественной опухоли крови, возникающей из бластных клеток - клеток костного мозга, из которых образуются лейкоциты, лимфоциты, эритроциты и т, д., и характеризующейся появлением в кровеносном русле этих незрелых клеток) и хронический миелолейкоз (рак крови, при котором источником опухолевого процесса являются гранулоцитарные клетки - клетки костного мозга, из которых развиваются форменные элементы крови - лейкоциты) с резким обострением.
Форма выпуска. Таблетки по 0,002 г в упаковке по 35 штук.
Условия хранения. Список А. В защищенном от света месте.
2.7 Циклофосфан
Синонимы: Циклофосфамид, Цитофорсфан, Цитоксан, Эндоксан, Эндуксан, Геноксол, Митоксан, Процитоке, Сендоксан, СТХ, Клафен и др.
Подобные документы
Общая классификация противоопухолевых препаратов. Направления развития терапии. Алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антагонисты гормонов. Практическое значение, механизм противоопухолевого действия тиазольных производных.
курсовая работа [2,5 M], добавлен 19.05.2012Этиология опухолей, основные исторически сложившиеся теории о причинах их возникновения. Роль химиотерапии в борьбе с ними. История развития противоопухолевых препаратов. Определение и классификация цитостатических препаратов, их механизм действия.
курсовая работа [368,0 K], добавлен 25.12.2014Классификация противоопухолевых средств. Краткая характеристика препаратов. Обзор современных противоопухолевых средств. Клиническое значение препарата "Темодал" при лечении меланомы кожи. Классификация и симптоматология анемии злокачественного процесса.
курсовая работа [68,9 K], добавлен 17.12.2009Противоопухолевые лекарственные средства, их химическая структура, источники получения, механизм действия. Лекарственных формы выпуска, побочные эффекты, противопоказаниями к применению. Методы повышения переносимости противоопухолевых препаратов.
контрольная работа [28,3 K], добавлен 30.03.2015Лекарственные средства для коррекции нарушений функций репродуктивной системы. Препараты женских и мужских половых гормонов и их синтетические аналоги. Классификация препаратов половых гормонов. Форма выпуска и механизм действия гормональных препаратов.
презентация [271,1 K], добавлен 15.03.2015Адаптация организма к постоянно меняющимся факторам внешней и внутренней среды. Регуляция секреции гормонов всех эндокринных желез. Механизм действия гормонов. Типы гормональных препаратов в зависимости от способа получения. Виды гормональной терапии.
презентация [2,1 M], добавлен 12.04.2017Изучение химиотерапевтического спектра действия при опухолевых заболеваниях ряда средств из группы антибиотиков, алкалоидов и гормональных препаратов. Анализ химической структуры, основных свойств и механизма действия противоопухолевых антибиотиков.
реферат [1,3 M], добавлен 26.05.2012Понятие противобластомных средств. Лекарства, используемые для лечения опухолей, их побочные эффекты и противопоказания. Клинико-фармакологическая классификация противоопухолевых средств. История химиотерапии. Вещества растительного происхождения.
презентация [9,7 M], добавлен 03.11.2014История возникновения рвотных и противорвотных препаратов. Механизм биологической активности. Нейролептики. Антихолинергические: холиноблокирующие, холинолитические средства. Противогистаминные средства. Классификация и методы получения препаратов.
курсовая работа [154,7 K], добавлен 28.01.2008Особенности разработки гестагенных препаратов, предназначенных для гормонозаместительной терапии и лечения нарушений менструального цикла, дисменореи, гормонозависимых опухолей. Знакомство с теоретическими аспектами гестагенных гормональных препаратов.
курсовая работа [66,3 K], добавлен 26.08.2017
