Схема 22

Оба изомера были исследованы в реакции с S₂Cl₂ и пиридином. Было установлено, что существует значительная разница в их реакционной способности. Мы показали, что E-изомер оксима 3e, реагирует с монохлоридом серы быстро, и при 0 ^оС за 15 минут превращается, после обработки реакционной смеси муравьиной кислотой, в кетон 4е с выходом 54%. Однако, Z-изомер 3е в аналогичных условиях не вступает в реакцию с S₂Cl₂ и был выделен из реакционной среды практически с количественным выходом. Выдержка этой реакционной смеси при комнатной температуре в течении 4-х часов приводит к кетону 4е с выходом 53%, по-видимому, в результате постепенного превращения в ацетонитриле Z-изомера оксима 3е в E-форму, которая далее реагирует с S₂Cl₂ и пиридином.

Найденное различие в активности двух изомеров 1-(тиен-2-ил)этаноноксима 3e позволило нам предположить, что первоначальное присоединение серы к оксиму при формировании соли дитиазолия 1 идет не по атому азота, как это предполагалось ранее [11], потому что в этом случае реакционные способности атомов азота Е- и Z-изомеров должны быть близки, что не согласуется с существующим различием их реакционной способности, а по атому углерода. Мы предполагаем, что одной из наиболее вероятных реакционноспособных промежуточных частиц может являться таутомер этаноноксима 3 -винилгидроксиламин 14, который, вероятно, образуется из аниона E-изомера оксима за счет внутримолекулярного переноса атома водорода, что невозможно для Z-изомера. Образующийся при атаке интермедиата 14 монохлоридом серы интермедиат 15 может циклизоваться в 1,2,3-дитиазол, который далее может хлорироваться монохлоридом серы с последующей ароматизацией до соли дитиазолия 1 (Схема 23).

Схема 23

Предложенный нами механизм образования 1,2,3-дитиазолиевой соли объясняет обнаруженную нами разницу в реакционной способности двух форм этаноноксимов.

2.2 Химические свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов

Анализ литературных данных показал, что наиболее характерными для 1,2,3-дитиазолов, содержащих атом хлора в положении 4, являются реакции с нуклеофильными и основными реагентами, которые, как правило, приводят к раскрытию цикла с элиминированием одного или двух атомов серы [49-74]. Первоначальная нуклеофильная атака может проходить как по атомам серы S1 и S2 [49-64], так и по атому углерода С5 [65-74] 1,2,3-дитиазольного цикла. Причем выбор направления атаки и конечный продукт реакции зависят как от типа нуклеофила, так и от типа дитиазола (Рисунок 2). Реакции 1,2,3-дитиазолов, содержащих другие кроме хлора заместители в положении 4, из-за их труднодоступности до наших работ исследованы не были.

С целью синтеза новых производных 1,2,3-дитиазола и других гетероциклических, а также алициклических структур нами были исследованы реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов - кетонов 4, тионов 6, иминов 7 и илиденов 9, с различными нуклеофильными реагентами: с первичными и вторичными аминами и этилатом натрия.

Рисунок 2. Основные направления нуклеофильной атаки 1,2,3-дитиазольного цикла.

2.2.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов с первичными аминами

Была исследована реакционная способность кетонов 4 и тионов 6 в реакциях с различными первичными аминами. На примере реакции с анилином в различных органических растворителях (бензоле, ацетонитриле, диметилформамиде), нами было показано, что первичные ароматические амины не вступают в реакцию с кетонами 4 и тионами 6, исходные были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

2.2.1.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 с первичными аминами

Мы подробно изучили взаимодействие 4-фенил-5H-1,2,3-дитиазол-5-тиона 6a с бензиламином в различных органических растворителях. Оказалось, что в хлористом метилене взаимодействие не происходит ни при комнатной температуре, ни при кипячении. Реакция протекает до конца в тетрагидрофуране и ацетонитриле при комнатной температуре, или в хлороформе при кипячении. В результате реакции образуется кристаллический продукт 16а, а также нерастворимый в указанных растворителях, но ограниченно растворимый в воде осадок, который был идентифицирован по данным элементного анализа, ЯМР ¹Н спектроскопии и масс-спектрометрии как гидросульфид бензиламина (выход количественный).

Было установлено, что с максимальным выходом продукт 16а получается при использовании двукратного избытка первичного амина. Дальнейшее увеличение количества амина не приводит к увеличению выхода продукта, очевидно, что второй эквивалент амина идет на фиксирование выделяющегося в процессе реакции сероводорода. На основании данных масс-спектрометрии и элементного анализа продукту 16а была приписана брутто-формула C₁₅H₁₂N₂S₂, исходя из которой мы предположили, что он образуется за счет присоединения молекулы бензиламина к дитиазолу 6а и отщепления молекулы сероводорода. Замещение атома серы в исходном соединении 6a может происходить с образованием одного из трех возможных продуктов - 16а, 17 или 18 (Схема 24).

Схема 24

Анализ спектральных данных полученного соединения и расчетных ЯМР-спектров для трех структур 16а, 17, 18 не позволил отдать предпочтение ни одной из них. Однозначно строение соединения 16а, как и всех полученных нами соединений этого класса, было доказано с помощью метода РСА на примере тиофенового аналога 16e (Рисунок 3).

Рисунок 3. Молекулярная структура 2-бензил-4-(тиен-2-ил)-1,2,5-тиадиазол-3(2H)-тиона 16е

Распространив найденные для 6а условия на ряд других тионов 6, мы получили 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазолы 16 с умеренными и хорошими выходами (Схема 25).



Схема 25

На примере фенильного производного 6a было показано, что 4-замещенные 1,2,3-дитиазол-5-тионы аналогичным образом реагируют с другими первичными аминами, с образованием 2,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазол-5-тионов с умеренными выходами (Схема 26).

Схема 26

Таким образом, нами впервые была обнаружено превращение 4-замещенных 1,2,3-тиадизол-5-тионов 6 в 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-3-тионы 16 под действием первичных алифатических аминов. 1,2,5-Тиадиазол-3-тионы являются крайне редкими соединениями; в литературе описан синтез лишь одного соединения такого рода, отличным от нашего методом [12].

2.2.1.2 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-онов 4 с первичными аминами

Исследование реакции кетона 4а с бензиламином в хлороформе показало, что помимо 2-бензил-4-фенил-3Н-1,2,5-тиадиазол-3-она 19а в реакционной смеси образуется в качестве побочного продукта N-бензил-2-фенил-2-оксоацетамид 20а.

Было показано, что в хлористом метилене и бензоле при комнатной температуре реакция не идет, кипячение реакционной смеси в бензоле приводит к получению смеси продуктов 19а и 20а. Действие бензиламина на 4а в таких растворителях как хлороформ, ацетонитрил и диметилформамид также приводит к образованию смесей 19а и 20а в различных соотношениях, независимо от количества взятого в реакцию амина и температуры реакции (Схема 27). Попытки выделить индивидуальные продукты 19а и 20а кристаллизацией или хроматографией на колонке с силикагелем оказались безуспешными - во всех случаях мы получали их смеси.

Схема 27

Однако, мы показали, что в тетрагидрофуране 1,2,3-дитиазол-5-оны 4 реагируют с бензиламином аналогично тионам 6 с селективным образованием соответствующих 1,2,5-тиадиазолонов 19 (Схема 28). Для успешного протекания реакции также необходим двукратный избыток амина. В результате взаимодействия кетонов 4 с бензиламином в тетрагидрофуране был получен ряд соответствующих 1,2,5-тиадизол-5-онов 19 с высокими выходами (Схема 29). В процессе реакции образуется гидросульфид амина, который мы выделяли практически с количественным выходом.

Схема 28

Взаимодействие фенильного производного 4a с другими первичными аминами в указанных условиях также позволило получить 1,2,5-тиадиазол-5-оны 19 с высокими выходами (Схема 29).

Схема 29

1,2,5-Тиадиазолоны типа 19 - хорошо изученный класс соединений, в литературе известны несколько способов их синтеза [108-111], однако предлагаемый нами метод привлекает своей простотой и высокими выходами конечного продукта.

В реакции с бензиламином производного 4g, содержащего электронодонорную метильную группу, циклический продукт не образуется, и в результате был выделен только ?-оксоацетамид 20b с высоким выходом (Схема 30).

Схема 30

2.2.1.3 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-илиденов 9 с первичными аминами

Было установлено, что в реакциях илиденовых производных 9 с н-бутиламином в тетрагидрофуране при комнатной температуре для всех исследованных нами илиденов 9a-e происходит образование продуктов 21 с умеренными выходами. Найдено, что для успешного протекания реакции необходимо два эквивалента амина. Масс-спектры продуктов 21, которые содержат пик молекулярного иона, равного сумме молекулярных масс исходных соединений, свидетельствуют о том, что эти продукты получаются в результате присоединения молекулы первичного амина к исходному дитиазолу 9. В спектрах ЯМР ¹³С соединений 21 имеются сигналы дитиазольного цикла, заместителей (R) и одной нитрильной группы (д = 115-116 м.д.), наличие которой подтверждается также присутствием в ИК-спектре характерной полосы в области 2200-2210 см^-1. Таким образом, реакция протекает не по известному для 1,2,3-дитиазолов механизму с расщеплением цикла, а путем присоединения молекулы амина к нитрильной группе с образованием соответствующих моноамидинов 21 (Схема 31).

Схема 31

В литературе известен лишь один пример такого рода превращений дицианометиленовых производных [112]; а амидины обычно получают более сложным путем.

Имины 7 не вступают в реакцию с первичными аминами в описанных выше условиях. Замена растворителя на более полярные ацетонитрил и DMSO, повышение температуры и добавление вспомогательного основания - триэтиламина, результата не дали. Исходные имины во всех случаях были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Таким образом, мы установили, что -5-тиоксо-, -5-оксо- и -5-илиденпроизводные 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов реагируют с первичными аминами, в отличие от 4-хлорпроизводных аналогов, либо с сохранением 1,2,3-дитиазольного кольца, либо с образованием новых гетероциклических соединений - 1,2,5-тиадиазолов. Найдено, что для успешного протекания реакции необходимо два эквивалента амина.

2.2.2 Реакции 4-замещенных-5H-1,2,3-дитиазолов со вторичными аминами

2.2.2.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 со вторичными аминами

Была исследована реакционная способность производных 1,2,3-дитиазолов - тионов 6 и кетонов 4 по отношению к различным вторичным аминам. Ароматические вторичные амины, как показано на примере с дифениламином, в реакцию с кетонами 4 и тионами 6 не вступают, исходные были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Исследование взаимодействия 1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 со вторичными аминами было проведено на примере реакции тиона 6а с морфолином. Было установлено, что в хлороформе, ацетонитриле и тетрагидрофуране при комнатной температуре реакция не идет. Взаимодействие не происходит также при введении в реакционную смесь основания - триэтиламина. Повышение температуры приводит лишь к разложению исходных соединений, выделить индивидуальные соединения нам не удалось. Однако, в диметилсульфоксиде реакция протекает до конца при комнатной температуре с образованием одного продукта 22а. Реакция сопровождается выпадением из раствора элементной серы.

Мы исследовали влияние избытка морфолина по отношению к тиону 6а на выход продукта 22а и элементной серы. Данные представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Выход продукта при различных соотношениях тион 6а - морфолин

Соотношение реагентов тион 6a и морфолина (моль : моль)	Выход продукта 22a (%)	Количество серы 2/8 S8
1:1	44*	27%
1:2	75	91%
1:4	77	-
1:6	73	-

*- выделен также исходный тион 6а с выходом 37%.

Мы показали, что наибольший выход продукта 22а получается при соотношении реагентов 1:2. При эквимольном соотношении тиона 6a и вторичного амина реакция протекает не до конца, в этом случае было выделено исходное 6а в количестве 37%. При увеличении количества морфолина с двух до 4 и 6 молей выход продукта не меняется. Количество выделенной при двукратном избытке морфолина серы позволяет предположить, что молекула тиона 6 в результате реакции теряет два атома серы, вероятно из 1,2,3-дитиазольного цикла.

На основании данных элементного анализа и масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и ЯМР-спектроскопии продукту было приписано строение ?-иминотиоацетамида 22а. Масс-спектр соединения 22а содержит пик молекулярного иона. В спектре ЯМР ¹Н соединения 22а присутствует пик протона имина в области 9.5 м.д. Для ИК-спектра имина 22а характерна интенсивная полоса валентных колебаний N-H в области 3190-3240 см^-1. Распространив указанные условия на ряд других тионов 6 мы получили ?-иминотиоацетамиды 22 с хорошими выходами. (Схема 32).

Схема 32

Таким образом, установлено, что тионы 6 реагируют с двукратным избытком морфолина DMSO при комнатной температуре с раскрытием 1,2,3-дитиазольного цикла и образованием ?-иминотиоацетамидов 22.

На примере фенильного производного 6а было показано, что аналогичным образом реакция протекает и с другими вторичными аминами с образованием иминов 22 (Схема 33).

Схема 33

Нами обнаружено, что при взаимодействии тиона 6e с морфолином в диметилформамиде, вместо ожидаемого морфолилпроизводного образуется диметиламинопроизводное 22j с выходом 62% (Схема 34).

Схема 34

Согласно литературным данным аналогичное образование диметиламинного вместо морфолильного производного происходит при проведении реакции ?-хлорацетанилида с серой и морфолином в диметилформамиде [113].

На примере фенилпроизводного 6a было показано, что реакция с несимметричным вторичным амином - метил-н-бутиламином, приводит к образованию смеси Z- и E- изомеров в соотношении 1:1 (соотношение изомеров определено методом ЯМР ¹Н спектроскопии) (Схема 35). Общий выход Z- и E- изомеров ?-иминотиоацетамида 22k составил 77%. Разделить изомеры кристаллизацией из различных растворителей, а также хроматографическими методами, нам не удалось.

Схема 35

В литературе известно только одно соединение ряда 2-иминотиоацетамидов 22 [114], которое получают аминированием соответствующего оксопроизводного аммиаком в присутствии четыреххлористого титана. Полученные нами производные 22 могут представлять интерес в синтезе новых гетероциклических соединений [52].

2.2.2.2 Реакции 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-онов 4 со вторичными аминами

Реакция кетона 4а с морфолином при комнатной температуре в диметилсульфоксиде (в менее полярных растворителях взаимодействие не происходит) приводит к образованию одного основного продукта, которому на основании данных ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа было приписано строение 2-фенил-1-(4-морфолил)-2-оксоэтанона 23а, т.е. реакция проходит с раскрытием 1,2,3-дитиазольного цикла. Было установлено, что при эквимольном соотношении реагентов часть исходного кетона остается неизрасходованной. При использовании избытка амина, превышающего двукратный, происходит значительное уменьшение выхода конечного продукта 23а пропорционально увеличению избытка амина, о чем свидетельствуют данные, представленные на Схеме 36. Реакция сопровождается образованием элементной серы, которая была выделена с 80%-ным выходом (в расчете на S₂) при использовании двух эквивалентов амина.



Схема 36

Мы распространили оптимальные условия получения ?-оксоацетамида 23а на ряд кетонов 4 и получили нециклические ?-оксоацетамиды 23, как правило, с хорошими выходами (Схема 37).

Схема 37

На примере фенильного производного 4a было показано, что кетоны 4 реагируют и с другими вторичными аминами? с образованием ?-оксоацетамидов 23 с хорошими выходами (Схема 38).

Схема 38

Очевидно, что промежуточными соединениями при образовании ?-оксоацетамидов 23 должны быть ?-иминоацетамиды типа 24, однако только в одном случае, для 4-фторфенильного производного 4с, нам удалось выделить ?-иминоацетамид 24. Образованием стабильного продукта 24 можно объяснить низкий выход ?-оксоацетамида 23с (Схема 39).



Схема 39

Мы показали, что при взаимодействии кетона 4e с морфолином в диметилформамиде, также, как и в реакции c тионом 6e, вместо ожидаемого морфолинопроизводного образуется диметиламинопроизводное с выходом 74% 23j (Схема 40).

Схема 40

На примере фенилпроизводного 4a было установлено, что реакция со вторичным амином, содержащим два различных заместителя - метил-н-бутиламином, так же как и в случае тиона 6а, приводит к образованию смеси Z- и E- изомеров ?-оксоацетамида 23k в соотношении 1:1, о чем свидетельствуют данные ЯМР ¹Н спектроскопии (Схема 41). Общий выход Z- и E- изомеров ?-оксоацетамида 23k составил 56%. Разделить изомеры кристаллизацией из различных растворителей, а также хроматографическими методами нам не удалось.

Схема 41

В литературе не описан метод селективного получения несимметричных ?-оксоацетамидов. Как правило, их получают в виде рацемической смеси, которую потом разделяют кристаллизацией, при этом в качестве затравки для выделения Z- или E- изомера используют кристаллик чистого изомера [115].

Строение ?-оксоацетамидов 23 подтверждено данными элементного анализа, а также данными ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, которые согласуются с аналогичными данными для описанных в литературе производных 23a, g, h, i [116-119]. Спектр ЯМР ¹Н имина 24 характеризуется сигналом протона N-H в области 9.5 м.д. ИК-спектры соединений 23 и 24 имеют сложные интенсивные полосы в области 1590-1700 см^-1, характерные для ацетамидов, а в ИК-спектре имина 24 имеется характерная полоса валентных колебаний N-H 3236 см^-1.

Нециклические ?-иминоацетамиды типа 24 также являются труднодоступными соединениями; в литературе имеется одна публикация с описанием трудоемкой методики их получения [120].

2.2.2.3 Реакции других 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов со вторичными аминами

Мы установили, что илидены 9 в диметилсульфоксиде при комнатной температуре под действием вторичных аминов - морфолина и диэтиламина, разлагаются с образованием целого ряда неидентифицированных продуктов. Замена растворителя на тетрагидрофуран также не привела к получению индивидуальных продуктов (Схема 42).

Схема 42

Как было показано на примере фенилпроизводного имина 7а, в ацетонитриле и диметисульфоксиде в различных температурных условиях имины 7 не вступают в реакцию с морфолином и бензиламином (Схема 43). Исходные соединения были выделены из реакционных смесей с количественными выходами.

Схема 43

2.2.3 Предполагаемый механизм взаимодействия 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов 4 и 6 с первичными и вторичными аминами

В литературе предложен механизм реакции 4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазола-5-она 4k и -5-тиона 6k с аминами, которая приводит к цианоацетамидам или N,N'-дизамещенным мочевинам [52, 87] (см. раздел 1.2.2.). Наличие в молекуле исходного соединения легко уходящего атома хлора способствует нуклеофильной атаке амина на гетероцикл с последующим его превращением в цианоацетамид. Цианоацетамиды являются хорошими электрофилами и поэтому при атаке второй молекулы амина цианид-анион легко замещается на аминный остаток, что приводит к N,N'-дизамещенным мочевинам.[87]

В синтезированных нами 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-онах 4 и -5-тионах 6 отщепление группы в 4-ом положении невозможно, что определяет специфику процесса и структуры конечных продуктов. В предлагаемом нами механизме реакций кетонов 4 и тионов 6 с аминами мы предполагаем, что первичная нуклеофильная атака идет по пятому атому углерода цикла с раскрытием его и образованием промежуточного дисульфида 25, который является ключевым интермедиатом в этой реакции. В случае первичных аминов, внутримолекулярная атака амидного азота сопровождается замыканием цикла с одновременным элиминированием молекулы сероводорода и образованием 2,4-дизамещенных 1,2,5-тиадизолов 18 или 21. В случае реакции со вторичными аминами замыкание цикла с образованием соли тиадиазолия 26 маловероятно. Отщепление двухатомной серы приводит либо к устойчивым иминам 22 (или 24), либо далее через стадию гидролиза имина, к ??оксоацетамидам 23 (или 20) (Схема 44).

Схема 44

Предлагаемая нами схема реакций 1,2,3-дитиазолов с аминами достаточно хорошо объясняет разнообразие образующихся в реакции продуктов.

2.2.4 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов с этилатом натрия

С целью изучения свойств 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов при действии более сильных нуклеофилов мы исследовали их реакции с этилатом натрия. В литературе не описано взаимодействие 1,2,3-дитиазолов с алкоголятами щелочных металлов. Мы показали, что этилат натрия, как более сильный нуклеофил, в отличие от аминов вступает во взаимодействие не только с тионами 6 и кетонами 4, но и с иминами 7. Также было показано, что -5-тиоксо- 6, -5-оксо- 4 и -5-иминопроизводные 7 по-разному ведут себя в реакциях с этилатом натрия, что оказалось достаточно неожиданным.

2.2.4.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6 с этилатом натрия

Исследование реакции 4-фенил-5Н-1,2,3-дитиазол-5-тиона 6а с этилатом натрия в этаноле показало, что процесс полностью заканчивается в течение 1.5 часов при комнатной температуре с образованием продукта, для которого на основании данных элементного анализа и масс-спектроскопии была установлена брутто-формула С₁₂Н₁₅NO₂S₂, свидетельствующая о том, что продукт образуется в результате замещения атома серы в исходном соединении 6a на две этоксигруппы. Спектроскопия ¹³С ЯМР показала отсутствие пиков в области 160-220 м.д., что говорит об отсутствии фрагмента С=S в продукте. Таким образом, мы сделали вывод, что именно экзоциклический атом серы был вовлечен в превращение. Нами была предложена структура продукта 27а как 4-фенил-5,5-диэтокси-5H-1,2,3-дитиазола.

К сожалению, доказать строение 27а с помощью метода РСА не удалось из-за того, что оно является жидким и при замерзании стеклуется, а не кристаллизуется.

Для доказательства наличия дитиазольного цикла в продукте 27а, в ИНЭОС РАН был проведен сравнительный анализ спектров ИК- и КР-спектроскопии 1,2,3-дитиазолонов 4a,g, тионов 6a,g, имина 7a и соединения 27а.



Известно, что валентное колебание связи S-S имеет частоту ~460-500 см^-1. В спектрах КР изученных нами соединений в области 490 см^- наблюдается интенсивная линия для соединений 4g, 4a, 6g и линия небольшой интенсивности для 7a, 6a, 27а (см. Таблицу 5). Это колебание также проявляется в ИК-спектрах в виде полосы средней интенсивности. Другие колебания пятичленного цикла для 4a, 7a, 6a, 27а не удается идентифицировать однозначно, поскольку с ними перекрываются многочисленные линии деформационных колебаний бензольного кольца. Однако, линии в области 500-670 см^-1 можно отнести к смешанным по форме колебаниям с участием связей N-S и C-S (Таблица 5).

Таблица 5. Характеристические частоты в ИК и КР спектрах 4a, 6a, 4g, 6g, 7a, 27а и их отнесение.

Соединение	?S-S	?C-S + ?N-S	?C-S + ?N-S	?C-C + ?C-C'	?C=N	?C=X, (X=O,S)
4а	КР	467	512	634	1262	1576	1640,1655
	ИК	468	508	634	1260	1574	1640,1656
6а	КР	499	569	604	1270		1140,1132
	ИК	500	565	611	1268		1136
4g	КР	488	541	661	1227	1551	1644,1676
	ИК	490	540	665	1230	1555	1645,1680
6g	КР	486	522	599	1248	1501	1085
	ИК	486+	522	600	1250	1498	1098
7a	КР	488	528	633	1280	1500,1598
	ИК	482	528	632	1276	1588,1604
27а	КР	492	569	622	1266	1538
	ИК	492	568	620	1268	1536

Таким образом, данные ИК- и КР-спектроскопии подтвердили наличие связи S-S в соединении 27а, о чем свидетельствовует полоса 492 см^-1, присутствующая в обоих спектрах, что служит подтверждением сохранения дитиазольного цикла в соединении 27а.

Главным условием получения продукта 27а с максимальным выходом является использование пятикратного избытка этилата натрия. При использовании меньшего количества этилата натрия в реакционной смеси остается непрореагировавший тион 6а. Увеличение избытка EtONa до 6-, 7-кратного и далее уменьшает выход основного продукта.

Мы распространили найденные нами оптимальные для 6a условия на ряд других тионов 6. Во всех случаях 5,5-диэтоксипроизводные 27 были выделены с выходами от низких до умеренных (Схема 45).

Схема 45

В литературе известны аналогичные реакции алифатических, циклических и гетроциклических тионов с алкоголятами щелочных металлов приводящие к геминальным диалкоксипроизводным [121-125].

Объяснить образование соединений 27 можно, если предположить, что первичная атака этилат-аниона идет по атому углерода в положении 5. Последующее расщепление цикла по связи S-S, образование тиоэфира 28 и повторная атака этилат-аниона приводят к промежуточному диэтоксисульфиду 29, который способен к внутримолекулярной циклизации в 1,2,3-дитиазол за счет нуклеофильной атаки сульфидного фрагмента (Схема 46).

Схема 46

5,5-Диалкокси-5Н-1,2,3-дитиазолы 27 в литературе не описаны. Из других спиросоединений 1,2,3-дитиазолов известны лишь 4 представителя, которые получают реакцией в-кетоенаминов с монохлоридом серы [126].

2.2.4.2 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-онов 4 с этилатом натрия

Исследование реакции кетона 4a с этилатом натрия показало, что он более активен, чем тион 6a. Так, 4a полностью вступает в реакцию с этилатом натрия в абсолютном этаноле при температуре 0 ^oС. После кратковременной выдержки реакционной смеси при 0 ^oС был выделен этиловый эфир 2-оксофенилуксусной кислоты 30а, с выходом 46%. Использование избытка этилата натрия, превышающего пятикратный, приводит к уменьшению выхода эфира, а меньшее количество - оставляет часть кетона 6 непрореагировавшим. Распространение оптимальных для 4a условий на другие кетоны 4 привело к получению эфиров 2-оксоуксусных кислот 30 с умеренными и хорошими выходами (Схема 47).

Схема 47

Эфиры ?-оксоуксусных кислот 30 являются хорошо известным классом соединений. В литературе описаны соединения 30a-e [127-131]. Спектральные данные полученных нами веществ полностью совпадают с описанными в литературе.

Строение продуктов 30 позволяет предположить, что и в этом случае, так же как и в реакциях с тионами, происходит атака по атому углерода С5. Мы предположили, что на первой стадии происходит раскрытие цикла с последующим образованием дисульфида 31. Вероятно, дальнейшая атака этилат-аниона, могла бы привести, по аналогии с превращением описанным в предыдущем разделе, к 1,2,5-оксатиазолам 32. Мы предполагаем, что этого не происходит, вероятно, из-за нестабильности 1,2,5-оксатиазола 32. Следует отметить, что гетероциклические соединения типа 32 неизвестны в литературе. Поэтому дисульфид 31, по-видимому, отщепляет двухатомную серу с образованием имина 33, который далее гидролизуется в условиях реакции до устойчивого эфира оксокислоты 30 (Схема 48), как это уже было описано для реакции кетонов 4 со вторичными аминами (см. раздел 2.2.3 Схема 44).

Схема 48

Необходимо отметить, что атакующей частицей в этой реакции является, очевидно, этилат-анион, а не гидроксид-анион и поэтому количество воды в реакционной среде должно быть минимизировано. Так, на примере кетона 4а показано, что проведение реакции с гидроксидом натрия в 80%-ном водном этаноле приводит к разложению исходного соединения; выделить индивидуальные продукты из этой реакционной смеси нам не удалось (Схема 49).

Схема 49

2.2.4.3 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-фенилиминов 7 с этилатом натрия

Взаимодействие имина 7a с этилатом натрия в абсолютном этаноле было исследовано в различных температурных условиях. Поскольку имины 7 имеют ограниченную растворимость в этаноле, взаимодействие идет крайне медленно и процесс при комнатной температуре с десятикратным избытком этилата натрия не проходит до конца при выдержке в течении суток. Однако, при кипячении реакция протекает до конца в течение 40 минут, и приводит к образованию N-фенил-?-оксотиоацетамида 34а. При этом с максимальным выходом 40% реакция идет при пятикратном избытке этилата натрия. При кипячении с трех- и четырехкратными избытками EtONa в реакционной смеси остается непрореагировавший имин 7. Избыток нуклеофила, превышающий пятикратный, существенно понижает выход продукта. Оптимальные условия для реакции имина 7а с этилатом натрия - кипячение в абсолютном этаноле в течение 40 минут, были распространены на другие имины 7, что позволило получить N-фенил-?-оксотиоацетамиды 34 с умеренными выходами (Схема 50).

Схема 50

Следует отметить, что 4-хлорпроизводное 7k, содержащее легко уходящий атом хлора, полностью реагирует с этилатом натрия уже при -10 ^оС в течение нескольких минут, образуя N-фенилцианотиоформамид 35 с выходом 47% (Схема 51).

Схема 51

Наличие воды в реакционной смеси играет существенную положительную роль в данной реакции. Так, нагревание иминов 7 и пятикратного избытка гидроксида натрия в водном 80%-ном этаноле позволило получить N-фенил-?-оксотиоацетамиды 34 в ряде случаев с более высокими выходами (Схема 52).

Схема 52

Строение N-фенил-?-оксотиоацетамидов 34 доказано данными элементного анализа и совокупностью спектральных данных. В масс-спектрах соединений 34 наблюдается пик молекулярного иона. Сигналы протона NH-фрагмента в спектрах ЯМР ¹Н проявляются в области 10.1-10.3 м.д, в ИК-спектрах имеется полоса поглощения в характерной области валентных колебаний NH-связей - 3300-3320 см^-1. Сигналы карбонильной и тиокарбонильной групп в спектрах ЯМР ¹³С проявляются в области 185-192 м.д.

N-Фенил-?-оксотиоацетамиды 34 - известный класс соединений, которые согласно литературным данным могут быть получены несколькими различными способами [132-137]. б-Оксотиоацетамиды 34 являются важными исходными соединениями в органическом синтезе: их используют для получения ароилиминометилдисульфидов [138], 2,5-дииминотиофенов [139], хиноксалинов [140] и бензoтиазолов [141].

Мы предполагаем, что отсутствие этоксигруппы в продукте реакции говорит о нуклеофильной атаке по второму атому серы гетероцикла с разрывом связи S-S и образованием промежуточного соединения 36, которое может гидролизоваться до имина 37, который, вероятно, неустойчив и гидролизуется далее до оксосоединения 34 (Схема 53).

Схема 53

По-видимому, реакция 4-хлор-5-фенилимино-1,2,3-дитиазола 7k, содержащего легко уходящий атом хлора, в этом случае проходит аналогичным образом до образования имина типа 38, который далее отщепляет хлористый водород под действием избытка основания, превращаясь в нитрил 35 (Схема 54).

Схема 54

Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать предварительный вывод, что нуклеофильная атака в 4-замещенных 1,2,3-дитиазол-5-тионах и -5-онах идет по 5-му положению цикла, а в 1,2,3-дитиазол-5-иминах - по атому серы S2 гетероцикла, демонстрируя тем самым разнообразие химии этого класса гетероциклических соединений.

2.3 Биологическая активность синтезированных соединений

Известно, что 1,2,3-дитиазолы проявляют бактерицидную [57, 103], фунгицидную [104, 105] и антипролиферативную [105] активность. Поэтому полученные нами соединения - кетон 4a, тионы 6 и имины 7 были отданы на испытания биологической активности в университет города Ла-Рошель, Франция (Рис. 5).



Рисунок 5. 4-Замещенные 5H-1,2,3-дитиазолы, отданные на биологические испытания в университет г. Ла-Рошель, Франция.

2.3.1 Антипролиферативная активность 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-она 4a, -5-тионов 6 и -5-фенилиминов 7

Антипролиферативная активность 1,2,3-дитиазолов была изучена на двух разновидностях клеток рака груди человека - MCF-5 и MDA-MB-231.

Результаты испытаний представлены на рис. 5. Большинство соединений проявили активность от умеренной (4a, 6c, 6g, 6f, 6i, 6a) до высокой (7a, 7f и 7b) для раковых клеток MCF-7. По отношению к раковым клеткам MDA-MB-231 все исследованные дитиазолы, кроме 6с проявили более низкую активность.

Наиболее высокую антипролиферативную активность по отношению к раковым клеткам груди MF-7 показали имины 7a (55%), 7b (60%) 7с (50%) 7f (70%), содержащие в положении 4 соответственно фенил-, 4-нитрофенил- и 4-фторфенил и бензофуран-2-ил- в качестве заместителей.

4-Фторфенил-5Н-1,2,3-дитиазол-5-тион 6с проявил избирательно умеренную активность активность (28%) только относительно формы MDA-MB-231. Тион 6b показал довольно хорошую активность по отношению к раковым клеткам обоих типов MF-7 и MDA-MB-231 - 38% и 37%, соответственно.

Последние результаты представляют особую ценность, поскольку клетки типа MDA-MB-231 очень устойчивы к действию других противораковых препаратов и это делает перспектвными дальнейшие исследования фармакологических свойств 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов.

Рисунок 6. Антипролиферативная активность дитиазолов (10^-5 M) по отношению к клеткам рака груди MCF-7 и MDA-MB-231. Данные представлены в процентах от ингибирования роста S.E.M, рассчитанных на основе результатов 24 измерений в 3-х независимых экспериментах.

2.3.2 Антибактериальная и фунгицидная активности 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-она 4a, -5-тионов 6 и -5-фенилиминов 7

In vitro антибактериальная и фунгицидная активность соединений определены для патогенных и оппортунистических патогенных микроорганизмов грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибков.

2.3.2.1 Антибактериальная активность 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-она 4a, -5-тионов 6 и -5-фенилиминов 7

В Таблице 6 представлены результаты первого этапа антибактериальных испытаний методом растворения в питательной среде для грамотрицательных бактерий Escgericgia coli ATCC25922, Salmonella enterica CHP5858, Klebsiella pneumoniae CHP5373, Pseudomonas aerufinosa ATCC27853, и грамположительных бактерий Stapgylococcus aureus ATCC25923, Enterococcus iaecalis CHP103214, Bacillus cereus и Lhsteria inocua. Для выявленных на первом этапе активных соединений определены минимальная ингибирующая (MIC) и минимальная бактерицидная(MBC) концентрации (?г/мл), которые представлены в таблице 7.

Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) и минимальная бактерицидная концентрация (MBC) были определены макроразбавлением в питательной среде. MBC определена как наименьшая концентрация соединения, которая уничтожает 99,99% клеток образца. Что касается MIC, растворы дитиазолов с концентрациями, превышающими 48 мг/мл испытаны не были.

Таблица 6. Противомикробная активность соединений 7, 6, 4а, определенная методом растворения в питательной среде.

Соед. (50 мкл.)	Грамотрицательные бактерии	Грамположительные бактерии
	E. coli	P. aerufinosa	K. pneumoniae	S. Typghmurium	E. faecalis	S. aureus	B. cereus	L. inocua
7a	-	-	-	-	-	+	-	-
7b	-	-	-	-	-	-	-	-
7c	-	-	-	-	-	-	-	-
7e	-	-	-	-	-	-	-	-
7g	-	-	-	-	-	-	-	-
7h	-	-	-	-	-	+	+	-
6a	-	-	-	-	-	++	++	-
6b	-	-	-	-	-	+		-
6c	-	-	-	-	-	-	-	-
6i	+	-	-	-	+++	++	++	++
6f	-	-	-	-	-	-	-	-
6e	-	-	-	-	-	-	-	-
6g	-	-	-	-	-	+	-	-
6h	++	-	-	+	++	++	++	+
4a	+	-	-	-	-	-	-	-

Средний диаметр зоны ингибирования (посчитан для трех образцов); - : неактивен ; + : зона ингибирования 6-9 мм. ; ++ : зона ингибирования 9-12 мм. ; +++ : зона ингибирования >12 мм.

Ни один из протестированных иминов 7a-g не оказал эффекта на рост грамположительных и грамотрицательных бактерий. Однако имин 7h и тионы 6a, 6i и 6h проявили умеренную активность против грамположительных бактерий. Грамположительные бактерии оказались более чувствительными к исследованным соединениям, чем грамотрицательные (Таблицы 6 и 7).

Таблица 7. Противомикробная активность; минимальная ингибирующая (MIC) и минимальная бактерицидная (MBC) концентрации (мг/мл)*

Соединение	Исследованные бактерии
	E. coli	E. iaecalis	S. aureus	B. cereus	L. inocua
	MIC	MBC	MIC	MBC	MIC	MBC	MIC	MBC	MIC	MBC
7h	-	-	-	-	48	>48	48	>48	-	-
6a	-	-	-	-	32	>48	>48	>48	-	-
6i	>48	>48	48	>48	48	>48	>48	>48	8	>48
6g	-	-	-	-	48	>48	-	-	-	-
6h	>48	>48	>48	>48	48	>48	>48	>48	32	>48
4a	>48	>48	-	-	-	-	-	-	-	-

* Исследовано в серии из трех опытов

2.3.2.2 Фунгицидная активность 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-она 4a, -5-тионов 6 и -5-фенилиминов 7

В таблице 8 представлены результаты испытаний со следующими образцами: Candida albicans ATCC10231, Candida flabrata DSM6425, Candida tropicalis DSM646 и Issatcgenkia orientalis DSM6128, определенными методом растворения в питательной среде. Первые три грибка значительно ингибировались тремя соединениями 7h, 6i и 6h.

Таблица 8. Противогрибковая активность соединений 4а, 7, 6 определенная методом растворения в питательной среде.

Соединение. (50 мкг)	Дрожжи
	C. albicans.	C. flabrata	C. tropicalis	I. orientalis
7a	-	-	-	-
7b	-	-	-	-
7c	-	-	-	-
7e	-	-	-	-
7g	-	-	-	-
7h	+++	+++	++	-
6a	-	-	-	-
6b	-	-	-	-
6c	-	-	-	-
6i	+++	+++	++	-
6f	-	-	-	-
6e	-	-	-	-
6g	-	-	-	-
6h	+++	++	+	-
6a	-	-	-	-

Средний диаметр зоны ингибирования (посчитан для трех образцов); - : неактивен ; + : зона ингибирования 6-9 мм. ; ++ : зона ингибирования 9-12 мм. ; +++ : зона ингибирования >12 мм.

Первые результаты позволили выбрать соединения и грибковые штаммы для определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и минимальной фунгицидной концентрации (MFC). Соотношение MFC/MIC посчитано для определения фунгистатической (MFC/MIC > 4) или фунгицидной (MFC/MIC ? 4) активности. Результаты приведены в Таблице 9. Коммерческие антибиотики Амфотерицин B и Флюконазол использовались в качестве стандартов фунгицидной и ингибиторной (фунгистатической) активности против грибков (дрожжей). Три соединения 7h, 6h и 6i показали значительную фунгицидную активность на уровне стандартных препаратов.

Таблица 9. Фунгицидная активность, минимальная ингибирующая концентрация (MIC) и минимальная фунгицидная концентрация (MFK) (мкг/мл) *

Соединение	Исследованные дрожжи*
	C. albicans	C. flabrata	C. tropicalis
	MIC	MFC	MIC/ MFC	MIC	MFC	MIC/ MFC	MIC	MFC	MIC/ MFC
7h	48	>48	-	32	48	1.5	32	>48	-
6h	48	>48	-	32	48	1.5	48	>48	-
6i	32	>48	-	8	48	6	32	48	1.5
Амфотерицин B	0.25	0.5	2	2	2	2	1	2	2
Флюконазол	2	>128	>64	4	>128	>32	4	>128	>32

* Исследовано в серии из трех опытов

Выводы

1. Систематически изучена реакция легкодоступных этаноноксимов с монохлоридом серы и разработаны удобные, однореакторные методы синтеза неизвестных ранее 4-замещенных производных 1,2,3-дитиазолов: кетонов, тионов, иминов и илиденов.

2. Разработан оригинальный однореакторный метод синтеза бициклической системы - би-5,5'-1,2,3-дитиазолов из этаноноксимов.

3. Изучена реакционная способность 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов. Показано, что реакции 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов с нуклеофильными реагентами, в отличие от 4-хлорзамещенных производных, протекают как с сохранением 1,2,3-дитиазольного цикла, так и с образованием новых гетероциклических соединений.

4. Обнаружено неизвестное ранее превращение 4-замещенных 1,2,3-тиадизол-5-тионов и 5-онов в соответствующие 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-3-тионы и 3-оны, соответственно, под действием первичных алифатических аминов.

5. Показано, что 1,2,3-дитиазол-5-оны и 5-тионы взаимодействуют со вторичными аминами с раскрытием цикла и образованием ?-иминотиоацетамидов и ?-оксоацетамидов, соответственно.

6. Обнаружена реакция замещения экзоциклической серы в 1,2,3-дитиазол-5-тионах на две этоксигруппы с образованием ранее неизвестных 4-замещенных 5,5-диэтокси-5Н-1,2,3-дитиазолов.

7. Показано, что реакции с этилатом натрия 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов - кетонов и иминов, протекают различными путями, и приводят к 2-замещенным этил-?-оксоацетатам и ?-оксотиоацетамидам, соответственно.

3. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С сняты на приборах Bruker AМ-300 (300 МГц), Bruker AМ-250 (250 МГц) в CDCl₃ или в DMSO-d₆. Температуры плавления определены на столике Кофлера со скоростью нагревания в точке плавления 4 °С в минуту. ИК-спектры зарегистрированы на спектрометре Specord М80 в таблетках KBr. Спектры КР получены с использованием лазерного КР спектрометра последнего поколения Horiba Jobin-Yvon LabRAM, в качестве возбуждающей использована линия He-Ne лазера с длиной волны 632.8 нм мощностью не более 5 мВт. УФ-спектры получены на спектрометре Specord UV-VIS. Масс-спектры сняты на приборе Finnigan МAТ INCOS 50 с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации электронов 70 ЭВ. Элементный анализ на C, H, N проводили на приборе Perkin-Elmer C,H,N-Analyser. Контроль за ходом процессов и индивидуальностью синтезированных соединений осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Sorbfil ПТСХ-АФ-В-УФ 10Х15, в качестве элюента использовали, петролейный эфир, хлористый метилен, ацетон и их смеси. Все полученные в работе соединения выделяли методом препаративной хроматографии на колонке с использованием силикагеля Мerck 60.

Рентгеноструктурное исследование.

Рентгеноструктурное исследование соединений 11a, 16e проведено в ИНЭОС им. А. Н. Несмеянова РАН д. х. н., вед. н. с. Лысенко К. А и н. с. Нелюбиной Ю. В.

Получение исходных соединений

Исходные этаноноксимы 3a-i получали по общей методике [142] из соответствующих продажных этанонов фирмы “Acros”.

3.1 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов

3.1.1 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-онов 4

Общая методика.

К раствору 2 ммоль этаноноксима в 15 мл сухого ацетонитрила под аргоном при температуре 0- -5 ^оС и при постоянном перемешивании последовательно прикапывали монохлорид серы (0.32 мл, 4 ммоль) и пиридин (0.48 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0 ^оС 15 минут, охлаждали до -5 ^оС, прикапывали муравьиную кислоту (0.38 мл 10 ммоль) и оставляли самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры; затем кипятили в течение 1.5 часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, маточник упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - петролейный эфир, петролейный эфир/CH₂Cl₂).

4-Фенил-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4a

Выход 4a 226 мг (58%), желтые кристаллы, т. пл. 70-72 ^oC, лит. т. пл. 49-50 ^oС [10]. Найдено (%): С, 49.13; H, 2.73; N, 7.30. C₈H₅NOS₂. Вычислено (%): C, 49.21; H, 2.58; N, 7.17. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 7.48 (м, 3Н, Ar), 8.15 (м, 2H, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 128.0 (2 СН, Ar); 128.8 (CH, Ar); 131.0 (2СН, Ar), 130.9 и 155.0 (2 четвертичных C), 189.4 (С=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 3056 (С-H), 1656 (С=О), 1644, 1616, 1576, 1540, 1496, 1440, 1264, 828, 792, 768, 688, 684, 632. КР-спектр, н/cm^-1: 1656 (С=О), 1640, 1574 (С=N), 1260, 634, 508, 468 (S-S). Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 195 [M]⁺ (20), 167 (30), 135 (7), 103 (37).

4-(4-Нитрофенил)-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4b



Выход 4b 168 мг (35%), желтые кристаллы, т. пл. 155-156 ^oC. Найдено (%): C, 40.31; H, 1.81; N, 11.62. C₈H₄N₂O₃S₂. Вычислено (%): C, 39.99; H, 1.68; N, 11.66. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 8.33 (д, 2Н, J 8.8 Гц, Ar), 8.40 (д, 2Н, J 8.8 Гц, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 129.0 (2 CH, Ar), 133.9 (2 CH, Ar), 141.7, 153.4 и 158.7 (3 четвертичных C), 195.5 (С=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 3100 (С-H), 1667 (С=О), 1652, 1600, 1512, 1408, 1348, 1300, 1272, 860, 824, 796, 748, 712, 672. Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 240 [M]⁺ (5).

4-(4-Фторфенил)-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4c

Выход 4c 213 мг (50%), желтые кристаллы, т. пл. 70-72 ^oC. Найдено (%): C, 44.89; H, 1.98; N, 6.37. C₈H₄FNOS₂. Вычислено (%): C, 45.06; H, 1.89; N, 6.57. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 7.15 (т, 2Н, J 8.5, Ar), 8.19 (т, 2Н, J 8.5, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 115.8 (д, 2 CH, J 23 Гц, Ar), 130.1 (д, 2 CH, J 7 Гц, Ar), 127.1, 153.8 и 164.3 (д, J 251 Гц) (3 четвертичных C), 190.05 (С=O).? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 3072 (С-Н), 1920, 1676 (С=О), 1596, 1512, 1408, 1272, 1224, 1164, 1052, 1016, 844, 804, 696, 680. Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 213 [M]⁺ (14), 185 (14), 121 (40).

4-(4-Метоксифенил)-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4d

Выход 4d 292 мг (65%), желтые кристаллы, т. пл. 59-62 ^oC. Найдено (%): C, 48.12; H, 3.31; N, 6.48. C₉H₇NO₂S₂. Вычислено (%): C, 47.98; H, 3.13; N, 6.22. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 3.87 (c, 3Н, CH₃) 6.97 (д, 2Н, J 8.8, Ar), 8.15 (д, 2Н, J 9.5, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 55.5 (СH₃), 114.1 (2 СН, Ar), 129.6 (2 CH, Ar), 123.8, 154.4 и 161.8 (3 четвертичных C), 190.5 (С=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 3064 (С-H), 3008, 2920, 2840, 1656 (С=О), 1604, 1576, 1508, 1272, 1248, 1180, 1060, 1020, 832, 800, 684. Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 225 [M]⁺ (27), 197 (7), 165 (5), 133 (100).

4-(Тиен-2-ил)-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4e

Выход 4e 97 мг (24%), желтые кристаллы, т. пл. 118-120 ^oC. Найдено (%): С, 35.73; H, 1.62; N, 7.12. C₆H₃NOS₃. Вычислено (%): C, 35.80; H, 1.50; N, 6.96. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 7.13 (дд, 1Н, J 5.1, 3.7, Ar), 7.51 (д, 1Н, J 5.1, Ar), 8.13 (д, 1Н, J 3.7, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 127.9 (CH, Ar), 128.9 (СН, Ar), 130.3 (CH, Ar), 133.6 и 151.0 (2 четвертичных C), 188.9 (C=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 3100 (C-H), 3076, 2920, 1656 (C=O), 1476, 1420, 1348, 1276, 1260, 1232, 1052, 1000, 812, 760, 728, 672, 624. Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 201 [M]⁺ (24), 173 (27), 109 (100).

4-(Бензофуран-2-ил)-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4f

Выход 4f 287 мг (39%), желтые кристаллы, т. пл. 144-147 ^oC. Найдено (%): С, 51.31; H, 2.51; N, 6.13. C₁₀H₅NO₂S₂. Вычислено (%): C, 51.05; H, 2.14; N, 5.95. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 7.27 (м, 1H, Ar), 7.41 (м, 1H, Ar), 7.56 (д, 1H, J 8.1, Ar), 7.67 (д, 1H, J 8.1, Ar), 7.81 (c, 1H, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 109.5, 111.1, 122.9, 123.9 и 127.2 (5 CH, Ar), 127.4, 147.0, 147.5 и 155.4 (4 четвертичных C), 188.3 (C=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 2924 (C-H), 2856, 1676 (C=O), 1648, 1636, 1620, 1568, 1464, 1156, 1108, 828, 740, 756, 680. Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 235 [M]⁺ (52), 175 (10), 143 (100).

4-Метил-5H-1,2,3-дитиазол-5-он 4g

Выход 4g 27 мг (10%), желтое масло. Найдено (%): C, 27.35; H, 2.47; N, 10.32. C₃H₃NOS₂. Вычислено (%): C, 27.05; H, 2.27; N, 10.52. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 2.41 (c, 3H, CH₃). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): ??????CH_???????????четвертичный С?, 191.4 (C=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 2924 (C-H), 1676 (C=O), 1636, 1552, 1432, 1368, 1228, 912, 748, 664, 544, 492. КР-спектр, н/cm^-1: 1676 (С=О), 1644, 1551 (С=N), 1227, 661, 5541, 488 (S-S). Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 133 [M]⁺ (10 %).

Этил 5-оксо-5H-1,2,3-дитиазол-4-карбоксилат 4h

Выход 4h 39 мг (10%), желтое масло. Найдено (%): C, 31.38; H, 2.52; N, 7.38. C₅H₅NO₃S₂. Вычислено (%): C, 31.41; H, 2.64; N, 7.32. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 1.38 (т, 3H, J 7.3, CH₃), 4.40 (кв, 2Н, J 7.3, CH₂). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): 14.1 (CH₃), 63.0 (СН₂), 147.3 и 158.5 (2 четвертичных C), 186.3 (С=O)?? ИК-спектр (KBr), н/cm^-1: 2984 (С-Н), 2936, 1740 (С=О), 1676 (С=О), 1636, 1508, 1488, 1368, 1392, 1300, 1176, 1132, 1016, 732, 688. Масс-спектр (ЭУ, 70 ЭВ), m/z (I_отн (%)): 191 [M]⁺ (92), 163 (93), 146 (91), 91 (13).

3,6-Ди(4-нитрофенил)-4,5-дигидро-1,2,7-тиадиазепин 5b

Выход 5b 117 мг (33%), оранжевые кристаллы, т. пл. 171-174 ^oC, лит. данные: т. пл. 173-175 ^oС [11]. Найдено (%): C, 53.81; H, 3.57; N, 15.62. C₁₆H₁₂N₄O₄S. Вычислено (%): C, 53.93; H, 3.39; N, 15.72. ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 3.74 (с, 4Н, 2СН₂), 8.33 (д, 4Н, J 8.8, Ar), 8.40 (д, 4Н, J 8.8, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): ?34.1 (2 CH₂),?124.0 (4 CH, Ar), 127.1 (4 CH, Ar), 143.2, 148.3 и 150.1 (6 четвертичных C). ИК (KBr), ?/cм^-1: 2930 (С-H), 1560, 1500, 1320, 1080, 980, 820. МS (ЭУ, 70 ЭВ), м/z (I_отн(%)): 356 [М]⁺ (27), 310 (15), 296 (5), 249 (38).

3,6-Ди(бензофуран-2-ил)-4,5-дигидро-1,2,7-тиадиазепин 5f

Выход 5f 87 мг (25%), желтые кристаллы т. пл. 138-139 ^oC. Найдено (%): C, 69.43; H, 4.30; N, 7.91. C₂₀H₁₄N₂O₂S. Вычислено (%): C, 69.35; H, 4.07; N, 8.09. ЯМР ¹H (CDCl₃, д, м.д., J/Гц): 3.35 (c, 4Н, 2 СН₂), 7.11 (с, 2Н, Ar), 7.27 (м, 2 Н, Ar), 7.31 (м, 2 Н, Ar), 7.55 (д, 2 Н, J 5.1, Ar), 7.63 (д, 2 Н, J 3.7, Ar). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, д, м.д.): ?33.8 (2 CH₂), 107.3, 111.6, 121.8, 123.4 и 126.3 (10 CH), 128.0 ,152.7, 153.0 и 155.6 (8 четвертичных C)??ИК (KBr), ?/cм^-1: 2924 (C-H), 2856, 1648, 1636, 1620, 1568, 1464, 1156, 1108, 828, 740, 756, 680. МS (ЭУ, 70 ЭВ), м/z (I_отн(%)): 346 [M]⁺ (31), 300 (13).

3.1.2 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6

Общая методика.

К раствору 2 ммоль этаноноксима в 15 мл ацетонитрила под аргоном при температуре 0- -5 ^оС и при постоянном перемешивании последовательно прикапывали монохлорид серы (0.32 мл, 4 ммоль) и пиридин (0.48 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0 ^оС 15 минут, охлаждали до -10 ^оС, прикапывали суспензию тиоацетамида (0.17 г., 2.2 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и оставляли при комнатной температуре в течение 1.5-2 часов. Далее реакционную смесь фильтровали, маточник упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - петролейный эфир, петролейный эфир/CH₂Cl₂).