86

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

ИМ. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Синтез и свойства 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов

Москва 2009

Список сокращений

Py -пиридин

DMSО - диметилсульфоксид.

DMF - диметилформамид

THF - тетрагидрофуран

РСА - рентгеноструктурный анализ

MIC - минимальная ингибирующая концентрация

MBC - минимальная бактерицидная концентрация

MFC - минимальная фунгицидная концентрация

Содержание

• Введение
• 1. Синтез и свойства 1,2,3-дитиазолов. Литературный обзор
• 1.1 Методы синтеза
• 1.1.1 Соли 1,2,3-дитиазолия
• 1.1.2 5-Арилимино-4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазолы
• 1.1.3 1,2,3-Дитиазол-3-оны
• 1.1.4 1,2,3-Дитиазол-3-тионы
• 1.1.5 5-Алкилиден-5Н-1,2,3-дитиазолы
• 1.1.6 Конденсированные 1,2,3-дитиазолы
• 1.1.7 Радикалы 1,2,3-дитиазолия
• 1.2 Химические свойства
• 1.2.1 Реакции 5-арилимино-4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазолов
• 1.2.2 Реакции 1,2,3-дитиазол-5-онов
• 1.2.3 Реакции 1,2,3-дитиазол-5-тионов
• 1.2.4 Реакции 5-алкилиден-5Н-1,2,3-дитиазолов
• 1.2.5 Реакции конденсированных 1,2,3-дитиазолов
• 1.3 Cпектральные исследования
• 1.3.1 Рентгеноструктурный анализ
• 1.3.2 Спектроскопия ЯМР
• 1.3.3 Масс-спектрометрия
• 1.3.4. УФ- и ИК-спектроскопия
• 1.3.5 Электрохимические методы
• 1.3.6 ЭПР-спектроскопия
• 1.3.7 Квантово-химические расчеты молекул 1,2,3-дитиазолов
• 1.4 Биологическая активность и практическое применение 1,2,3-дитиазолов
• Заключение
• 2. Обсуждение результатов
• 2.1 Разработка методов синтеза 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов
• 2.1.1 Разработка метода синтеза 4-фенил-5Н-1,2,3-дитиазол-5-она 4а
• 2.1.2 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-онов 4
• 2.1.3 Синтез 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6.
• 2.1.4 Синтез 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-иминов 7
• 2.1.5 Синтез 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-илиденов 9 и 10
• 2.1.6 Действие восстанавливающими реагентами на 4-замещенные соли 1,2,3-дитиазолия
• 2.1.7 Предполагаемый механизм образования 4-замещенных солей 1,2,3-дитиазолия из этаноноксимов
• 2.2 Химические свойства 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов
• 2.2.1 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов с первичными аминами
• 2.2.2 Реакции 4-замещенных-5H-1,2,3-дитиазолов со вторичными аминами
• 2.2.3 Предполагаемый механизм взаимодействия 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов 4 и 6 с первичными и вторичными аминами
• 2.2.4 Реакции 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов с этилатом натрия.
• 2.3 Биологическая активность синтезированных соединений
• 2.3.1 Антипролиферативная активность 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-она 4a, -5-тионов 6 и -5-фенилиминов 7
• 2.3.2 Антибактериальная и фунгицидная активности 4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазол-5-она 4a, -5-тионов 6 и -5-фенилиминов 7
• 2.4 Выводы
• 3 Экспериментальная часть
• 3.1 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов
• 3.1.1 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-онов 4.
• 3.1.2 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-тионов 6
• 3.1.3 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-фенилиминов 7
• 3.1.4 Синтез 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-илиденов 9 и 10
• 3.1.5 Синтез 4,4'-дизамещенных 5,5'-би-1,2,3-дитиазолов 11
• 3.2 Реакции 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов с первичными и вторичными аминами
• 3.2.1 Получение 2,4-дизамещенных 1,2,5-тиадиазолов 16 и 19
• 3.2.2 Получение N-бензил-2-оксопропанамида 20b
• 3.2.3 Получение 2-иминотиоацетамидов 22, 2-оксоацетамидов 23, 2-иминоацетамида 24
• 3.3 Реакции 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов с этилатом натрия.
• 3.3.1 Получение 5,5-диэтокси-4-замещенных 5H-1,2,3-дитиазолов 27
• 3.3.2 Получение этиловых эфиров замещенной оксоуксусной кислоты 30
• 3.3.3 Получение N-фенил-2-оксотиоацетамидов 34
• 3.3.4 Получение N-фенилцианотиоформамида 35
• Литература

Введение

Актуальность проблемы.

Моноциклические неконденсированные 1,2,3-дитиазолы являются особо интересным классом серосодержащих гетероциклов благодаря широте спектра применения и биологической активности. В зависимости от природы заместителя они могут проявлять бактерицидную, фунгицидную и антипролиферативную активность. Отдельные представители этого класса соединений способны образовывать стабильные катион-радикалы, проявляющие свойства электрических проводников и магнитных материалов.

Известны и широко изучены 1,2,3-дитиазолы, содержащие в четвертом положении атом хлора. На основе хлорида 4,5-дихлор-5H-1,2,3-дитиазолия - соли Аппеля, получен и подробно изучен широкий ряд функциональных производных - кетон, тион, иминов и илиденов, показанных ниже.

Следует отметить, что другие 4-замещенные 1,2,3-дитиазолы ранее практически изучены не были. Между тем, эти соединения могут иметь совершенно другие химические свойства из-за отсутствия в молекуле легко уходящего атома хлора, а также обладать перспективными свойствами в прикладном плане. Поэтому разработка эффективных способов получения 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов, которые открыли бы широкие возможности для изучения свойств этих перспективных соединений, является актуальной задачей.

Цель работы.

Целью настоящей диссертационной работы является разработка удобных однореакторных методов синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов на основе реакций этаноноксимов с монохлоридом серы, исследование реакционной способности 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов и создание на их основе новых серосодержащих гетероциклических систем и нециклических функциональных производных, полезных в препаративном и прикладном планах.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Систематически исследовано взаимодействие этаноноксимов с монохлоридом серы, разработаны новые, удобные, однореакторные методы синтеза ранее неизвестных 4-замещенных производных 5Н-1,2,3-дитиазолов: кетонов, тионов, иминов и илиденов.

Предложена оригинальная и простая методика синтеза бициклической системы - би-5,5'-1,2,3-дитиазолов.

Исследованы химические свойства 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов. Показано, что реакции 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазолов с нуклеофильными реагентами, в отличие от 4-хлорзамещенных производных, могут приводить к новым гетероциклическим продуктам.

Впервые найдены условия превращения 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-онов и -5-тионов в 2,4-дизамещенные 1,2,5-тиадиазол-5-оны и -5-тионы под действием первичных алифатических аминов.

Показано, что взаимодействие 4-замещенных 5Н-1,2,3-дитиазол-5-онов и 5-тионов со вторичными аминами протекает с образованием 2-оксоацетамидов и 2-иминотиоацетамидов, соответственно.

Установлено, что реакция этилата натрия с 4-замещенными 5Н-1,2,3-дитиазол-5-тионами, -5-онами и -5-иминами, протекает разными путями, приводя к ранее неизвестным 4-замещенным 5,5-диэтокси-5H-1,2,3-дитиазолам, 2-замещенным эфирам ?-оксоуксусных кислот, и ?-оксотиоацетамидам, соответственно.

1. Синтез и свойства 1,2,3-дитиазолов. Литературный обзор

Среди пятичленных сера-азотистых гетероциклов 1,2,3-дитиазолы занимают важное место благодаря интересным физическим и биологическим свойствам, а также разнообразной химии их производных. Из соединений этого класса известны как положительно заряженные моноциклические и конденсированные 1,2,3-дитиазолы 1, так и нейтральные 1,2,3-дитиазол-5-оны и их производные 2, бициклические гетеропенталены 3. Особое место среди соединений этого класса занимают интенсивно исследуемые в последнее время стабильные конденсированные 1,2,3-дитиазолильные радикалы 4, которые предлагаются для использования в качестве проводящих и магнитных материалов.

Моноциклические дитиазолы получают в большинстве случаев из ключевого соединения - хлорида 4,5-дихлор-1,2,3-дитиазолия 1a (R¹ = R² = X = Cl) - так называемой соли Аппеля.[1] Конденсированные с бензольным циклом 1,2,3-дитиазолы широко известны как соли Герца и были впервые получены более 80 лет назад. Тем не менее, они интенсивно исследуются и в настоящее время, хотя, зачастую, получаются отличными от классического методами.

Обзор по синтезу и реакциям 1,2,3-дитиазолов был опубликован Кимом в 1998 г.,[2] однако, он был посвящен в основном химии соли Аппеля и охватывал далеко не все аспекты этого класса соединений. Более основательно свойства 1,2,3-дитиазолов рассмотрены в главе монографии Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.[3]

1.1 Методы синтеза

1.1.1 Соли 1,2,3-дитиазолия

Наиболее важное и интенсивно исследующееся до настоящего времени соединение класса 1,2,3-дитиазолов - соль Аппеля 1а была впервые получена реакцией ацетонитрила с монохлоридом серы и описана как нестабильный 2,3,4-трихлор-1,2,3-дитиазол.[4] Позднее Аппель и соавторы выделили это соединение при реакции хлорацетонитрила с S₂Cl₂ в хлористом метилене, и эта методика является наиболее удобным методом синтеза соединения 1а. Соль Аппеля может быть также получена при взаимодействии монохлорида серы с этиламином, но выход конечного продукта и условия реакции не раскрываются.[5] Недавно ряд монозамещенных ацетонитрилов был превращен в хлориды 5-R-4-хлор-1,2,3-дитиазолия 1 (Схема 1).[6,7]

Схема 1

Для превращения замещенных ацетонитрилов в соли 1,2,3-дитиазолия были предложены различные механизмы, однако строгих доказательств пока не получено. Можно предположить, что первой стадией этого превращения является хлорирование ацетонитрила монохлоридом серы до б-хлорацетонитрилов 5, как это продемонстрировано для ацетонитрила [1] и для фенилацетонитрила.[8] Далее, по-видимому, может происходить присоединение S₂Cl₂ к нитрильной группе, циклизация и ионизация дитиазола (Схема 2).



Схема 2

Нитрил глутаровой кислоты реагирует с монохлоридом серы, образуя хлорид изотиазолилдитиазолия 6 (Схема 3); механизм этой интересной перегруппировки не приводится.[9]

Схема 3

Возможность синтеза хлоридов 4-замещенных 5-хлор-1,2,3-дитиазолия 7 была продемонстрирована на реакциях оксимов ацетофенона и его 4-нитропроизводного с S₂Cl₂ (Схема 4).[10, 11]

Схема 4

И, наконец, полифторалкильные производные этих солей 8 были успешно и с высокими выходами получены при взаимодействии соответствующих енаминов 9 с S₂Cl₂ (Схема 5).[12]



Схема 5

Наиболее известным методом синтеза 1,2,3-дитиазолов, конденсированных с бензольным кольцом, является реакция ароматических аминов с монохлоридом серы. Несмотря на то, что она известна более 80 лет, превращения этого типа активно изучаются до сих пор. Ранние результаты исследований в этой области собраны в обзоре 1957 г. [13] и в данном обзоре рассматривается лишь синтез 1,2,3-дитиазолов, конденсированных с другими гетероциклами и соединений, содержащих два дитиазольных кольца, синтезу и свойствам которых уделяется пристальное внимание в последние годы.

Важным достижением так называемой «двойной конденсации по Герцу» (“double Herz condensation) является синтез дихлоридов нафто-бис[1,2,3]дитиазолия 10 реакцией 2,6-диаминонафталина с монохлоридом серы (Схема 6).[14]

Схема 6

N-Алкилпроизводные солей 2,6-диаминопиридинов также легко превращаются в соли бис[1,2,3]дитиазолопиридиния 11 (Схема 7).[15]

Схема 7

Если в реакцию вводятся пиридиниевые соли 12, незамещенные в 4-положении, то образование солей бис-дитиазолия 13 сопровождается одновременным хлорированием (Схема 8).[16, 17]

Схема 8

Описано несколько примеров превращений для соединений, в которых аминогруппа находится при тиофеновом цикле, причем тиенодитиазолиевые соли 14 и 15 могут образовываться даже в том случае, когда карбоксигруппа находится в орто-положении к аминогруппе в гетероцикле (Схема 9).[18, 19]

Схема 9

Предложен двухстадийный метод синтеза хлорида хиноксалино-1,2,3-дитиазолия 16 взаимодействием хиноксалинаминотиола 17 со смесью монохлорида серы и хлора с последующей обработкой продукта реакции 18 S₂Cl₂ (Схема 10).[20]

Схема 10

1.1.2 5-Арилимино-4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазолы

Известно, что соль Аппеля 1а довольно чувствительна к атаке нуклеофилов по атому углерода С(5) гетероцикла. Так, ариламины дают в реакции с 1а 5-арилимино-4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазолы 19.[1] Образующийся хлористый водород может быть связан избытком ароматического амина или пиридином. В реакцию вступают практически все известные ароматические и первичные гетероароматические амины, выходы арилиминов, как правило, высокие. Хотя алифатические амины также бурно реагируют с солью 1а, продукты реакции выделены не были. Алкилимины 20 были получены при использовании менее основных бис(триметилсилил)аминов, однако выходы целевых продуктов в этом случае невелики 30-48% (Схема 11).[1, 21]

Схема 11

Замещенные в положении 5 тетразолы реагируют с солью Аппеля 1а при комнатной температуре, образуя гидразоноил хлориды 21 с высокими выходами.[22] 5-Аминотетразол взаимодействует более глубоко - с двумя молекулами 1а, давая бис(имино)дитиазол 22. Предполагается, что за атакой атома азота тетразольного цикла на атом углерода соли Аппеля следует раскрытие тетразольного кольца. Если положение N-1 тетразольного цикла заблокировано, то 5-амино-2-алкилтетразолы реагируют с 1а, как и другие ароматические и гетероароматические первичные амины, образуя иминоаддукты 23 с высоким выходом (Схема 12).



Схема 12

Необычный синтез N-винил-1,2,3-дитиазолиламинов из соли Аппеля и азиридинов был недавно предложен Краюшкиным и соавторами.[23] Процесс, очевидно, включает в себя отрыв атомов водорода от атомов азота и углерода. Показано, что реакция этилового эфира или амида азиридинкарбоновой кислоты 24, которые находятся в транс-конфигурации, с солью Аппеля приводит к образованию только одного из возможных изомеров 25 (Схема 13). Очевидно, раскрытие азиридинового кольца происходит практически одновременно с образованием двойной связи.

Схема 13

С целью определения степени взаимодействия двух дитиазольных колец в зависимости от электронных и стерических характеристик связующего мостика из соли Аппеля и гидразина был получен бифункциональный 1,2,3-дитиазол 26 (Схема 14).[24]



Схема 14

Аналоги соли Аппеля 7, полученные из оксима ацетофенона и его 4-нитропроизводного, не выделялись, а переводились в 5-арилимино производные 27 реакцией с ароматическими аминами (Схема 15). [11]

Схема 15

Арилимины могут быть получены и не из соли Аппеля или ее аналогов, а неожиданной реакцией 3,5-дициано-1,2,4-тиадиазола 28 с хлоридами серы (SCl₂ и S₂Cl₂) в присутствии каталитических количеств четвертичной соли Adogen 464, однако выход иминопроизводного 29 невысок (34%) (Схема 16).[25]

Схема 16

1.1.3 1,2,3-Дитиазол-3-оны

Соль Аппеля 1а быстро разлагается во влажных условиях с выделением хлористого водорода, образуя коричневую массу, из которой дитиазолон 30 может быть выделен сублимацией.[1] Но еще лучше соединение 30 получается реакцией с нитратом натрия в хлористом метилене (выход 72%). Механизм этого интересного превращения предполагает нуклеофильную атаку нитрат аниона по атому углерода С(5) с последующим отщеплением нитроил хлорида (NO₂Cl) от промежуточного соединения 31 (Схема 17).[1]

Схема 17

Взаимодействие 1а с карбоновыми кислотами в присутствии 2,6-лутидина при - 78 °С с последующей обработкой спиртом приводит к дитиазолон 30 и эфиру этой карбоновой кислоты.[26] Авторы предполагают промежуточное образование соединения 32, аналогичного интермедиату 31. Было найдено, что первичные спирты дают наиболее высокие выходы эфиров (65-84%), в отличие от вторичных и третичных (39-59%), возможно благодаря стерическим препятствиям при атаке спирта на соединение 32. Эта реакция предлагается как мягкий метод этерификации карбоновых кислот (Схема 18).

Схема 18

4-Фенил-1,2,3-дитиазол-5-он 33 был получен при фотоизомеризации 5-фенил-1,3,2-дитиазол-4-она 34 в различных хлорированных растворителях (CH₂Cl₂, CCl₄).[27, 28] Выходы в этой реакции средние - 40-43%. Предполагается, что образование кетона 33 происходит через бициклический интермедиат 35 (Схема 19).

Схема 19

Другой метод синтеза кетона 33 включает реакцию промежуточно образующейся из оксима ацетофенона и монохлорида серы соли 1,2,3-дитиазолия 7 c водой, однако выход в этом случае не превышает 33% (Схема 20).[10]

Схема 20

1.1.4 1,2,3-Дитиазол-3-тионы

Обработка соли Аппеля 1а сероводородом в ацетонитриле при комнатной температуре приводит к тиону 36 с 69%-ным выходом.[1] Это же вещество может быть получено при использовании 2-цианотиоацетамида вместо сероводорода в хлористом метилене с 89%-ным выходом (Схема 21).[2]

Схема 21

4-(трет-Бутил)-1,2,3-дитиазол-5-тион 37 был выделен с 2%-ным выходом из реакции трет-бутилацетилида лития и хлорида тетратиатриазепиния 38 (Схема 22).[27]

Схема 22

1.1.5 5-Алкилиден-5Н-1,2,3-дитиазолы

Аппель описал, что эфиры циануксусной кислоты реагируют с солью 1а в присутствии пиридина при комнатной температуре, образуя дитиазол-5-илидены 39 (Схема 23).[1]

Схема 23

Реакция была распространена на широкий круг соединений с активной метиленовой группой, такие как ациклические соединения, содержащие нитро, трифторацетильную, бензоильную, карбэтоксильную группы, а также циклические - барбитуровая кислота, кислота Мелдрума, димедон, причем последние дают более высокие выходы илиденов, чем ациклические соединения (Схема 24).[28-30] Реакция не является региоспецифичной, и в большинстве случаев несимметричные соединения образуют неразделимую смесь изомеров. Соотношение изомеров определялось с помощью спектроскопии ЯМР ¹H, ¹³C и ¹⁹F.

Схема 24

Однако, аналогичные реакции с соединениями, содержащими недостаточно активированную метиленовую группу, такими как диэтиловый эфир малоновой кислоты, 2,4-пентадион, фенилацетонитрил, дифенилметан и ряд других, соответствующие илидены не образуются.[30]

Антрон взаимодействует с солью Аппеля, давая тетрациклический конденсированный тиофен 40 с выходом 60%, образование которого объясняется через промежуточный илиден 41 с последующей его внутримолекулярной циклизацией с выделением серы и хлористого водорода (Схема 25).[30]

Схема 25

Установлено, что соль Аппеля 1а реагирует с оксидом тетрацианоэтилена (TCNEO), неожиданно образуя дицианометиленовое производное 42 с высоким выходом (60%) (Схема 26).[31]

Схема 26

4-Хлор-1,2,3-дитиазол-5-тион 36 оказался важным исходным соединением для синтеза илиденовых производных этого ряда. Так, тетрацианоэтилен (TCNE) и его оксид (TCNEO) реагируют с тионом 36, давая дицианометиленовый аддукт 42 с выходами 53 и 72%, соответственно.[30] Этот же продукт может быть получен с более высокими выходами при реакции с дигалогенпроизводными малононитрила (Схема 27).[32]



Схема 27

Формально илиденовым производным 1,2,3-дитиазолов можно считать тетратиадиазафульвален 43, который образуется при реакции соли Аппеля с двумя эквивалентами трифенилсурьмы.[33] Наиболее высокий выход бис(дитиазола) 43 (30%) был достигнут при проведении реакции в жидком SO₂ при -70 °С. Следует отметить, что это соединение является первым примером гетерофульваленовых систем; механизм его образования представлен ниже (Схема 28).

Схема 28

Ранее неизвестные азометиленовые производные 1,2,3-дитиазолов 44 были получены при взаимодействии соли Аппеля с N-монозамещенными гидразонами 45 (Схема 29).[34] Образование этого соединения может включать генерацию карбониевого аниона из гидразона при действии основания с последующим его присоединением к молекуле соли 1а.

Схема 29

Дифенилдиазометан реагирует с тионом 36 при комнатной температуре, образуя алкилиденовое производное 46 с 83%-ным выходом. Аналогично происходит реакция с этилдиазоацетатом при кипячении в бензоле и с диэтилдиазомалонатом при кипячении в ксилоле. Однако выходы илиденов 47 и 48 несколько более низкие, 63 и 37%, соответственно.[31] Необходимо отметить, что в случае несимметрично замещенного илиденового соединения 47 образуется только один стереоизомер, благодаря взаимодействию O…S, которое идентифицируется с помощью ИК-спектроскопии (Схема 30).

Схема 30

Реакция оксима бензилиденацетофенона 49 в тетрагидрофуране с монохлоридом серы и N-этилдиизопропиламином приводит к дитиазолу 50 с невысоким выходом (23%) (Схема 31).[35]

Схема 31

1.1.6 Конденсированные 1,2,3-дитиазолы

Синтез 1,2,3-дитиазолиевых солей, конденсированных с бензольным циклом (так называемых солей Герца), реакцией ароматических аминов с монохлоридом серы является наиболее известным методом получения этого класса соединений. Хотя эта реакция известна более 80 лет, она часто применяется до сих пор. В данном обзоре рассмотрены данные, касающиеся синтеза 1,2,3-дитиазолиевых солей, конденсированных с гетероциклами и последние достижения в области классических солей Герца.

1.1.6.1 Из циклических аминов

Традиционный подход к солям Герца был исследован на примерах 1- и 2-аминонафталинов.[36] В случае 2-аминонафталина реакция идет только по пути замыкания дитиазольного цикла по более реакционноспособному 1-положению кольца, давая продукт 51 с хорошим выходом (54%), хлорирование нафталинового цикла не наблюдается. C другой стороны, аналогичная реакция 1-аминонафталина с галогенидами серы неизбежно сопровождается хлорированием в 4 положение кольца с образованием продукта 52 (Схема 32).

Схема 32

Бис(1,2,3-дитиазолы) представляют собой новый и потенциально значимый класс гетероциклических соединений. Существенным достижением последних лет является синтез этих соединений путем восстановления бис-солей Герца, например 10 трифенилсурьмой, до нейтрального бис-дитиазола 53 (Схема 33).[14]

Схема 33

Ряд конденсированных 1,2,3-дитиазолов был синтезирован Окли с соавторами реакцией ароматических и гетероароматических орто-аминотиолов с монохлоридом серы. Этот подход превосходит обычный путь - реакцию Герца, которая приводила к неудачам для ряда ароматических аминов. Примером такой реакции может служить синтез трициклического дитиазола 54 с практически количественным выходом (Схема 34).[37]

Схема 34

Наибольшие успехи были достигнуты при применении этого метода для получения бис(1,2,3-дитиазолов) из диаминодитиолов. Эти способом могут быть получены как нейтральные (после восстановления трифенилсурьмой), стабильные к окислению воздухом, бис-дитиазолы 55, 56, так и соль 57, причем в ряде случаев реакция сопровождается хлорированием бензольного или пиридинового циклов (Схема 35).[38-40]

Схема 35

Монозамещенный аминофосфиниминодитиолопиразин 58 является единственно возможным предшественником для получения бис[1,2,3]дитиазолопиразина 59.[41, 42] Реакция фосфинимина 58 с хлористым тионилом в присутствии пиридина приводит к хлориду дитиазолия, который переводится в растворимый в органическом растворителе тетрахлоргаллат дитиазолия 59. Обработка последнего Proton Sponge дает цвиттер-ион бис-дитиазолия 60 - редкий тип структур (Схема 36).

Схема 36

2-Аминоциклопент-1-ен- и 2-аминоциклогепт-1-ен-карбонитрилы реагируют со смесью S₂Cl₂, SCl₂ и трис-изобутиламина, давая хлорированные производные циклопента- и циклогепта-дитиазолов 61 и 62 (Схема 37).[43]

Схема 37

1.1.6.2 Из оксимов циклических кетонов

Механизм превращения оксимов циклических кетонов в конденсированные 1,2,3-дитиазолы - реакции, интенсивно исследуемой в последние годы, предполагает образование N-оксида дитиазола. Однако, единственный известный до настоящего времени N-оксид 63 был выделен из реакции стабилизированного двумя трет-бутильными группами оксима циклопентадиенона 64, с монохлоридом серы в тетрагидрофуране при комнатной температуре с 58%-ным выходом (Схема 38).[44]



Схема 38

Во всех других превращениях оксимов циклических кетонов выделяются 1,2,3-дитиазолы, которые, по-видимому, получаются путем деоксигенизации промежуточных N-оксидов под действием S₂Cl₂. Так, 1-оксимино-3-фенилинден 65 образует дитиазол 66 (Схема 39).[35, 45]

Схема 39

Эта реакция была распространена на оксимы циклопентенона и циклопентанона. Наиболее важным достижением стало применение в этом превращении N-этилдиизопропиламина (так называемого основания Хюнига), которое позволило достичь наиболее высоких выходов дитиазолов 66 (90%) и 67 (25%). Многочисленные реакции хлорирования, дегидрохлорирования и окисления, которые предполагаются авторами в сложном многоступенчатом механизме образования дитиазола 67, делают реакцию чувствительной к малейшим изменениям условий реакции и являются ответственными за невысокий выход конечного продукта. В случае, если карбоциклическое кольцо защищено заместителем (см. образование соединений 63 и 66), хлорирования этого кольца не происходит (Схема 40).[35]

Схема 40

Аналогично протекает реакция и для оксима семичленного циклического кетона, давая смеси хлорированных циклогепта-1,2,3-дитиазолов 68 и 69.[35] Для хлорирования используется 15-ти кратный избыток монохлорида серы и полихлорирование происходит с большим выходом в присутствии N-хлорсукцинимида (NCS) (Схема 41).

Схема 41

Циклопента-1,2,3-дитиазолиевая система 70 образуется в реакции 2-замещенных оксимов циклопентанона и монохлорида серы.[46, 47] Исчерпывающее хлорирование сопровождает эту реакцию, как и в случае других циклопентадитиазолов (см. выше) (Схема 42).

Схема 42

Несколько оксимов циклопентанона, конденсированных с тиофеновым кольцом, были введены во взаимодействие с монохлоридом серы и триизобутиламином в тетрагидрофуране.[47] После 3 дневной выдержки при 4 °С был получен ряд соответствующих тиеноциклопентадитиазолов 71-73 с выходами от средних до высоких (Схема 43).



Схема 43

Этот же подход был применен и для получения пентациклических бис[1,2,3]дитиазоло-s-индаценов 74 и 75 с выходами 46 и 75%, соответственно, из диоксимов 1,5- и 1,7-гидринацендионов 76 и 77.[47] В первом случае реакция осложняется гидролизом одной из оксимных групп, что приводит к получению монодитиазола 78 (Схема 44).

Схема 44

6H-1,2,3-Бензодитиазол-6-оны 79 могут быть получены из бензохинон-4-оксимов, S₂Cl₂, N-этилдиизопропиламина и NCS.[48] Хлорирование, как обычно, сопровождает образование дитиазольного цикла из оксима; заместители в положениях 2 и 6 бензохинонового цикла остаются неизмененными в продуктах реакции, за исключением трет-бутильной группы, которая замещается атомом хлора. 1,4-Нафтохинон-4-оксим и 1,2-нафтохинон-2-оксим образуют аналогичным образом дитиазолы 80 и 81 (Схема 45).[48]

Схема 45

1.1.7 Радикалы 1,2,3-дитиазолия

Стабильные 1,2,3-дитиазолильные радикалы рассматриваются как перспективные проводящие материалы, поэтому их синтезу уделяется значительное внимание в последние годы. Как правило, их получают восстановлением легкодоступных солей Герца.

Для синтеза бис[1,2,3]дитиазолопиридиниевых радикалов 82 из солей 11 применяют декаметилферроцен (Cp*2Fe) (Схема 46).[15]

Схема 46

Хлорированные соли 13 также образуют соответствующие радикалы 83 (Схема 47).[16, 17]

Схема 47

Этот же восстановитель был использован для восстановления хлорида изотиазолилдитиазолия 6 (Схема 48).[9]

Схема 48

Для синтеза радикалов 1,2,3-дитиазолия применяются и другие восстанавливающие агенты. Так, хлорид нафто[1,2,3]дитиазолия 51 был переведен в соответствующий радикал 85 с помощью трифенилсурьмы, а для тетрахлоргаллиевой соли 86 наилучший результат был получен с декаметилферроценом (Схема 49).[36]

Схема 49

Различные восстановители (KI, Bu₄NI, Ph₃Sb, Zn) были исследованы в реакции с хиноксалин-1,2,3-дитиазолиевой солью 87.[20] Наиболее подходящим реагентом оказался иодистый калий в ацетонитриле или жидком SO₂ (Схема 50), однако выходы радикалов 88 оказались невысокими (~ 10%) из-за трудностей в их очистке.

Схема 50

Образование радикальных частиц может происходить и при окислении имида 1,2,5-тиадиазоло-1,2,3-дитиазолопиразина 54.[37] Однако успех этого превращения зависит от природы окислителя: бром и хлористый сульфурил не реагируют с имидом 54, а хлор оказался слишком сильным реагентом, разрывающим S-S связь дитиазольного цикла. В то же время монохлорид серы в кипящем хлорбензоле дает наилучший результат, образуя радикал 89 с 78%-ным выходом (Схема 51).

Схема 51

1.2 Химические свойства

Химические свойства неконденсированных 1,2,3-дитиазолов изучены практически только для производных соли Аппеля, особенно 5-арилимино-4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазолов (см. раздел 1.2.1). Это в основном взаимодействие с нуклеофильными реагентами, которые приводят после атак на атомы углерода и серы к раскрытию дитиазольного кольца с элиминированием одного или двух атомов серы. Аналогичные превращения протекают при термическом воздействии на имины ряда дитиазола. Реакции 1,2,3-дитиазол-5-онов, 5-тионов и 5-алкилиденов изучены в гораздо меньшей степени. Последние достижения в области реакционной способности конденсированных 1,2,3-дитиазолов приведены в данном обзоре.

1.2.1 Реакции 5-арилимино-4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазолов

1.2.1.1 Нуклеофильная атака на атомы серы дитиазольного цикла

Различные нуклеофильные реагенты могут атаковать атомы серы S-1 и S-2 1,2,3-дитиазольного цикла. Результатом этих реакций является образование серасодержащих гетероциклов при атаке атома серы S-1 или образование соединений с тионной группой при атаке атома серы S-2.

Неизвестные ранее 4-оксиды 1,2,4-тиадиазола 90 были получены при конденсации бензамидоксимов или их производных с солью Аппеля 1а.[49] Механизм реакции включает в себя атаку иминогруппы в промежуточно образующемся иминодитиазоле 91 на S-1 атом дитиазольного цикла. Структура 4-оксидов была подтверждена с помощью анализа масс- и ЯМР спектров ¹⁵N-обогащенного и обычного продуктов реакции и рентгеноструктурным анализом карбоксамида 92, который был получен гидролизом нитрила 90а (Схема 52).[50]

Схема 52

Метил 3-аминокротонат 93 реагирует с солью Аппеля, давая изотиазол 94 с высоким выходом.[51] Спонтанное превращение предполагаемого интермедиата 95 в изотиазол также подразумевает нуклеофильную атаку по атому серы S-1 гетероцикла (Схема 53).

Схема 53

Авторы рассматривают эту реакцию, как один из вариантов перегруппировки Боултона-Катрицкого, в которой трехатомная боковая цепь атакует пятичленное гетероциклическое кольцо с его раскрытием и образованием нового пятичленного гетероцикла. Примечательно, что эта перегруппировка протекает в необычно мягких условиях, чему способствуют легкий разрыв S-S связи в 1,2,3-дитиазольном кольце, ароматичность образующегося изотиазольного цикла и образование устойчивой нитрильной группы.[51]

Различные реагенты с нуклеофильной или восстанавливающей способностью могут атаковать атом серы S-2 дитиазольного кольца. Обработка арилиминов 96 гидроокисью натрия в водном этаноле приводит к тиокарбамоиламидинам 97 с высокими выходами (Схема 54).[52] Образование амидинов объясняется нуклеофильной атакой гидроксид-аниона по атому S-2 с последующим разрывом S-S связи дитиазольного цикла.

Схема 54

Кипячение 4-хлор-5-(2-гидроксиметилариламино)-5Н-1,2,3-дитиазолов 98 с гидридом натрия в тетрагидрофуране приводит к смеси бензоксазинов 99 (29-71%), бензотиазинов 100 (5-10%) и бензоксазин-2-тионов 101 (0-49%) (Схема 55).[53]

Схема 55

Образование основного продукта реакции - бензоксазина 99 можно представить скорее всего как нуклеофильную атаку алкоксидного аниона, который образуется из молекулы бензилового спирта и гидрида натрия, на иминный атом углерода с последующим элиминированием молекулы двухатомной серы (S2) (Схема 56).

Схема 56

Дигидро-3,1-бензоксазепин 102, структурно близкий к бензоксазинам 99, был синтезирован с 71%-ным выходом из имина 103 и гидрида натрия (Схема 57).[54]

Схема 57

Нуклеофильная атака гидрид-иона по атому серы S-2 с последующим размыканием дитиазольного цикла приводит к N-(2-гидроксиметиларил)цианотиоформамиду, который после потери HCN может образовывать 2-(гидроксиметил)арил изотиоцианат 104. Внутримолекулярная циклизация этого продукта дает бензоксазин-2-тион 101 (Схема 58).

Схема 58

Образование бензотиазина 100, как предполагают, может включать нуклеофильную атаку гидрид-иона по атому серы S-2 с последующим раскрытием дитиазольного цикла. Дальнейшее выделение сероводорода и воды и внутримолекулярная циклизация 105 приводят к бензотиазину 100 (Схема 59).

Схема 59

Трифенилфосфин и фосфониевые илиды известны как удобные реагенты для извлечения атома серы из органических соединений. Реакция 4-хлорзамещенных N-арилимино-1,2,3-дитиазолов 19 с трифенилфосфином (2 эквивалента) во влажном хлористом метилене приводит к N-арилцианотиоформамидинам 106 c хорошими выходами, одновременно с почти количественными выходами образуются трифенилфосфин оксид и сульфид.[55, 56] Данное превращение объясняется авторами как нуклеофильная атака молекулы трифенилфосфина по атому серы S-2 имина 19 с образованием тиоамид-иона 107 с последующей его атакой второй молекулой трифенилфосфина по тому же атому серы с образованием стабилизированного цианотиоформамидного ариона 108 и дикатиона 109, гидролиз которого приводит к Ph₃PS и Ph₃PO (Схема 60).

Схема 60

Имин 110, полученный из соли Аппеля 1а и антраниловой кислоты (без добавления пиридина на последней стадии), образует в реакции с трифенилфосфином 2-циан-3,1-бензотиазин-4-он 100 с количественным выходом.[56] Предполагается, что имин 110 образует в реакции с Ph₃P тиоамид-анион 111, который может присоединять дикатион 109 с образованием промежуточного соединения 112, которое циклизуется, давая бензотиазинон 100 и другие продукты реакции (Схема 61).

Схема 61

Аналогично реагирует с Ph₃P имин 113, синтезированный из 3-амино-2-нафталинкабоновой кислоты (выход тиазинона 114 составил 24%) (Схема 62).

Схема 62

4-Аминозамещенные имино-1,2,3-дитиазолы 96 реагируют с трифенилфосфином во влажном хлористом метилене так же как и имины 19, давая N-арилцианотиоформамидины 106.[57] Эти соединения также могут быть получены из иминов и стабильных фосфоранов 115 (Схема 63). Однако, основными продуктами данной реакции являются дитиометиленфосфораны 116, что однозначно подтверждает первичную атаку по атому S-2 гетероцикла.[58]



Схема 63

При действии реактива Гриньяра на имин 117 также происходит раскрытие 1,2,3-дитиазольного кольца, которое, по-видимому, начинается с атаки по атому серы S-2 гетероцикла. Добавление второго моля реактива Гриньяра в реакционную смесь приводит к образованию арилизотиоцианата 118 (Схема 64).[59]

Схема 64

Вторичные амины могут легко раскрывать дитиазольный цикл; одним из примеров такой реакции является первоначальная атака по атому серы с перегруппировкой изоксазолилимино-1,2,3-дитиазолов 119 в цианотиадиазолы 120 при реакции с пиперидином (Схема 65).[60]

Схема 65

При кипячении 4-хлор-5-(4-тозилсульфонилимино)-5Н-1,2,3-дитиазола 121 в диметилформамиде образуются элементная сера (19%) и N'-(4-толилсульфонил)-N,N-диметилцианоформамидин 122 (64%) (Схема 66).[61]



Схема 66

Выделение этого продукта позволило предположить, что диметиламин, образующийся при разложении ДМФА при высокой температуре, принимает непосредственное участие в реакции с имином 121. Действительно, было установлено, что диметиламин, как и другие первичные и вторичные амины, образуют в реакции с имином 121 при комнатной температуре цианоформамидины 123 с хорошими выходами (53-79%).[62]

Наиболее вероятный механизм образования амидинов 123 включает в себя атаку амина по атому серы S-2 1,2,3-дитиазольного цикла с образованием дисульфида 124 и последующее присоединение второй молекулы амина по иминному атому углерода с отщеплением двухатомной серы и молекулы амина, присоединенной к атому серы (Схема 67).

Схема 67

Промежуточное образование дисульфидов типа 124 было доказано их выделением из реакции арилиминодитиолов 117 с различными алкиламинами. Взаимодействие иминов 117 с первичными и вторичными алкиламинами при комнатной температуре приводит к смеси дисульфидов 125 и формамидинов 126 (Схема 68).[62]



Схема 68

Таблица 1 Реакция арилимино-1,2.3-дитиазолов 117 с первичными и вторичными аминами

№	R1	Амин (количество эквивалентов)	Выход, %
			117	125	126
1	4-OMe	Пиперидин (2.05)	0	53	32
2	4-OMe	Пирролидин (2.02)	0	65	0
3	4-OMe	Пирролидин (3.84)	0	0	88
4	4-OMe	Изопропиламин (2.02)	55	14	0
5	4-OMe	Морфолин (4.50)	0	0	87
6	4-Me	Пиперидин (2.96)	0	0	49
7	4-Me	Пирролидин (2.90)	0	0	84
8	4-Me	Изопропиламин (2.21)	49	23	0
9	4-Me	Морфолин (2.94)	0	0	77
10	4-NO2	Пиперидин (4.10)	0	47	47
11	4-NO2	Пирролидин (2.20)	0	0	18
12	4-NO2	Диэтиламин (7.92)	0	0	48
13	4-NO2	Изопропиламин (2.13)	47	0	0
14	4-NO2	трет-Бутиламин (3.92)	14	0	0
15	3-NO2	Пиперидин (5.84)	0	0	26

Реакция иминов 117 оказалась чувствительной к стерическим факторам алкиламинов, так примерно половина исходного имина 117 была возвращена из реакции с изопропиламином (примеры 4 и 8), а дисульфид 125 совсем не образуется в реакции с трет-бутиламином (пример 14). В некоторых случаях дисульфид 125 не удается зафиксировать в реакционной среде из-за его быстрого превращения в амидин 126 (см. примеры 6, 7, 9). Вывод о том, что дисульфиды 125 являются промежуточными продуктами для амидинов 126 подтверждается и тем, что выход цианоформамидинов возрастает при уменьшении количества дисульфида. И, наконец, окончательное подтверждение эта гипотеза получила в реакции некоторых дисульфидов 125 с первичными и вторичными аминами, из которых амидины 126 были выделены с выходами до 97%.

Реакция имино-1,2,3-дитиазолов 117 с избытком диалкиламина при комнатной температуре приводит к 4-диалкиламино-5-арилимино-5Н-1,2,3-дитиазолам 96 (Схема 69).[63]

Схема 69

Выходы дитиазолов 96 зависят, как от природы заместителя в фенильном кольце, так и от длины алкильного заместителя у амина. Для реакции соединения 117 (Ar = 2-Cl-5-NO₂C₆H₄) с диэтиламином соответствующий дисульфид 125 был выделен и введен в реакцию с избытком диэтиламина при комнатной температуре, что привело к образованию 4-диалкиламинодитиазола 96 с 26%-ным выходом. Исследование УФ-спектров реакционной массы во времени показало, что стадия превращения имина 117 в дисульфид 125 проходит быстро, за ней следует медленное замыкание нового дитиазольного цикла с образованием 4-диалкиламинопроизводного 96.

Соль Аппеля 1а реагирует с 5-аминопиразолами 127 при комнатной температуре в присутствии 2,6-диметилпиридина, давая, неожиданно, конденсированные 1Н-пиразоло[3,4-d]тиазолы 128.[64] Авторы предполагают, что бициклические соединения образуются в результате спонтанной внутримолекулярной циклизации иминов 129 через промежуточно образующийся интермедиат 130, который в дальнейшем теряет атом серы и хлористый водород (Схема 70).



Схема 70

Очевидно, енаминная часть промежуточного соединения 129 является ответственной за легкость внутримолекулярной циклизации, поскольку имин 131, образующийся из соли Аппеля и 3-амино-1-метилпиразола не дает бициклический 2Н-пиразоло[3,4-d]тиазол по схожему механизму. Термическая стабильность имина 131 объясняется внутримолекулярным взаимодействием S…N, которое стабилизирует молекулу в конформации, препятствующей внутримолекулярной циклизации.[64]

1.2.1.2 Нуклеофильная атака по атому углерода гетероцикла

N-Монозамещенные о-фенилендиамины реагируют с солью Аппеля 1а в хлористом метилене при комнатной температуре с образованием 2-цианобензимидазолов 132 путем термической или катализируемой кислотами перегруппировки промежуточно образующихся имино-1,2,3-дитиазолов 133, которые могут быть выделены из реакционной среды.[65] Механизм этой перегруппировки включает обратимую атаку о-аминогруппы по атому углерода кольца с образованием спиросоединения 134, которое ароматизируется с элиминированием хлористого водорода и молекулы двухатомной серы (Схема 71).

Схема 71

Образование двухатомной серы, S₂, зафиксировано получением соответствующих циклоаддуктов в реакции с норборненом и 2,3-дифенилбутадиеном.[65]

Реакция имина 110, полученного из метилового эфира антраниловой кислоты и соли Аппеля, с первичными алкиламинами в тетрагидрофуране при комнатной температуре приводит к 3-алкил-2-цианохиназолин-4(3Н)-онам 135 с высокими выходами.[66] Аналогичным образом были получены 3-алкил-2-цианотиенил[3,2-d]пиримидин-4(3Н)-оны 136 из соответствующих иминов на основе 2-аминотиофенкарбоксилатов 137 (Схема 72).[66, 67]

Схема 72

Производные антраниловых кислот, содержащие в сложноэфирной группе полимерные остатки, были превращены в производные 2-цианохиназолин-4(3Н)-онов реакцией с солью Аппеля и затем с широким кругом алифатических аминов с выходами, близкими к количественным.[68]

Менее нуклеофильные ароматические амины не реагируют с арилиминами 138 даже при температуре кипения растворителя (тетрагидрофурана). Однако, активация положения С-5 дитиазольного цикла кислотой Льюиса, например, четыреххлористым титаном, приводит к получению 4-гидрокси-4-фенилхиназолинов 139 с высокими выходами (58-83%).[69] ЯМР спектры растворов этих соединений в дейтерохлороформе показали, что они существуют в виде равновесной смеси с соответствующими N-(2-бензоиларил)-2-цианамидинами 140 (Схема 73).



Схема 73

Механизм этих превращений включает нуклеофильную атаку первичной аминогруппы на атом углерода С-5 имина с последующим элиминированием молекул хлористого водорода и S2 и замыканием цианоамидинового фрагмента в хиназолиновый цикл.[69]

Реакция иминов 141, полученных из замещенных антранилатов, с этилендиамином приводит к редко встречающимся, однако важным в биологическом отношении, трициклическим 3,3-дигидро-2Н-пиразино[2,1-b]хиназолинам 142 (Схема 74).[70]

Схема 74

Взаимодействие имина 110 с другим диамином - о-фенилендиамином в тетрагидрофуране при комнатной температуре привело к смеси ожидаемого хиназолинона 143 и производному 2-аминохиноксалина 144 (Схема 75).[71]

Схема 75

Оба продукта реакции являются следствием атаки молекулы диамина на атом углерода С-5 дитиазольного цикла с образованием 2-цианохиназолина 143 или 2-цианамидина типа 140, который под действием второй молекулы о-фенилендиамина циклизуется в пиразин 144.

Взаимодействие замещенных иминов 141 с о-аминобензиламином начинается главным образом с атаки алифатического амина по атому серы 1,2,3-дитиазольного цикла с образованием цианотиоформамидинов 145 (выходы 47-68%), и лишь частично - по атому углерода цикла, с образованием новой тетрациклической системы 146, очевидно, через промежуточное образование 2-цианохиназолинона 147 (Схема 76).[71]

Схема 76

Обработка имино 1,2,3-дитиазола 137, полученного из соли Аппеля и метилового эфира 3-амино-2-тиофенкарбоновой кислоты, о-аминобензиламином в тетрагидрофуране привела к получению новой гетероциклической системы 148, в которой тиенопиримидиновое кольцо сконденсировано с хиназолиновым фрагментом.[72] В качестве основного продукта этой реакции был выделен цианотиоформамид 149 (Схема 77), образование которого является результатом двух нуклеофильных атак алифатической части диамина по атому серы иминодитиазольного цикла по механизму, который был приведен выше.

Схема 77

Менее нуклеофильный о-фенилендиамин не реагирует с имином 137.

Обработка иминодитиазола 150, содержащего нитрильную группу в о-положении к иминогруппе, щелочью в спирте дает хиназолин-2-карбонитрилы 151, в ряде случаев с хорошими выходами (до 82%) (Схема 78).[73] Предполагаемый механизм основывается на присоединении алкокси-аниона к нитрильной группе с последующей циклизацией и отщеплением молекул хлористого водорода и двухатомной серы.

Схема 78

Реакция 5-арилимино-1,2,3-дитиазолов 19 с гидроксиламином протекает легко, давая N-арилцианоформамидоксимы 152 (Схема 79), которые могут быть использованы как исходные соединения для синтеза 4-замещенных 2-цианохиназолинов и 4-арил-3-циан-1,2,4-оксадиазин-5(6Н)-онов.[74]

Схема 79

Если в орто-положении ароматического кольца находится ацетильная или бензоильная группы (153), то в аналогичных условиях образуются 3-оксиды 2-цианохиназолинонов 154 с выходами от средних до высоких (Схема 80).[74]



Схема 80

1.2.1.3 Термолиз

N-Арилимино-1,2,3-дитиазолы 19 при нагревании легко образуют 2-цианобензотиазолы 155, что является простым двухстадийным методом синтеза этих гетероциклов из соответствующих ароматических аминов.[21, 31] Электронодонорные заместители в анилиновом кольце способствуют этому превращению, а электроноакцепторные замедляют его, при этом происходит побочная реакция - потеря обоих атомов серы дитиазольного цикла и образование цианимидоил хлоридов 156 (Схема 81).

Схема 81

Если оба ортоположения бензольного кольца замещены, то соединения 156 являются единственными продуктами реакции (Ar = 2,4,6-Me₃C₆H₂ (22%), 2,4,6-Et₃C₆H₂ (31%)).[21] Арилимины 19, содержащие атомы фтора в ароматическом кольце, также образуют смеси бензотиазолов 155 и имидоил хлоридов 156.[75] Атомы фтора оказались недостаточно электроноакцепторными заместителями, чтобы образование имидоил хлоридов стало основным направлением реакции; их выходы не превышали 20% (Ar = 4-F C₆H₄, 2,4-F₂C₆H₃, 3,4-F₂C₆H₃).

Циклизация иминов 19 в 2-цианобензотиазолы 155 может происходить при облучении в микроволновой печи в таком высококипящем растворителе, как N-метилпирролидин-2-он при 150 °С, а также в экологически чистом процессе без растворителя в присутствии графита при той же температуре.[76] Выходы, также как и в обычных условиях, остаются средними (45-52%).

N-Алкилимины часто разлагают при более низкой температуре. При нагревании до 150 °С в запаянной трубке с 2,3-дифенил- и 2,3-диметилбутадиенами метилимин 157 образует известные продукты реакции Дильса-Альдера двухатомной синглетной серы, S2, 1,2-дитиины 158. В этих же условиях норборнен дает трисульфид 159 (62%) (Схема 82).[21] Необходимо отметить, что эти соединения не образуются при нагревании элементной серы с алкенами в аналогичных условиях.

Схема 82

Нагревание о-бромфенильных производных иминов 160 в присутствии одноиодистой меди в кипящем пиридине приводит к 2-цианобензотиазолам 155 с хорошими выходами (58-84%).[77] Проведение этой реакции в микроволновом реакторе привело к снижению времени реакции без потери в выходах конечных продуктов (61-87%) (Схема 83). Предполагается, что процессам отщепления двухатомной серы и циклизации в тиазольное кольцо способствует образование комплекса между атомом галогена (брома) и одновалентной медью.

Схема 83

Используя аналогичный метод удалось получить ряд цианозамещенных тиазолобензотриазолов 161,[78] и изомеров тиазолохиназолинонов 162, 163 (Схема 84),[79] которые замедляют рост раковых клеток.[80]

Схема 84

Термолиз имино-1,2,3-дитиазолов 164, полученных из соли Аппеля 1а и 8-аминохинолинов, в течение 1 мин при 200 °С неожиданно приводит к имидазохинолинтионам 165 с выходами 25-49%.[81, 82] Механизм этой необычной перегруппировки предполагает участие близлежащего атом азота хинолинового цикла в образовании имидазохинолина 166, который циклизуется в тетрациклическую структуру 167. Выделение хлористого водорода и потеря одного атома серы семичленного кольца в соединении 167, возможно через промежуточный нитрилсульфид, приводит к конечному продукту 165 (Схема 85).

Схема 85

Термолиз (о-гидроксифенил)имина 168 протекает с выделением двух атомов серы и хлористого водорода, предположительно через промежуточное спиросоединение 169, и приводит к 2-цианобензоксазолу 170 с высоким выходом (Схема 86).[31]



Схема 86

1.2.1.4 Окисление и восстановление

Окисление имина 171 м-хлорнадбензойной кислотой (MCPBA) в хлористом метилене приводит к S-оксиду 172 с 60%-ным выходом (Схема 87).[27] Очевидно, что атом серы S-1 является менее нуклеофильным благодаря сдвигу электронов к иминному атому азота.

Схема 87

Позднее ряд 4-диалкиламино-5-имино-1,2,3-дитиазолов 96 был окислен в этих же условиях до 2-S-оксидов 173 (Схема 88).[52]

Схема 88

Длительная выдержка имина 174 с тем же реагентом при комнатной температуре привела к получению S,S-диоксида 175 со средним выходом (Схема 89).[83]

Схема 89

Однако из аналогичной реакции фталимидного производного 176 продуктов окисления выделено не было. Исходное соединение возвращается из реакции с MCPBA с выходом 82%, а из реакции с перманганатом калия в ацетоне - с выходом 62% и из реакции с двуокисью азота в хлористом метилене - с выходом 80%.[83]

В ряде случаев окисление MCPBA протекает более глубоко. Однако, во всех случаях моно-2-S-оксид предполагается в качестве промежуточного соединения. Так, реакция арилиминов 19 с MCPBA при комнатной температуре приводит к цианотиоформамидам 106, как предполагают, через моно-S-оксид 177. Окисление избытком этого окислителя в кипящем хлористом метилене приводит к тиоамиду 178; образование этого продукта является результатом процесса окислительной гидратации нитрильной группы соединения 106, которая проходит с выходом 80% (Схема 90).[75]

Схема 90

Нитропроизводное имина 179 неожиданно превращается при окислении с MCPBA в 4-нитрофенилизотиоцианат 180 с 90%-ным выходом (Схема 91).[75] Первоначальное образование S-оксида 181 предполагается и в этом случае.

Схема 91

Гидрохлориды имино-1,2,3-дитиазолов 19 реагируют с избытком цианоборогидрида натрия в тетрагидрофуране, образуя цианотиоформамиды 106 с выходами 71-100%.[84] Примечательно, что эти же продукты образуются и при окислении иминов 1,2,3-дитиазола (см. выше).

о-Галогенметильные производные арилиминов 182 неожиданно образуют в этой реакции смесь 2-циан- 183 и 2-тиокарбамоил- 184 бензотиазинов (Схема 92).[53] Тиазиновый цикл в этих молекулах получается, по-видимому, при циклизации промежуточно образующегося цианотиоформамида 185.

Схема 92

N-Арилимино-1,2,3-дитиазолы 19 могут быть превращены в N-арилдитиооксамиды 186 взаимодействием с алюмогидридом лития (Схема 93).[85] Хотя выходы конечных продуктов невысоки, эта реакция представляет собой удобный двухстадийный метод синтеза несимметричных производных рубеановой кислоты из ароматических аминов.

Схема 93

Реакция безводного треххлористого алюминия с имином 179 приводит к соединению, содержащему аминогруппу в бензольном цикле. Наилучшие выходы продуктов 187 и 188 получены при 14-кратном избытке реагента (Схема 94).[86] Примечательно, что 1,2,3-дитиазольное кольцо в этом превращении не затрагивается.

Схема 94

1.2.2 Реакции 1,2,3-дитиазол-5-онов

Взаимодействие 4-хлор-5Н-1,2,3-дитиазол-5-она 30 с хлором при комнатной температуре в хлористом метилене протекает медленно и не до конца, образуя смесь непрореагировавшего дитиазолона 30, хлордисульфида 189 и сульфенилхлорида 190.[1] Промежуточный продукт 189 термически неустойчив и переходит в стабильный 190 с выделением молекулы хлора при мягком нагревании (выход 90%). Также дитиазолон 30 может быть переведен в соединение 190 с количественным выходом реакцией с иодом при повышенной температуре. Сульфенилхлорид 190 легко подвергается гидролизу до моноамида щавелевой кислоты 191 даже при стоянии во влажной атмосфере в течение 5 дней (Схема 95).