Процесс отжига состоит из следующих этапов: нагрев до температуры, близкой к размягчению стекла, старение при этой температуре и медленное охлаждение. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул при хранении. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом. Устройство туннельной печи Мариупольского завода технологического оборудования приведено на рис. 4 (приложение). Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхней арке камеры нагрева и выдержки в туннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, установлены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружают в металлические контейнеры с капиллярами вверх; в один контейнер помещается около 500 ампул емкостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются цепным конвейером.

В камерах нагрева и выдерживания ампулы нагревают до температуры 560-580 ° С с выдержкой при этой температуре около 10 минут. Зона охлаждения разделена на две части: первая часть (в ходе движения) снабжена противотоком воздуха, который прошел через вторую часть и имеет температуру около 200 ° C. в первой зоне этой камеры ампулы постепенно охлаждаются в течение 30 минут. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60 ° С в течение 5 минут, затем до комнатной температуры и переходят к разгрузочному столу.

Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность многократных напряжений в стеклянных ампулах. Над верхней аркой печи расположен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стенки печи имеют смотровые окна для контроля работы горелок. [11]

3) Мойка - очень важная операция, которая наряду с фильтрацией обеспечивает чистоту раствора в ампулах. Этот этап состоит из внешней и внутренней стирки. Для наружного мытья кассеты с ампулами помещают в ванну на подставке и душ с горячей (50-60 ° С) водопроводной водой.

Методы бытовой стирки известны:

· Шприцевой метод: для промывания ампул с крупнейшими не потерял своего значения шприцевой аппарат, предложенный И. Г. Кутателадзе, в котором ампулу надевают на полую иглу. Через эти иглы последовательно пропускают под давлением горячую, затем дистиллированную воду и пар в конце.

* вакуумный метод. Кювету 1 помещают в кассету 7. Затем закрывают крышку 4 и из герметически закрытого аппарата всасывают воздух. В этом случае кювета заполняется необходимым количеством дистиллированной воды, и одновременно в аппарате и ампулах создается вакуум. После достижения необходимой глубины вакуума (500-600 мм рт. Ст.), Определенной манометром, откройте воздушный клапан 3 с воздушным фильтром, и воздух поступит в аппарат под атмосферным давлением. Вода быстро заполняет ампулы. Затем кассета с заполненными водой ампулами извлекается из аппарата и переносится в другой аппарат с пустой кюветой, из которой всасывается воздух. В результате вакуума вода вытекает из ампул. Эти операции (наполнение и опорожнение ампул) проводятся несколько раз.

В настоящее время в ампульных цехах используется полуавтоматическая программа контроля процесса стирки во времени. Работа машины происходит следующим образом. В баке 1 установлена ??кассета с капиллярами ампул вниз. Включают электропневматическое устройство 5, которое начинает подавать импульсы. Первый импульс подается на устройство для автоматического привода крышки 11; крышка закрывается, обеспечивая герметичность резервуара. Через некоторое время пневматический импульс подается на пневматический клапан 6, подающий вакуум в резервуар через ограничитель 17 вакуума, который настраивается на определенное отверстие, обеспечивающее необходимый вакуум. Под действием вакуума сливной клапан 14 закрывается, а воздух, загрязненный механическими примесями, удаляется из емкости и ампул. Затем клапан 7 автоматически открывается, подавая горячую воду в машину через фильтр 2. Когда пневматический клапан 6 открыт, машина наполняется водой. Через некоторое время клапаны 6 и 7 автоматически закрываются; в то же время воздушный клапан 10 активируется, и вакуум мгновенно падает до атмосферного давления. Под воздействием этого перепада давления вода впрыскивается в ампулы, и в результате турбулентного движения жидкости они промываются. Через некоторое время воздушный клапан 10 автоматически закрывается. Одновременно активируется трехходовой пневматический клапан 9, блокирующий доступ атмосферного воздуха и открывающий вакуумную линию к резервуару 3.

Под действием вакуума обратный клапан 4 закрывается, сливной клапан 14 открывается, и происходит интенсивное удаление воды из бака и ампул во всасывающий бак 3. Затем трехходовой пневматический клапан 9 прекращает доступ к вакууму и соединяет танк 3 в атмосферу. Под действием водяного столба открывается обратный клапан 4 и сточные воды сливаются. Одновременно начинается второй цикл мытья ампул. Таких циклов семь: шесть раз температура воды до 70-80 ° С и один раз с дистиллированной водой (через клапан 8).

После окончания всех циклов электропневматическое устройство дает импульс устройству для автоматического привода крышки. Под действием сжатого воздуха на поршень крышка устройства открывается.

Одновременно активируется световой сигнал, указывающий на окончание стирки.

* вибрационный метод: ампулы с водой укладывают капиллярами вниз на подставку, жестко соединенную с вибратором; Концы капилляров погружены в жидкость. Затем ампула подвергается вибрации, в результате чего взвешенные частицы раствора откладываются в области капилляров и покидают ампулы. При вибрации пузырьков на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», предотвращающий попадание загрязняющих веществ из жидкости в ампулы. Объем жидкости в ампулах остается неизменным. Вибраторы используются с частотой 50-100 Гц и амплитудой до 1 см. Сочетание вибрации ампул с моментом удаления из них воды при мытье в вакуумном аппарате позволяет сократить количество циклов в 2 раза.

· Тепловой метод (В. Ю. Тихомирова и Ф. А. Коневый): его суть заключается в следующем. Ампулы, заполненные дистиллированной водой, помещают капилляры вниз в зону нагрева, температура которой превышает температуру кипения воды. В то же время тепловой поток, передаваемый от стенки ампулы к жидкости, вызывает обычные токи, движение жидкости увеличивается и становится интенсивным при кипении. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с жидкостью удаляются из ампул из-за избыточного давления паров, создаваемого в них над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул зависит в основном от двух факторов - начальной температуры воды и температуры в зоне нагрева. При начальной температуре воды 60-80 ° С и температуре 300-400 ° С в зоне нагрева скорость одноразовой стирки не превышает 5 минут.

* ультразвуковой метод (Г. Г. Столяров, Ф. А. Конев). Ампулы в кассетах заполняются вакуумной дистиллированной водой и устанавливают капилляры над магнитострикционными преобразователями, установленными в нижней части полуавтомата с вакуумной промывкой. Расстояние капилляра, погруженного в воду, от радиаторов 10 мм. Оптимальные параметры: температура воды 40-60 оС, наполнение флаконов 2 / с объемом, двукратный подсчет (20 и 10).

· Метод пироконденсации: воздух в ампуле заменяется паром (стадия I), капиллярная ампула погружается в жидкость. В это время ампула охлаждается, пар конденсируется, в ампуле создается вакуум и он заполняется жидкостью (стадия II). Затем ампула нагревается. Внутри последнего образуется пар, вытесняющий ампулу с жидкостью (W стадия). Ампула остается заполненной паром и готова повторить процесс. В этом случае ампула представляет собой поверхностный конденсатор, в котором теплообмен между паром и охлаждающим агентом происходит через разделяющую их стеклянную стенку. [8]

4) сушка и стерилизация: после промывания ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, переносят на сушку или стерилизацию (кроме тех методов мойки, которые включают эти процессы) в зависимости от условий ампутации. Эффективнее для стерилизации ампул применять виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в нагреватель, нагревается до температуры стерилизации 180-300 ° С, фильтруется и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинара. поток по всей его секции, что создает однородное температурное поле по всей секции камеры. Фильтрация через стерилизующие фильтры и небольшое давление воздуха гарантирует отсутствие механического загрязнения и микрофлоры в зоне стерилизации. [11]

III) Ампулирование:

1) Наполнение ампул раствором: производится в помещениях класса чистоты А. С учетом потери смачиваемости для стекла фактический объем заполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо для обеспечения определенной дозы при заполнении шприца. Заполнение ампул растворами осуществляется тремя способами - вакуум, конденсация пара, шприц:

* метод вакуумного заполнения: метод аналогичен соответствующему методу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещаются в герметичный аппарат, в емкость которого наливается раствор для заполнения. Создать вакуум. В этом случае воздух отсасывается из ампул. После сброса вакуума раствор заполняет ампулу. Аппарат для наполнения ампул раствором вакуумного метода, аналогичного по конструкции вакуумно-моечным машинам. Они работают в автоматическом режиме. Автоматическое управление процессом наполнения является логическим решением, то есть операция может быть выполнена только тогда, когда запрограммированные условия, такие как требуемая глубина вакуума, выполнены в определенной точке. Основным недостатком метода вакуумного наполнения является низкая точность дозирования. Вторым недостатком является загрязнение капилляров ампул, которые необходимо очистить перед герметизацией. Преимущества метода вакуумного наполнения включают высокую производительность (она вдвое более эффективна, чем у шприцевого метода) и нетребовательность к размеру и форме капилляров заполненных ампул.

* метод наполнения шприца: суть его заключается в том, что ампулы, подлежащие наполнению в вертикальном или наклонном положении, подают в шприцы, и их заполнение заданным объемом раствора. Если дозируется легко окисляющееся вещество, начинка по принципу газозащиты. Сначала через иглу в ампулу подается инертный или углекислый газ, который вытесняет воздух из ампулы. Затем заливают раствор, снова подают инертный газ, и ампулы немедленно герметизируют. Преимущества метода заполнения шприца: операции наполнения и укупорки в одной машине; точность дозирования; капилляры не загрязнены раствором, что особенно важно для вязких жидкостей. Недостатки: низкая производительность; более сложный аппаратный дизайн по сравнению с вакуумным методом; жесткие требования к размеру и форме ампул капилляров.

* метод наполнения пароконденсацией заключается в том, что после промывки методом конденсации пара ампулы, заполненные паром, опускаются капиллярами вниз в дозирующие ванны, содержащие точный объем раствора для одной ампулы, корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу. Способ высокопроизводительный, обеспечивает точность дозирования, но еще не реализован на практике. [8]

2) герметизация ампул: очень важный этап, поскольку некачественная герметизация влечет за собой бракованные изделия. Основные методы герметизации: оплавление кончиков капилляров; сжимая капилляры. При сварке расплава от непрерывно вращающегося пузырька нагревают кончик капилляра, а само стекло заправляют отверстие капилляра. Работа машин основана на принципе перемещения ампул в гнездах вращающегося диска или конвейера, который проходит через газовые горелки. Они нагревают и спаяют капилляры ампул. Недостатки метода: приток стекла в конце капилляров, трещины и разгерметизация ампул; необходимость соблюдения требований к размеру ампул; При необходимости промывать капилляры ампул перед герметизацией, в конструкции машины предусмотрены распылительные насадки для душа с апирогенной водой. При затягивании капилляров капилляр сначала нагревается непрерывно вращающейся ампулой, а затем припаянная часть капилляра захватывается специальными щипцами и, вытягивая, не спаивается. В то же время пламя горелки отводится в сторону для сжигания стеклянной нити, образованной в месте распайки, и для плавления запечатанной части. Быстросъемное уплотнение обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако герметизация флаконов небольшого диаметра и тонкостенных капилляров под воздействием средств прокрастинации либо закручивается, либо разрушается.

После герметизации все ампулы проверяются на качество герметизации. [9]

3) Стерилизация: после контроля качества герметизация ампулы с раствором переводится на стерилизацию. В основном используется термический метод стерилизации насыщенным паром под давлением. Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может проводиться в двух режимах: при избыточном давлении 0,11 МПа и t = 120 ° С; при избыточном давлении 0,2 МПа и t = 132 ° С.

4) После стерилизации и отбраковки флаконы маркируются и упаковываются. Забракованные флаконы передаются на регенерацию. Маркировкой является надпись на ампуле с указанием названия раствора, его концентрации и объема:

* в картонных коробках с розетками из гофрированной бумаги;

* в картонных коробках с полимерными ячейками-вставками для ампул;

* ячейки из полимерной пленки (полихлорированные), которые закрываются сверху фольгой. Фольгово-полимерная термоусадка.

В упаковке указывается серия и срок годности препарата, а также производитель, наименование препарата, его концентрация, объем, количество ампул, дата изготовления. Есть обозначения: «стерильные», «для инъекций». Готовая упаковка нарезается до необходимого количества ампул и поступает в накопитель. [11]

Этапы и операции параллельного производственного потока включают в себя следующее:

* первый этап: подготовка растворителей, получение воды для инъекций;

* второй этап: подготовка раствора к розливу, приготовление раствора, фильтрация раствора, контроль качества (до стерилизации).

(I) на этапе изготовления ампулы качество стекла ампулы оценивается по следующим параметрам:

*Водонепроницаемый;

* щелочестойкость;

*остаточный стресс;

* термостойкость;

*химическая устойчивость;

* светозащитные свойства (для марки СНС-1); [11]

* плавкость;

* бесцветный и прозрачный. [8]

Водонепроницаемый. Три образца по 300 г дробленого стекла массой 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре 140 ° С. Три точных образца по 10,0 г помещают в колбу с 50 мл дистиллированной кипяченой воды с начальным pH 5,5. Закройте колбы и автоклав 30 мин при 121 ° С (от 0,10 до 0,11 МПа). После охлаждения их содержимое титруют 0,02 М раствором соляной кислоты в присутствии метилового красного до окрашивания раствора от желтого до оранжевого. Водостойкость стекла Х (мл/г) вычисляют по формуле:

,

где V₁- объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование испытуемого раствора, мл; V₂- средний объем раствора кислоты хлористоводородной, израсходованный на титрование каждого из двух контрольных опытов, мл; m - масса стекла, г.

Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы стекла площадью 0,10-0,15 дм² смеси равных объемов 0,5 М раствора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната при кипячении в течение 3 часов. Перед испытанием и после воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при температуре 1400°С до постоянной массы и взвешивают. Щелочестойкость стекла Х (мг/дм²) рассчитывают по формуле:

,

где m - масса образца до обработки, мг; m₁ - масса образца после воздействия щелочей, мг; S - площадь поверхности образца, дм².

Остаточные напряжения. Чем острее охлаждение, тем больше разница температур внутри стекла, тем больше растягивающая сила на поверхности и сжимающая сила во внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул, наоборот, во внешних слоях стен возникают силы сжатия, а во внутренних - силы растяжения. Стойкость стекла к сжатию во много раз выше его прочности на растяжение. Поэтому флаконы и другая стеклянная посуда более устойчивы к нагреву при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении. Напряжения, остающиеся в стекле после охлаждения, называются остаточными напряжениями; если напряженность исчезнет, ??их называют временными. Остаточные напряжения в основном определяют термостабильность ампулы. Напряжения образуются при изготовлении ампул из-за неравномерного нагрева различных участков дротика. Остаточные напряжения определяются с помощью поляризационно-оптического метода по разности хода лучей в образце, связанной с наличием остаточных напряжений с использованием полярископа-поляриметра ПКС-125, ПКС-250 и ПКС-500. Разность хода лучей Д (нм) вычисляют по формуле:

,

где l - при зеленом светофильтре (540 нм); j - угол поворота лимба анализатора, град.

Разность хода, отнесенную к 1 см пути луча в стекле, Д¹ млн-¹, вычисляют по формуле:

,

где l - длина пути луча в напряженном стекле, см.

Не допускается остаточное напряжение содержащее удельную разность хода Д¹ более 8 млн-¹. Для снятия остаточных напряжений стеклянные изделия подвергают отжигу. [11]

Термическая стойкость. Ампулы заполняют очищенной водой (рН 6,0 +/- 0,2), герметизируют и стерилизуют паром при давлении 0,11 МПа и 120 ° С в течение 30 минут. Горячие ампулы помещают в раствор метиленового синего (20 ° С). Ампулы вынимают, промывают проточной водой, вытирают насухо. Ампулы считаются термостойкими, если 98% остаются неповрежденными после испытания. Раствор должен быть бесцветным. [10]

Определение химической стойкости. Химическая стойкость стекла в некоторых случаях определяется его внешним видом. При хранении появляется на стекле пленка влаги, постепенно превращающая силикаты в щелочь. Углекислый газ воздуха взаимодействует со щелочами, образуя карбонаты щелочноземельных металлов, разрушаясь после высыхания водной пленки и оставляя грязный налет. Таким образом, чистота стеклянных трубок является первым признаком их совершенства. Загрязнение указывает на низкую химическую стойкость стекла.

Отобранные ампулы тщательно промывают горячей водой, дважды ополаскивают дистиллированной водой, заполняют свежедистиллированной водой (рН 5,0-6,8) до номинальной емкости и герметизируют. Ампулы автоклавируют в течение 30 минут при давлении 2 АТА, а затем после охлаждения pH воды, извлеченной из ампул, определяют с помощью pH-метра относительно pH исходной дистиллированной воды. Сдвиг рН должен быть не выше 2,9 для ампул из стекла марки АВ-1, не более 1,3 для марки НС-1 и 2,0 для марки НС-2.

В связи с тем, что растворы разных лекарств по-разному агрессивны по отношению к стеклу, лучше тестировать ампулы с теми лекарствами, для которых они предназначены.

Другими известными способами легкости отличается фенолфталеиновый метод (предложенный Д. И. Поповым и Б. А. Клакингом). Ампулы заполняют водным раствором индикатора (1 капля 1% спиртового раствора фенолфталеина на 2 мл воды), герметично закрывают и разделяют на три части: одну часть ампул стерилизуют 30 минут при 100 ° С. другое - 20 минут при 120 ° С, а третий оставлен для контроля. В ампулах из химически стойкого стекла (NS-1) нет красного окрашивания даже при автоклавировании. Если это окрашивание появилось после автоклавирования, но отсутствовало после стерилизации при 100 ° C, такие ампулы считаются менее стойкими (HC-2). Окраска в обоих случаях стерилизации предполагает низкую химическую стойкость ампул (АВ-1); они подходят только для заливки масла. [8]

Светозащитные свойства. Эти свойства проверены в ампулах из нейтрального светозащитного стекла путем измерения светопропускания в спектре от 290 до 450 нм от цилиндрической части ампулы, разрезанного образца, тщательно промытого, натертого, высушенного и размещенного параллельно щелевой спектрофотометр SFD -2. Определить максимальный процент пропускания света, который должен быть при толщине стенки ампулы от 0,4 до 0,5 мм; 35%; от 0,5 до 0,6 мм - 30%; от 0,6 до 0,7 мм - 27%; от 0,7 до 0,8 мм - 25% и от 0,8 до 0,9 мм - 20%. [1]

Легкоплавкое стекло. Стекло ампулы должно быть достаточно легкоплавким, чтобы шейка ампулы могла быть быстро герметизирована в пламени горелки. Предохранительность устанавливается практическим путем, так как нормы еще не разработаны.

Бесцветное и прозрачное стекло. Эти качества стекла позволяют заменить механическое загрязнение в растворе для инъекций (волоски, осколки стекла, обрезки фильтрующего материала), а также признаки повреждения растворов (помутнение, осадок, изменение цвета раствора и т. Д.) , Наносить оранжевый или другой цвет стекла не всегда рекомендуется, поскольку в таких ампулах нельзя заметить изменения цветовых растворов (адреналин и некоторые другие). Кроме того, согласно литературным данным, использование ампул из желтого стекла в некоторых случаях (растворы аскорбата натрия) вредно, поскольку при стерилизации стекла выделяется остаточное железо. В заключение следует отметить, что ампулы с растворами для инъекций хранятся в коробках, куда не проникает свет. [8]

1) оценка качества дротика проводится по следующим характеристикам: конусность; разница; прямолинейность; овальная форма; кривизны; отмывание загрязнений. [4]

2) На этапе мытья стеклянных трубок качество очистки стеклянных трубок проверяется визуально. Стеклодроты не должны содержать стальных капиллярных игл и пузырьков, их размер может составлять не более 0,25 мм. N.In. [7]

3) этап изготовления флаконов из ампул зависит от правильной настройки полуавтоматического. Основными дефектами ампул при их образовании являются: хрупкость капилляров, трещины, разношенные, нестандартный диаметр и длина и другие хрупкие, легко ломающиеся капилляры, получаемые при изменении скорости вращения верхнего и нижнего патронов машины. В этом случае происходит «скручивание» капилляров во время формирования ампул. Часто хрупкие капилляры образуются из-за неравномерного нагрева, что может быть связано с неисправностью горелки и разношенной стеклянной трубки. Последовательность контроля следующая. На поверхности и в толще стеклянных ампул не допускается:

* напорные капилляры;

* народовластные капилляры шириной более 0,15 мм;

* свил, ощутимая рука и свиль, сопровождаемые внутренними напряжениями;

* посаки, чипсы;

* инородные включения.

На внутренней и наружной поверхностях ампул не должно быть несмываемой грязи и стеклянной пыли. Загрязнение неумывакином и стеклянной пылью проверяют следующим образом: отобранные ампулы 3 раза промывают дистиллированной водой, нагревают до 65 +/- 0,5 єC, заполняют, фильтруют через фильтр с порами 0,2 мкм дистиллированной водой комнатной температуры. Ампулы считаются чистыми, если наличие механического загрязнения не обнаружено при взгляде невооруженным глазом на черно-белый экран. Количество тестируемых ампул должно быть не менее 100. [4]

(II) Этап подготовки ампул к розливу включает в себя следующие меры контроля:

1) Отжиг: для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используется полярископное устройство, на экране которого места с внутренним напряжением окрашены в желто-оранжевый цвет. Интенсивность цвета можно приблизительно оценить по величине напряжений, присутствующих в стекле.

2) Промывка: контроль качества промывки ампул осуществляется путем просмотра ампул, заполненных отфильтрованной дистиллированной водой.

3) в конце стадии приготовления ампул для наполнения контролируется качество ампул (оценка качества стекла ампулы описана выше).

III) Контроль на завершающем этапе ампулированные:

1) Стадия наполнения ампул растворами: определение стандартов наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального объема, чтобы обеспечить правильную дозу при наполнении шприца. Издание GF XI устанавливает скорость погрузки и количество судов для контроля. В сосудах емкостью до 50 мл наполнение проверяют с помощью калиброванного шприца, в сосудах емкостью 50 мл и более - с помощью калиброванного цилиндра при температуре 20 ± 2 ° C.

2) Стадия запайки: определение целостности. Контроль качества укупорки (герметизации) осуществляется всеми сосудами. Для определения герметичности сосудов используют 3 метода:

* Суть первого метода заключается в том, что картриджи с ампулами помещают в вакуумную камеру капилляров вниз. В капилляре создается вакуум, а раствор выливается из вытекающих ампул. Такие ампулы отбракованы.

* Герметичность ампул можно проверить с помощью окрашенного раствора метиленового синего (0,0005%). Если инъекционный раствор подвергают термической стерилизации, горячие ампулы помещают в ванну с цветными растворами. При резком охлаждении в ампулах создается вакуум, и окрашенная жидкость проникает в вытекающие ампулы, которые отбрасываются. Если раствор для инъекций не подвергается нагреву, то в аппарате с ампулами, погруженными в окрашенный раствор, создается давление 100 ± 20 кПа, затем он удаляется. Ампулы и флаконы с тонированным раствором выбрасывают.

* для определения герметичности ампул с масляными растворами используется вода или водный раствор мыла. Если вы получаете такой раствор внутри флакона, происходит изменение прозрачности и цвета масляного раствора из-за образования эмульсии и продуктов реакции омыления.

* третий метод основан на визуальном наблюдении свечения газовой среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля 20-50 МГц. В зависимости от величины остаточного давления внутри ампулы происходит различное цветное свечение. Определение проводят при 20 ° С и диапазоне измерений от 10 до 100 кПа.

Контроль качества герметизации или укупорки проходят 100% сосудов и для определения утечки используют 3 метода:

* эвакуация;

* с индикаторными растворами (для водных растворов) и водой или мыльным раствором (для масляных растворов);

* свечение газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

3) этап стерилизации: определение стерильности растворов осуществляется путем инокуляции и инкубации на специальных тестовых средах образцов каждой партии продуктов. Если рост микроорганизмов обнаружен, по крайней мере, в одной пробирке, тест повторяют на том же количестве сосудов. И только при отсутствии роста в посевной серии считается стерильным. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергаемые стерилизации в одном стерилизационном аппарате.

Метод мембранной фильтрации при определении стерильности рекомендуется при выраженном противомикробном действии препарата и при тестировании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отобрано 30 ампул, они разделены на 3 группы по 10 штук, 20 используются для проверки стерильности, 10 - для контроля полноты отмывания мембраны от препарата. Для фильтрации используется устройство с диаметром мембраны 47 мм и размером пор 0,45 ± 0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121 ± 1 ° С в течение 20 минут. Если порошок испытан, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, отмывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, режут стерильными ножницами на 2 части, одну из которых помещают в колба с тиогликолевой средой, вторая - на среде Сабуро, 7 дней инкубируется с ежедневным просмотром. Все операции проводятся в асептических условиях. При отсутствии роста на двух носителях делают вывод о стерильности ряда.

Определение пирогенности растворов осуществляется биологическим методом по изданию GF XI. За рубежом широко используется лимулус-тест (lim test), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с кровяным лизатом амебоцитов краба Limulus polyphemus. В России аналогичный метод разработан на основе способности грамотрицательных микроорганизмов (основных продуцентов пирогенных веществ) образовывать гель в 3% -ном растворе гидроксида калия.

4) этап контроля после стерилизации:

1. Контроль механических включений. Проводите, наблюдая за сосудами на черно-белом фоне при свете 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений - стеклянной пыли, волокон фильтрующих материалов, нерастворенных частиц препарата и т. д .; на белом - цвет раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность изделия из стекла. Метод имеет недостатки: субъективность контролируемого - острота зрения, опыт, усталость, контролер и т. Д. Допустимая погрешность метода составляет 30%.

Для более объективной оценки качества решения по этому параметру были разработаны другие методы:

* визуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т. д .;

* оптические, с автоматической регистрацией поглощения или рассеяния фотоэлектрических элементов проходящего света;

* мембранная микроскопия;

* проточные методы.

2. Количественное содержание лекарственных веществ в составе инъекционных растворов, определяемое в соответствии с инструкциями ФТС или другой нормативно-технической документацией. Определение количественного состава проводят по каждой серии раствора. [11]

2.3 Анализ современных методов контроля качества лекарственных средств

Обеспечение качества лекарств (лекарств) является важной медицинской, социальной и экономической проблемой, которая требует учета влияния множества факторов на всех этапах продвижения лекарств - от их создания до получения непосредственному потребителю.

В целях защиты прав и интересов потребителей и проведения единой государственной политики в области обеспечения населения качественными и безопасными лекарственными средствами разработана система сертификации лекарственных средств, разработанная Министерством здравоохранения Российской Федерации и утвержденная Государственный стандарт России был введен в декабре 1998 года. В соответствии с пунктом 1 «Правила сертификации» введен сертификат соответствия единичного образца препарата, который выдается органами по сертификации для заявителя. Каждый препарат в торговой сети должен иметь такой сертификат.

В целях защиты потребителей от возможного попадания в аптечную сеть поддельных, опасных для здоровья населения лекарственных средств в соответствии с п.12

В «Правилах сертификации» местные органы по сертификации лекарственных средств проводят идентификацию препарата по сертификату соответствия, т. Е. Проверяют качество получаемых лекарственных препаратов перед запуском в торговые точки по показателям «описание», «упаковка», «маркировка».

В большинстве стран мира качество лекарственных средств находится под непосредственным контролем государственных органов.

Например, в Соединенных Штатах Управление по контролю за продуктами питания (FDA), Управление по контролю за продуктами питания, осуществляет очень строгий контроль за качеством продуктов питания и лекарственных препаратов.

Контроль качества лекарств приобретает самое серьезное значение в мире, поскольку речь идет о жизни и здоровье миллионов людей. Основной особенностью фармацевтической службы и всей фармацевтической деятельности является обеспечение эффективности, безопасности и конкурентоспособности производимых и реализуемых лекарств, что гарантируется главным образом их высоким качеством.

Эффективность лекарств является характеристикой степени положительного влияния лекарств на течение заболевания.

Лекарственная безопасность является характеристикой лекарств, основанной на сравнительном анализе их эффективности и оценке риска причинения вреда здоровью.

Под качеством лекарственных средств понимается соответствие образцов выпускаемых серийно лекарственных препаратов, входящих в систему распределения по физическим, химическим, биологическим и визуальным характеристикам, стандарту, разработанному и утвержденному на момент регистрации препарата.

В отличие от других видов товаров, потребитель наркотиков не может самостоятельно судить о степени их благости. К качеству лекарств не относится понятие оценки. Все ЛС должны быть только высокого качества. В связи с этим к качеству препаратов предъявляются повышенные требования, которые должны обеспечиваться при строгом соблюдении технологии и условий производственного процесса. В условиях рыночных отношений государственный надзор за качеством лекарственных средств является одной из основных функций государственного регулирования, обеспечивающей соблюдение единой государственной политики в области оценки качества лекарственных средств, защиты прав и интересов потребители (то есть население и медицинские учреждения), приобретающие наркотики.

В соответствии с Федеральным законом №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» эту задачу выполняет государственная система контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств. Управление этой системой осуществляет Департамент государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинского оборудования Министерства здравоохранения Российской Федерации (далее - Департамент). Помимо отдела, система включает в себя:

1. Фармакологический государственный комитет.

2. Государственный комитет фармакопеи.

3. Комитет по новым медицинским технологиям.

4. Отделение регистрации лекарств, медицинской техники и изделий медицинского назначения.

5. Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (НЦ АКЛС) МЗ, в том числе:

Институт контроля качества лекарственных средств.

Институт стандартизации лекарственных средств.

Институт доклинической экспертизы лекарственных средств.

Институт клинической экспертизы лекарственных средств.

Институт клинической фармакологии.

Инспекция обращения лекарственных средств.

6. Центр сертификации лекарственных средств Министерства здравоохранения.

7. Центральные и зональные лаборатории государственного контроля и изучения качества продуктов крови, кровезаменителей и консервирующих растворов Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук (РАМН).

8. Специализированные институты, выполняющие контрольно-испытательные функции (Всероссийский научно-испытательный институт медицинских технологий). Научно-исследовательский институт фармации,

Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биопрепаратов (ГИСК) им. Л. А. Тарасевича.

9. Территориальные контрольно-аналитические лаборатории (ТКАЛ) и центры контроля качества лекарственных средств (КККЛС).

10. Территориальные органы по сертификации лекарственных средств.

Первые 6 структур системы - это законодательные органы, которые выполняют функции лицензирования, остальные - исполнительные органы, которые выполняют функции контроля, поэтому система государственного контроля за качеством, эффективностью, безопасностью лекарственных средств также называется системой контроля и лицензирования (КРС). ,

Крупный рогатый скот проводит экспертизу, стандартизацию, государственный контроль и сертификацию лекарственных средств, медицинской техники и изделий медицинского назначения как отечественного, так и зарубежного производства. Он работает на двух уровнях: федеральном и региональном. Основной задачей, которая решается на федеральном уровне, является государственная регистрация лекарств, медицинской техники и изделий медицинского назначения.

На федеральном уровне в качестве общественных экспертных организаций действуют:

1. Фармакологический и Фармакопейный комитеты государства.

2. Комитет по новым медицинским технологиям.

На этом уровне также работают:

3. Отдел регистрации лекарств, медицинской техники и изделий медицинского назначения.

4. Научный центр экспертизы и государственного контроля ЛС (НКАКЛС) МЗ.

5. Центр сертификации лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации.

6. Центральная лаборатория государственного контроля и изучения качества препаратов крови, кровезаменителей и консервирующих растворов.

Ввиду вышесказанного становится очевидным, что существует необходимость в использовании современных и высокотехнологичных методов контроля качества лекарственных средств во все большем количестве. Все больше и больше появляющихся методов, которые утверждают, что используются ежедневно, используют все более и более сложные методы инструментального анализа. Вот выдержки из статей 2010-2012 годов: «... Поскольку состав мочи сильно зависит от питания, ... эндогенно из-за различий в содержании компонентов мочи сильно влияют результаты хроматографического анализа. Этот эффект часто проявляется в форме коэльюции и подавления ионного сигнала (при определении масс-спектрометрией (МС)). Это может привести к неправильному количественному определению и, в конечном итоге, к неправильной дозировке. Чтобы избежать этого, необходимо сочетание твердофазной экстракции (ТФЭ) и газовой хроматографии / массы Спектрометрия (ГХ / МС). Для завершения полного цикла ГХ / МС при анализе опиатов может потребоваться семь или более минут. В будущем новый метод ЖХ / МС / МС будет представлен с предварительной обработкой TEU. Этот метод позволяет определить 13 часто используемых опиатов (рис. 1) на колонке Kinetex C18 2,6 - мкм (50 х 2,1 мм) всего за 1,5 минуты (рис. 2). Особенностью колонок Kinetex являются уникальные сорбенты на основе технология силикагеля Core-Shell, devel Оптимизирован комплексным методом в компании Phenomenex. При их изготовлении сначала создается монодисперсное непористое ядро (O 1,90 мкм), на котором затем создается однородный пористый слой определенной толщины (O 0,35 мкм). Из-за небольшого допустимого отклонения при производстве основного материала распределение частиц по размерам составляет 1,12. Это делает диффузионный эффект минимальным, что приводит к очень высокой эффективности разделения. На стандартных системах высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при давлении менее 400 бар можно получить в 2-3 раза более высокую эффективность разделения, чем при использовании классических материалов разделения 3 и 5 мкм. Это может значительно сократить время анализа - в 20 и более раз в зависимости от метода. Таким образом, эти сорбенты можно сравнить с полностью пористыми материалами размером менее 2 мкм, которые требуют, однако, гораздо более высокого противодавления и специально разработанной системы сверхэффективной жидкостной хроматографии (UWEH) для получения тех же результатов. , Для выделения опиатов из их метаболитов глюкуронида образцы мочи вводили в глюкуронидазу и инкубировали в течение двух часов при 60 ° С. затем образцы центрифугировали и супернатант очищали сильными полимерными ионообменниками. После этого образец анализировали с помощью ЖХ / МС / МС. Из-за чрезвычайно высокой эффективности разделения на используемой колонке Kinelex Core-Shell-HPLC для наших целей было необходимо запрограммировать временные интервалы для отдельных переходов с несколькими реакциями (MMP). Это позволило поддерживать достаточно высокую скорость сканирования для точного количественного определения. Значительное увеличение чувствительности также было достигнуто благодаря чрезвычайно малой ширине пика, что позволило развести некоторые образцы в 20 раз… » [39]

«…В настоящее время известен ряд методик определения данных метаболитов, а именно иммуноферментный анализ, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) [41] и газовая хроматография - масс-спектрометрия (ГХ-МС) [40, 42]. Диагностика разных стадий различных наркоманий с целью изменения метаболизма катехоламинов и серотонина должна быть очень чувствительной. Для выявления таких изменений не подходят различные методы иммуноферментного анализа, поскольку они недостаточно информативны. Поэтому для выявления изменений концентраций метаболитов катехоламинов и серотонина необходимы более точные чувствительные методы их определения, такие как ВЭЖХ и ГХ-МС ... анализ образцов проводился на хроматографической системе "Shimadzu" ( Япония), в состав которой входят: спектрофотометрический детектор переменной волны «Shimadzu SPD-10Avp» с объемом ячейки 8 мкл и длиной оптического пути 10 мм, контроллер системы «Shimadzu SCL-10Avp», два модуля подачи растворителя ». Shimadzu LC-10advp ". Полученные данные были проанализированы с использованием программного обеспечения Shimadzu CLASS-VPTM Chromatography Data System версии 6.1 для анализа и идентификации хроматографических пиков. Типичная хроматограмма показана на рис. 4. Наконец, рассчитывается концентрация определенного метаболита в моче в виде мг / сут… »

«... Автоматический анализ проводился с использованием автоматического пробоотборника FOCUS (ATAS, Firefeed, OH) на приборе модели 6890/5973, оборудованном системой обработки данных (Agilent Technologies, Wilmington, DE). Газовый хроматограф был оснащен устройство ввода пробы с программированием температуры, модель Optic II PTV (ATAS, Firefeed, OH). Для разделения использовалась капиллярная колонка 15 x 0,25 мм x 0,1 мм DB-5HT (J + W Scientific, Folsom, CA). при 40 ° С (3 мин) температура повышалась со скоростью 20 ° С / мин до 300 ° С. Общее время анализа составляло 18 мин. В качестве газа-носителя использовали гелий. Условия для ввода образца в колонна: давление ~ 1,5-103 Па, 250 "C, расход газа-носителя 150 мл / мин (с разделением потока)…»

«... экстракты Hypericum perforatum анализировали на содержание общего гиперицина + псевдогиперицина методом спектрофотометрии на спектрометре Shimadzu UV1700 Inc. (Япония), а соотношение (1) и (2) в экстрактах определяли аналитическим ОФ- ВЭЖХ на хроматографе «Милихром 5» («Медикант, Орёл, Россия)…»

«... Целью данного исследования является разработка метода извлечения антиоксидантов фенольного типа и других фенолов из растительных масел, оптимизация алгоритма пробоподготовки и анализа фенолов с использованием метода изократической обращенно-фазовой ВЭЖХ. В качестве объектов исследования фенола, о-, м-, п- крезола, о-трет-бутилфенола, 4-метил-2,6-декрет-бутилфенола. Хроматография проводилась на приборе Gilson (версия с одним насосом с поршневым насосом 302 и Hm Holochrome UV / Vis-детектор). Инжектор и Rheodyne 7125 с емкостью петли 20 мкл были использованы для введения образцов в хроматограф… »

«... Хроматографический анализ проводили на жидкостном хроматографе Agilent серии 1100 LC / MSD. Разделение проводили на колонке с обращенной фазой« Zorbax RX-C18 », 4,6 Ч 150 мм (наполнитель с диаметром частиц 5 мкм. и размер пор 80 °.) Разделение осуществляли градиентным элюированием смесью МеОН и 2,3% раствора муравьиной кислоты в воде (40% метанола, с линейным увеличением объемной доли от 6 до 15 минут). метанола до 90%) при скорости потока 1 мл / мин. Колонна была термостатирована при 30 ° C… »

Таким образом, мы видим, что сегодня использование высокотехнологичных методов стало обычным повседневным делом, как в научной деятельности, так и в рутинном анализе в контроле качества или токсикологическом анализе.

Это сложный вопрос. Прежде всего, это финансовые трудности и проблема нехватки высококвалифицированных кадров, способных свободно реализовать потенциал материально-технической базы.

Первая проблема часто является результатом неправильного управления финансированием:

- неправильная подготовка технических спецификаций до объявления тендера, например неправильное указание целей анализа, и как следствие - неправильный выбор устройства.

- неправильный тендер, как, например, чрезмерно короткое время.

Вторая проблема, связанная с персоналом, следует из первой - на сегодняшний день практически нет университета, выпускающего специалистов фармацевтического профиля, нет оборудования, на котором можно обучить принципам некоторых методов анализа, хотя согласно образовательному стандарту специальности 060108 «Аптека» Учебные лаборатории "... должны быть оснащены достаточным количеством микроскопов, реагентов, аксессуаров для приготовления микропрепаратов, термостатов, автоклавов, наборов химической посуды, весового оборудования, гомогенизаторов, центрифуг, сушильных шкафов, а также специализированных шкафов оборудование, необходимое для приобретения профессиональных компетенций (фотоколориметры, спектрофотометры, кондуктометры, колориметры, pH-метры, EEF-спектрофотометры, ИК-спектрофотометры, газожидкостный хроматограф, оборудование для тонкослойной хроматографии, титраторы, рефрактометры, поляриметры, калориметры, муфельная печь , двухтрубный спектроскоп, поляриметры, рефрактометры, поляризационные микроскопы справка, биологический микроскоп, флуоресцентный микроскоп, оптический диоптрий, фотометр, колориметры, вискозиметры, пикнометры, влагомеры, приборы для измерения линейных и угловых величин, осциллографы, приборы дозиметрического контроля… »

Однако ни один провинциальный университет не располагает полным набором ЭТОГО списка. Многие университеты компенсируют это, организуя практику на базе лабораторий, оснащенных необходимым оборудованием, но даже там зачастую невозможно получить достаточно навыков, в первую очередь из-за нежелания позволить непрофессионалу работать на дорогостоящем оборудовании.

Исходя из вышеизложенного становится ясно, что необходимо более активно внедрять высокотехнологичные инструментальные методы анализа, как качественные, так и количественные. Следует учитывать, что некоторые методы могут выполнять функции количественного и качественного определения одновременно.

Заключение

Необходимость асептического изготовления лекарственных форм связана со следующими обстоятельствами:

* способ введения лекарственных форм: нарушение защитных барьеров организма (кожи, слизистых оболочек), применение асептических лекарственных форм на поверхности или в полости тела, не содержащих микроорганизмов, или на слизистой оболочке глаза, характеризующихся повышенной чувствительностью к микроорганизмам;

* низкая устойчивость детей до 1 года к инфекции;

* разрушение действующих веществ (антибиотиков) ферментами микроорганизмов в лекарственных формах и, как следствие, потеря эффективности лекарств.

Эти обстоятельства устанавливают довольно строгие формы контроля на этапах производства этих лекарственных форм.

Кроме того, специальной упаковкой для инъекционных лекарственных форм (ампул) в композиции является ампульное стекло, которое может по-разному воздействовать на содержимое ампулы. В связи с этим необходимо установить такую важную характеристику, как химическая стойкость на стадии изготовления ампул.

Этапы стерилизации инъекционных лекарственных форм и фактическое производство ампул предполагают проверку таких характеристик, как: термостойкость, плавкость и т. Д.

Список литературы

контроль качество стерильный лекарственный

1. ГОСТ Р 17651-72. Тара стеклянная для лекарственных средств. Метод определения светозащитных свойств. - введ. 01.07.73. - М: Стандартинформ, 2006 - 2с.

2. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. - утв. и введ. в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г. N 159-ст. - М.

3. Гаврилов А.С., Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов. - М: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.

4. Георгиевский В. П., Конев Ф. А. Технология и стандартизация лекарств. Харьков, 2010. - 784 с.

5. Иванова Л.А. Технология лекарственных форм. Т.2. - М.: Медицина, 1991. - 544 с.Муравьев И.А. Технология лекарств. 3-е год: в 2-х т. М.: Медицина, 2014.

6. Марченко С. И. Конспект лекций . Технология фармацевтических препаратов. - Одесса, 2012. - 72 с.

7. Меньшутина Н.В. Технологии и оборудование для производства инъекционных лекарственных препаратов // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2014. - № 6. - с. 78-79.

8. Муравьев И.А. Технология лекарств. 3-е год: в 2-х т. М.: Медицина, 2014.

9. Розенцвейг П.Э., Сандер Ю.К. Технология лекарств и галеновых препаратов. - М: Медицина, 2014. - 771 с.

10. Хоружая Т.Г., Чучалин В.С. Учебно-методическоепособие. Стерильные и асептически изготовленные лекарственные средства промышленного производства. - Томск: Изд-воСибГМУ, 2015. - 136 с

11. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках: пособие / М.И. Кулешова [и др.]. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2013. - 288 с.

12. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник / В.Г. Беликов. - 4-е изд., перераб. и доп.- М.: МЕДпресс-информ, 2017. - 621 с.

13. Гомеопатические лекарственные средства. Контроль качества: учеб.- метод. рекомендации / сост.: Н.А. Платонова, Г.Ю. Чекулаева; Ряз. гос. мед. ун-т. - Рязань: РязГМУ, 2015. - 31 с.

14. Государственная фармакопея Российской Федерации / М-во здравоохранения и социального развития.- 12-е изд. - М.: Изд-во «Науч. центр Экспертизы и средств медицинского применения», 2018. - Ч. 1. - 704 с.

15. Кислотно-основное титрование: метод. рекомендации / сост.: Т.Е. Гулимова. - Рязань: РГМУ, 2010. - 29 с.

16. Мелентьева Г.А. Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам: учебное пособие / Г.А. Мелентьева, А.А. Цуркан, Т.Е. Гулимова; под ред. А.П. Арзамасцева. - Рязань: РМИ, 2014. - 115 с.

17. Методическое пособие по меркуриметрии / сост.: З.Ф. Громова, Т.Е. Гулимова, Н.А. Платонова. - Рязань: РГМУ, 2014. - 30 с.

18. Методы анализа лекарств / Н.П. Максютина [и др.]. - Киев: Здоров^,я, 2013. - 222 с.

19. Методы идентификации фармацевтических препаратов / Н.П. Максютина [и др.]. - Киев: Здоров^,я, 2013. - 240 с.

20. Пенициллины: Биосинтез и контроль качества: учебное пособие / сост.: Н.А. Платонова, Н.Г. Селезенев. - Рязань: РязГМУ, 2016. - 79 с.

21. Погодина Л.П. Анализ многокомпонентных лекарственных форм / Л.П. Погодина. - Минск: Высшая школа, 2014. - 240 с.

22. Пономарев В.Д. Аналитическая химия / В.Д. Пономарев. - М: Высшая школа, 2016. - Ч. 1-2.

23. Рефрактометрия в фармацевтическом анализе: учебное пособие / сост.: Т.Е. Гулимова, Л.А. Зданович, Ю.Е. Орлов. - Рязань, 2017. - 82 с.

24. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: учебное пособие / Э.Н. Аксенова [и др.]. - М.: Медицина, 2015. - 384 с.

25. Справочник провизора-аналитика / под ред. Д.С. Волоха. - Киев: Здоров^,я, 2017. - 200 с.

26. Титриметрические методы анализа: основные понятия, термины и расчеты: методические указания / сост.: Т.Е. Гулимова. - Рязань: РГМУ, 2014. - 25 с.