Госпитальная терапия

В течение первых двух суток гемолитического криза у больных развивается выраженная нормохромная анемия с падением гемоглобина до 30 г/л и ниже. Отмечается высокий ретикулоцитоз, наличие нормоцитов в крови. Особенностью эритроцитов является присутствие в них телец Гейнца, представляющих собой денатурированный гемоглобин и выявляющихся при суправитальной окраске. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или повышена. Со стороны белой крови во время криза отмечается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и более молодых форм. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка и явления эритрофагоцитоза. Диагноз острой гемолитической анемии, связанной с дефицитом Г-6-ФДГ, ставится на основании типичной клинико-гематологической картины острого внутрисосудистого гемолиза, связи заболевания с приемом лекарств и данных лабораторных исследований, выявляющих снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах больных, а иногда их родственников. Основным методом лечения острой гемолитической анемии при выраженном падении содержания гемоглобина являются повторные переливания свежецитратной одногруппной крови по 250-500 мл. 1-2 раза в неделю внутривенные вливания больших количеств физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы. В качестве противошоковых препаратов применяют морфин, преднизолон, промедол. Из сосудистых средств используют кордиамин, камфору. При развитии острой почечной недостаточности проводят обычный комплекс терапевтических мероприятий, при отсутствии эффекта показано проведение гемодиализа. При нетяжелых гемолитических кризах в качестве антиоксидантного препарата назначают эревит внутримышечно по 2 мл. 2 раза в день. Профилактика гемолитических кризов заключается в тщательном сборе анамнеза перед назначением средств, способных спровоцировать гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ. При необходимости применения этих препаратов у лиц с дефицитом Г-6-ФДГ рекомендуется использовать средства для восстановления глютатиона. С этой целью применяют ксилит в суточной дозе 30 г. в комбинации с рибофлавином в дозе 0,03 г. в течение 1-2 месяцев. Прогноз неблагоприятен при развитии анурии и почечной недостаточности. При молниеносных формах заболевания смерть наступает от шока или острой аноксии.

Аутоиммунная гемолитическая анемия.

Аутоиммунная гемолитическая анемия является наиболее часто встречающимся заболеванием среди приобретенных гемолитических анемий. Развитие заболевания связано с появлением в организме больного антител к собственным эритроцитам, которые агглютинируются и подвергаются распаду в клетках ретикулогистиоцитарной системы.

Различают симптоматические и идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии. Симптоматические аутоиммунные анемии возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в иммунокомпетентной системе. Наиболее часто они встречаются при хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, остром лейкозе, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, хронических гепатитах и циррозах печени. В тех случаях, когда появление аутоантител не удается связать с каким-либо патологическим процессом, говорят об идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, которая составляет около 50 % всех аутоиммунных анемий. Образование аутоантител происходит в результате нарушения в системе иммунокомпетентных клеток, которые воспринимают эритроцитарный антиген как чужеродный и начинают вырабатывать к нему антитела. После фиксации аутоантител на эритроцитах последние захватываются клетками ретикулогистиоцитарной системы, где подвергаются агглютинации и распаду. Гемолиз эритроцитов происходит главным образом в селезенке, печени, костном мозге. Аутоантитела к эритроцитам принадлежат к различным типам. По серологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делятся на несколько форм:

анемии с неполными тепловыми агглютининами

анемии с тепловыми гемолизинами

анемии с полными холодовыми агглютининами

анемии с двухфазными гемолизинами

анемии с агглютининами против нормобластов костного мозга

Каждая из этих форм имеет некоторые особенности в клинической картине, течении и серологической диагностике. Наиболее часто встречаются анемии с неполными тепловыми агглютининами, составляющие 70-80 % всех аутоиммунных гемолитических анемий.

По клиническому течению выделяют острую и хроническую аутоиммунную гемолитическую анемию. При острых формах у больных внезапно появляется резкая слабость, сердцебиение, одышка, лихорадка, желтуха. При хронических формах заболевание развивается исподволь. Общее состояние больных изменяется мало. Одышка и сердцебиение могут отсутствовать, несмотря на выраженную анемизацию, что связано с постепенной адаптацией больных к гипоксии. Объективно выявляется увеличение селезенки, реже - печени. При аутоиммунной анемии, связанной с холодовыми агглютининами (холодовая агглютининовая болезнь), отмечается плохая переносимость холода и развитие на холоду таких симптомов, как крапивница, синдром Рейно, гемоглобинурия. Течение заболевания характеризуется наклонностью к обострениям (гемолитическим кризам) под влиянием инфекций чаще вирусных или при воздействии холода. Отмечается нормохромная или умеренно гиперхромная анемия различной степени, ретикулоцитоз, нормоцитоз. Для аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми агглютининами характерна агглютинация эритроцитов, наблюдающаяся сразу после взятия крови и в мазке. При подогревании агглютинация исчезает. Осмотическая резистентность эритроцитов в большинстве случаев снижена. Количество лейкоцитов при идиопатических формах подвержено колебаниям в случае острого гемолитического криза встречается лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов. При хронических формах количество лейкоцитов, близко к норме. Число тромбоцитов не изменено. СОЭ сильно увеличена. В костном мозге наблюдается резко выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Среди лабораторных признаков повышенного гемолиза отмечается увеличение содержания непрямого билирубина, повышенная экскреция стеркобилина с калом.

Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии ставится на основании признаков повышенного гемолиза, с одной стороны, и выявления фиксированных на поверхности эритроцита антител - с другой. Основным методом выявления на эритроцитах аутоантител является проба Кумбса, основанная на преципитации антиглобулиновой сыворотки эритроцитов с фиксированными на них антителами. Различают прямую и непрямую пробы Кумбса. Прямая проба выпадает положительной в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии. Отрицательный результат прямой пробы означает отсутствие антител на поверхности эритроцита и не исключает наличия свободных циркулирующих антител в плазме. Для выявления свободных антител применяют непрямую пробу Кумбса.

Средством выбора при лечении аутоиммунной гемолитической анемии являются глюкокортикоидные гормоны, которые практически всегда прекращают или уменьшают гемолиз. Необходимым условием гормональной терапии является достаточная дозировка и длительность. В острой фазе назначают преднизолон в больших дозах - 60-80 мг/сут (из расчета 1 мг/кг массы) или эквивалентные дозы других глюкокортикоидов. После наступления ремиссии доза преднизолона постепенно уменьшается. Поддерживающая доза составляет 5 - 10 мг/сут. Лечение проводится на протяжении 2-3 месяцев, до исчезновения всех признаков гемолиза и негативации пробы Кумбса. У некоторых больных эффект оказывают иммунодепрессанты (6-меркаптопурин, азатиоприн, хлорамбуцил), а также противомалярийные препараты (делагил, резохин). Особенно выраженный эффект иммунодепрессанты оказывают при аутоиммунной гемолитической анемии, связанной с холодовыми агглютининами. Доза 6-меркаптопурина и азатиоприна составляет 100-150 мг/сут, хлорамбуцил назначают в дозе 10-15 мг. При рецидивирующих формах заболевания и отсутствии эффекта от применения глюкокортикоидов и иммунодепрессантов показана спленэктомия. Гемотрансфузии у больных аутоиммунной гемолитической анемией следует проводить только по жизненным показаниям (резкое падение гемоглобина, сопорозное состояние). Рекомендуется специально подбирать доноров, чьи эритроциты дают отрицательную пробу Кумбса.

Гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (болезнь Маркиафавы-Микели)

Представляет собой приобретенную гемолитическую анемию с постоянным внутрисосудистым гемолизом и выделением с мочой гемосидерина.

Заболевание рассматривается как результат соматической мутации эритроидных клеток, вследствие чего вырабатывается патологический клон (семейство) эритроцитов с повышенной чувствительностью к различным гемолитическим агентам. Интенсивность гемолиза повышается под влиянием пропердина, комплемента, тромбина, ацидоза.

Характерным морфологическим признаком заболевания является гемосидероз почек. Гемосидероза в других органах не наблюдается. В печени отмечаются дистрофические и некробиотические изменения, связанные с венозными тромбозами и анемией. Селезенка увеличена, за счет множественных сосудистых тромбозов и развития периваскулярного склероза.

Жалобы больных сводятся к слабости, головокружениям, одышке, сердцебиениям. Характерным признаком являются боли в животе различной локализации и интенсивности, наблюдающиеся, как правило, в период криза и связанные с капиллярными тромбозами мезентериальных сосудов. Нередко отмечаются тромбозы периферических сосудов, чаще в венах верхних и нижних конечностей, а также других сосудов (мозговых, селезеночных, почечных). В период криза у больных может повышаться температура. Типичным признаком заболевания является появление мочи черного цвета, обусловленного выделением с мочой гемосидерина и гемоглобина. Нередко гемоглобинурия имеет место в ночное время (пароксизмальная ночная гемоглобинурия). Этот феномен объясняется наступающим во время сна физиологическим ацидозом, активацией пропердина и других факторов, усиливающих гемолиз. Гемоглобинурия не является обязательным симптомом заболевания. При объективном исследовании выявляется бледность кожи с небольшим желтушным оттенком, умеренное увеличение селезенки и печени.

Анемия в течение длительного времени носит нормохромный характер. При значительных потерях с мочой железа в виде гемоглобина и гемосидерина цветовой показатель становится меньше нормы. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Часто наблюдается лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидного ростка, сопровождающаяся нередко угнетением гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков. О возможности болезни Маркиафавы-Микели следует думать у больных с гемолитической анемией, резистентной к лечению, сопровождающейся лейко- и тромбоцитопенией без значительного увеличения селезенки. Важное диагностическое значение имеет микрокопирование осадка мочи с целью выявления гемосидеринурии. Среди лабораторных тестов в диагностике болезни Маркиафавы-Микели используются следующие тесты: кислотный тест Хэма (гемолиз эритроцитов больного в подкисленной человеческой сыворотке), тест Кросби (усиление гемолиза под влиянием тромбина), сахарозный тест (гемолиз эритроцитов больных в свежей донорской крови при добавлении сахарозы).

Наиболее эффективным методом лечения является переливание эритроцитов, предварительно трижды отмытых физиологическим раствором хлорида натрия. Такие эритроциты переливают раз в 4-5 дней, в количестве 200-400 мл., причем они должны быть перелиты не позднее 48 ч после взятия. Для профилактики и лечения тромбозов показана антикоагулянтная терапия. В период гемолитического криза некоторое уменьшение гемолиза достигается при введении плазмозаменителей, в частности декстрана или полиглюкина в количестве 500-1000 мл. Глюкокортикоиды и препараты железа при болезни Маркиафавы-Микели противопоказаны.

Агранулоцитоз.

Агранулоцитоз - синдром, при котором происходит полное или почти полное исчезновение из периферической крови гранулоцитов (зернистых лейкоцитов). Чаще всего агранулоцитоз встречается у взрослых, но он может быть и в детском возрасте.

Различают агранулоцитоз миелотоксический, то есть возникающий при нарушении образования гранулоцитов в костном мозге, и иммунный - при ускоренной гибели гранулоцитов под действием антилейкоцитарных антител.

Нарушение образования гранулоцитов в костном мозге может иметь место при ионизирующем облучении, при лечении противоопухолевыми препаратами, под влиянием продуктов жизнедеятельности грибка типа Fusarium, размножающегося в перезимовавшем зерне.

Антилейкоцитарные антитела при иммунном агранулоцитозе могут образовываться в процессе лечения некоторыми лекарственными препаратами: амидопирином, бутадионом, фенобарбиталом, винбластином, сульфаниламидами, ПАСКом. При иммунном агранулоцитозе стволовые клетки не страдают.

Для любого агранулоцитоза характерны общая слабость, лихорадка, гингивит, стоматит, язвенно-некротические поражения слизистых оболочек полости рта, глотки, желудочно-кишечного тракта. Возможно увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов, развитие пневмонии, флегмон.

При миелотоксическом агранулоцитозе, вследствие снижения в крови тромбоцитов, выражен геморрагический синдром (синяки, кровоточивость десен, носовые, желудочные, кишечные кровотечения), поражения слизистых оболочек (некрозы, молочница), полости рта и желудочно-кишечного тракта. В периферической крови уменьшено количество всех форм лейкоцитов, а также тромбоцитов, может быть анемия.

При иммунном агранулоцитозе лейкопения носит умеренный характер, но количество гранулоцитов уменьшено до нуля. Тромбоцитопения отсутствует. В сыворотке крови определяются антилейкоцитарные антитела.

Среди возможных осложнений агранулоцитоза - сепсис, пневмонии, прободение кишечника.

Диагноз агранулоцитоза основывается на клинических проявлениях заболевания, характерной картине периферической крови, результатах исследования пунктата костного мозга.

Прогноз зависит от тяжести процесса и индивидуальных особенностей организма. Если причины агранулоцитоза известны, необходимо их срочно ликвидировать, например, отменить токсические препараты. Используют кортикостероиды (при иммунном агранулоцитозе), повторные переливания лейкоцитарной массы, антибиотики, витамины.

При язвенно-некротических поражениях слизистых оболочек полости рта проводят последовательную обработку их раствором перманганата калия (1:5000) и 2 % раствором перекиси водорода, облепиховым маслом.

ЛИТЕРАТУРА

ОСНОВНАЯ:

Внутренние болезни под редакцией Ф. И. Комарова. М., Медицина. 1991 г.

Маколкин В. И., Овчаренко В. И. Внутренние болезни. М., Медицина. 1994 г.

Внутренние болезни (в двух томах) под редакцией А. В. Сумарокова. М., Медицина. 1993 г.

Практические навыки терапевта под редакцией Г. П. Матвейкова. Минск, Вышэйшая школа. 1993 г.

Машковский М. Д. Лекарственные средства (в двух томах). М., Медицина. 1993 г.

Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов: Практическое руководство: в 3 т. Мн., Выш. шк., Белмедкнига. 1995-1996 гг.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ:

Руководство по гематологии (в двух томах) / под ред. А. И. Воробьева. М., Медицина 1986 г.

Иванов Е. П. Руководство по гемостазиологии. Минск, Беларусь. 1991 г.

Файнштейн Ф. Э., Козинец Г. И., Бахрамов, Хохлова М. П. Болезни системы крови. Ташкент, Медицина. 1987 г.

Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов: Практическое руководство: в 3 томах. Т.3 Мн., Белмедкнига. 1996 г.

ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ. ПОЛИЦИТЕМИЯ. ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ

Основные формы, клинические синдромы острых лейкозов.

Диагностические критерии, возможности лечение острых лейкозов.

Цитостатическая болезнь: этиология, патогенез, клиника, лечение.

Клинические синдромы, стадии течения, диагностические критерии, возможности лечения хронического миелолейкоза.

Хронический лимфолейкоз: клинические синдромы, стадии течения, диагностические синдромы, лечение.

Течение, клиническая картина, лечение полицитемии.

ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ

Острый лейкоз.

Острый лейкоз - это опухоль кроветворной системы, развившаяся из клеток-предшественниц лимфо- или миелопоэза, патологический клон которых утрачивает способность к дифференцировке.

Классификация ОЛ. Формы острого лейкоза:

1. Лимфобластный - ОЛЛ

2. Миелобластный - ОМЛ

3. Монобластный - ОМиЛ

4. Миеломонобластный

5. Промиелоцитарный

6. Эритромиелоз

7. Недифференцируемый

Основные клинические синдромы: Анемический; Инфекционно-токсический; Геморрагический; Лимфопролиферативный.

Основные клинические проявления острого лейкоза обусловлены подавлением нормальных ростков кроветворения в костном мозге, инфильтрацией в лимфоузлы лейкозных клеток, вторичными нарушениями иммунологического статуса. Указанные синдромы характерны обычно для развернутой стадии болезни, начало обычно скрытное, симптомы неспецифичные, нередко заболевание выявляется при случайном или плановом исследовании крови.

Анемический синдром проявляется слабостью, сердцебиением, одышкой, бледностью кожи и видимых слизистых. Для геморрагического синдрома характерны десневые, носовые, маточные кровотечения, геморрагии на коже и слизистых. Инфекционно-токсический синдром - закономерное проявление ОЛ. У больных развиваются ангины, часто некротические, пневмонии, инфекция мочевых путей. Постоянно наблюдается лихорадка. Для лимфопролиферативного синдрома характерна генерализованная лимфаденопатия, лимфоузлы увеличиваются умеренно, они плотные, безболезненные. При увеличении медиастинальных узлов больного беспокоит кашель, одышка; мезентериальных лимфоузлов - боли в животе. Часто увеличиваются селезенка и печень.

Анализ крови - наиболее характерным является увеличение числа лейкоцитов (лейкемическая форма), реже наблюдается их уменьшение (алейкемическая форма), в периферической крови выявляются бластные клетки, наряду с этим резко уменьшается количество зрелых гранулоцитов (т. н. лейкемический провал), в ряде случаев бластные элементы в периферической крови на каких-то этапах заболевания не обнаруживаются. В развернутой стадии процесса определяется анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Решающим для диагностики острого лейкоза является исследование костного мозга. В нем преобладают бластные клетки. Степень инфильтрации бластными элементами может быть разная - от 10-20 % до тотальной бластной трансформации. Нормальные ростки кроветворения угнетены.

Выделяют различные формы ОЛ, морфологически они дифференцируются с большим трудом, поэтому бластные клетки изучаются с помощью гистохимических реакций, которые позволяют в большинстве случаев точно установить форму ОЛ. Это крайне важно с практической точки зрения, поскольку программы радикального лечения напрямую зависят от формы лейкоза.

Основные методы лечения ОЛ:

Полихимиотерапия.

а). Сочетание различных препаратов по строго определенной программе-протоколу - в зависимости от формы ОЛ.

б). Этапы лечения - индукция ремиссии, консолидация ремиссии, поддерживающая терапия.

в). Профилактика и лечение нейролейкемии.

г). В процессе жесткой цитостатической терапии защита больного от инфекции, последствий геморрагического синдрома.

Трансплантация костного мозга.

Методы иммунотерапии.

Первый этап лечения ОЛ - индукция ремиссии. Массивная полихимиотерапия по определенной программе (протоколу) проводится с целью уничтожения большей части клона опухолевых клеток. Обычно при этом развивается лекарственная аплазия костного мозга. Обоснование такой жесткой тактики в том, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток. Оставшиеся их "островки" в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения. После достижения ремиссии проводится этап консолидации, основной задачей которого является еще большее угнетение опухолевых клеток, в идеале их полное уничтожение. Далее на протяжении нескольких лет проводится поддерживающая терапия более низкими дозами цитостатических препаратов.

Основной целью вспомогательного лечения особенно на этапе индукции ремиссии является защита больного от инфекционных осложнений и лечение геморрагического синдрома. Первая задача решается путем создания для больных определенного режима, уменьшающего риск заражения вирусной или бактериальной инфекцией, применения относительно "новых" антибиотиков широкого спектра действия, противогрибковых препаратов. Борьба с анемией и тромбоцитопенией проводится путем трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной взвесей.

Цитостатическая болезнь.

Цитостатическая болезнь - своеобразное полисиндромное заболевание, возникающее в связи с воздействием на организм цитостатических факторов и обусловленное гибелью главным образом делящихся клеток, в первую очередь костного мозга, эпителия пищеварительного тракта, кожи; нередкое проявление цитостатической болезни - поражение печени.

Этиология: прием цитостатиков, используемых в лечении опухолей или в качестве иммунодепрессантов, воздействие ионизирующей радиации (в этом случае говорят о лучевой болезни).

Патогенез: гибель больших количеств делящихся клеток с опустошением костного мозга, нарушением целостности эпителия пищеварительного тракта, выпадением волос, а также поражение разной степени всех органов и систем. Развивающиеся у больных агранулоцитоз, тромбоцитопения, язвенно-некротические изменения желудочно-кишечного тракта могут осложняться вторичными процессами: ангиной, сепсисом, геморрагиями, прободением кишечника и т. п. Важнейшую роль в патологическом процессе играют доза цитостатика и "мощность" воздействия, т. е. количество препарата, принятого в единицу времени (чем выше разовая доза цитостатика, тем тяжелее поражение). Широкое распространение цитостатиков приводит к случайным отравлениям ими детей, использованию с суицидальной целью, употреблению при истерии. Клиническая картина складывается из ряда последовательно развивающихся синдромов. Вначале появляется отек слизистой оболочки полости рта, который в дальнейшем может смениться гиперкератозом (белесоватые трудно снимаемые наложения главным образом на деснах), вслед за оральным поражением, иногда почти одновременно с ним, в крови снижается число лейкоцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов. В отличие от иммунных агранулоцитозов гранулоциты, уменьшаясь в числе, не исчезают совсем. На высоте гранулоцитопении развивается инфекция (ангины, пневмонии, абсцессы на местах инъекций и т. п.); глубокая тромбоцитопения сопровождается кровотечениями из носа, желудочно-кишечного тракта, кожными геморрагиями. При отсутствии кровопотерь на высоте агранулоцитоза выраженной анемии не бывает, она появляется позже. В костном мозге - опустошение клеточного состава. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется некротической энтеропатией. Отдельные системы организма поражаются различными цитостатиками неодинаково. Циклофосфан вызывает выраженную иммунодепрессию, быстро развивающийся агранулоцитоз (непродолжительный), общую неглубокую тромбоцитопению, поражение кишечника. Миелосан, напротив, почти не вызывает иммунодепрессии, почти не поражает кишечник; агранулоцитоз и тромбоцитопения появляются поздно (через 2 нед после отравления), но бывают очень глубокими и продолжаются несколько недель. Рубомицин и адриабластин при передозировке могут вызывать тяжелый миокардит. Винкристин почти не поражает фанулоцитарный и тромбоцитарный ростки, но вызывает иммунодепрессию, часто полиневрит. Гепатотропное действие оказывают преимущественно циклофосфан, 6-меркаптопурин.

Одно из частых проявлений цитостатической болезни - септицемия: высокая температура, иногда озноб, бактериемия (патогенная микрофлора) при отсутствии очага инфекции. Пневмонии отличаются малой выраженностью клинических признаков: может быть сухой кашель, рентгенологические данные скудные, хрипов мало, они влажные мелкопузырчатые, иногда крепитирующие. Лечение аналогично таковому при острой лучевой болезни.

Преднизолон при цитостатической болезни не показан. Обязательны изоляция больных и соблюдение условий асептики. Решающую роль играют антибактериальная терапия, переливание тромбоцитов при тромбоцитопеническом геморрагическом синдроме. При отсутствии выраженной анемии переливание крови не показано. Инъекционные препараты вводят только внутривенно.

Прогноз определяется тяжестью поражения. Установлено, что без повторного введения цитостатических препаратов болезнь не рецидивирует.

Хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - доброкачественная опухоль кроветворной системы, субстрат которой составляют преимущественно зрелые лимфоциты. У 95 % больных выявляют развитие опухолевого клона В-лимфоцитов, у 5 % - Т-лимфоцитов. При любой из этих форм лимфоциты функционально незрелые и, прежде всего это отражается на состоянии иммунной системы.

Рутинным представляется разделение течения заболевания на три стадии - начальную, развернутую и терминальную. Имеется, кроме того, Международная рабочая классификация хронического лимфолейкоза, которая позволяет ориентироваться в прогнозе заболевания (см. таблицу).

Международная рабочая классификация хронического лимфолейкоза по стадиям

Стадия	Описание	Средний срок выживаемости больных, годы
А	Лимфоцитоз с клинически определяемым поражением не менее трех групп лимфоузлов; анемия и тромбоцитопения не определяются	Более 10
В	Поражение более трех групп лимфоузлов	5
С	Анемия или тромбоцитопения независимо от числа групп пораженных лимфоузлов	3

Заболевание развивается чаще всего у людей пожилого возраста. Начало постепенное, медленное, иногда диагноз ставится случайно после исследования крови. В развернутую стадию можно выделить ряд синдромов. Основной из них лимфопролиферативный. Сначала лимфоузлы увеличиваются в 3-4 областях, чаще всего в шейной, подмышечной, паховой, узлы мягкой или тестоватой консистенции, не спаяны между собой и кожей, подвижные, безболезненные. Далее могут увеличиваться лимфоузлы в других регионах. Увеличение медиастинальных узлов может обусловить компрессионный синдром - одышку, кашель, отеки на шее. Увеличенные мезентериальные лимфоузлы могут приводить к развитию портальной гипертензии. Часто развивается спленомегалия. Характерной особенностью клинического течения ХЛЛ является развитие вторичных инфекционных осложнений вследствие снижения иммунологической толерантности - рецидивирующие пневмонии, инфекции мочевых путей, абсцессы. Типичным также является развитие тяжелой аутоиммунной гемолитической анемии.

При исследовании крови выявляется гиперлейкоцитоз, абсолютный и относительный лимфоцитоз, лимфоциты составляют 80-90 % всех форменных элементов. В миелограмме выявляется увеличение процента зрелых лимфоцитов вплоть до тотальной метаплазии костного мозга лимфоцитами. Характерно также снижение содержания g-глобулинов.

Выделяют следующие клинические варианты ХЛЛ:

Доброкачественная форма, медленное прогрессирование.

Прогрессирующая форма, быстрое прогрессирование.

Опухолевая форма - значительное увеличение лимфоузлов, симптомы сдавления.

Спленомегалическая форма.

Костномозговая форма - лимфоузлы мало изменены, панцитопения.

Т-клеточная форма, кожные изменения.

Волосатоклеточный лейкоз - в крови лимфоциты с ворсинчатыми выступами цитоплазмы, спленомегалия, панцитопения (волосатоклеточный лейкоз в ряде руководств выделяется как отдельная нозологическая единица).

При ХЛЛ проводится первично-сдерживающая терапия, направленная на торможение развития клона опухолевых клеток. Когда впервые ставится диагноз ХЛЛ, проводится наблюдение за больным. Если количество лейкоцитов не выходит за пределы 30 х 109/л и сохраняется нормальным абсолютное содержание гранулоцитов, лечение не назначается. При увеличении числа лейкоцитов назначается хлорбутин (лейкеран), при резистентности к нему циклофосфан. Костномозговая форма ХЛЛ лечится по протоколу ВFM-90 (винкристин, метотрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон).

Большое значение имеет симптоматическая терапия у больных ХЛЛ. В связи с часто возникающими инфекционными осложнениями назначаются антибиотики. При аутоиммунной гемолитической анемии применяется преднизолон в больших дозах. Больным с признаками сдавления увеличенными лимфоузлами назначается рентгенотерапия на увеличенные лимфоузлы, селезенку.

Хронический миелолейкоз.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - опухоль кроветворной системы, развивающаяся из клетки-предшественницы миелопоэза, маркером которой является филадельфийская хромосома. Клетки опухоли сохраняют способность к дифференцировке.

В течение заболевания выделяют три стадии: начальную, развернутую и терминальную. В начальной стадии клинические признаки отсутствуют, и диагноз может быть заподозрен при случайном исследовании крови. Развернутая стадия характеризуется клиническими признаками, связанными с лейкемическим процессом. В терминальной стадии состояние больного прогрессивно ухудшается, важнейшим признаком является развитие толерантности к проводимой терапии.

Кроме того, в течение патологического процесса можно выделить моноклоновую стадию, когда существует один клон опухолевых клеток, и поликлоновую, когда вследствие клеточных мутаций появляются новые клоны и процесс приобретает характер острого лейкоза.

Клинические признаки заболевания появляются в развернутой стадии процесса, они обусловлены разрастанием лейкозной ткани в костном мозге, селезенке, в меньшей степени в печени. Больных беспокоит слабость, повышенная потливость, субфебрильная температура. Часто отмечаются боли в левом подреберье, иногда очень сильные, приступообразные. Боли вызываются спленомегалией и развитием инфарктов селезенки. Объективным важнейшим симптомом является выраженное увеличение селезенки, она плотная, временами очень болезненная. Гепатомегалия менее выражена. Геморрагического синдрома в развернутой стадии практически не бывает, но в терминальной он проявляется обязательно.

В терминальной стадии опухолевый процесс распространяется за пределы костного мозга. Поражается кожа, подкожная клетчатка, в них обнаруживаются лейкозные инфильтраты (лейкемиды). Лейкемическая инфильтрация нервных корешков вызывает радикулярные боли.

Характерны изменения в периферической крови и костном мозге. В крови лейкоцитоз, часто гиперлейкоцитоз, в лейкоцитарной формуле определяются молодые формы нейтрофилов вплоть до миелоцитов, увеличивается также содержание базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). В костном мозге в развернутой стадии определяется резкое увеличение гранулоцитарного ростка с преобладанием зрелых форм. В терминальной стадии начинают преобладать молодые формы нейтрофилов и появляются бластные клетки. Развивается анемия и тромбоцитопения. В лейкозных клетках в моноклоновую стадию закономерно определяется филадельфийская хромосома.

Основным принципом терапии ХМЛ является первично-сдерживающая терапия. Основной ее задачей является сдерживание роста клона опухолевых лейкозных клеток. С этой целью используются препараты миелосан, миелобромол, реже 6-меркаптопурин, циклофосфамид. При больших размерах селезенки и частых инфарктах показано облучение селезенки и значительно реже спленэктомия.

Радикальное лечение ХМЛ проводится путем применения интенсивной химиотерапии или общего облучения с последующей пересадкой костного мозга.

Эритремия.

Эритремия (болезнь Вакеза, полицитемия) - хронический доброкачественно текущий лейкоз с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка, повышением количества гемоглобина и гематокрита. Наряду с эритроидным отмечается пролиферация и других ростков кроветворения.

В течение заболевания выделяют три стадии - начальную, развернутую и терминальную.

В клинической картине можно выделить два синдрома - плеторический и миелопролиферативный. Первый обусловлен увеличением содержания эритроцитов, тромбоцитов, увеличением вязкости крови. Он проявляется головными болями, головокружением, повышением артериального давления. Характерны кожный зуд и эритромелалгии - жгучие приступообразные боли в кончиках пальцев, вызванные нарушениями микроциркуляции, боли сопровождаются покраснением кончиков пальцев. Отмечается склонность к тромбозам сосудов - коронарных, мозговых, периферических с соответствующей клиникой. Объективно выявляется типичная окраска крови, особенно на лице - красно-цианотичная, отмечается также краснота слизистых языка, конъюнктив, мягкого неба.

Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией трех ростков кроветворения в костном мозге - отмечается спленомегалия, гепатомегалия, боли в левом подреберье.

При исследовании крови отмечается увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, увеличение гематокрита, а также лейкоцитоз, тромбоцитоз; в лейкоцитарной формуле - нейтрофилез, иногда незрелые гранулоциты. Содержание эритропоэтина снижено. По указанным выше параметрам истинная эритремия отличается от симптоматических эритроцитозов, когда повышается лишь количество эритроцитов и обычно повышается содержание эритропоэтина.

Исследование костного мозга (стернальная пункция или трепанобиопсия) - выявляется тотальная трехростковая гиперплазия с преобладанием эритропоэза.

В начальных стадиях заболевания рекомендуется использовать кровопускания, которые значительно облегчают симптомы плеторического синдрома. При присоединении миелопролиферативного синдрома - панцитоза и спленомегалии - показано назначение цитостатических препаратов - миелобромола и имифоса. В связи со склонностью к тромбозам применяются антикоагулянты (гепарин) и антиагреганты (аспирин, трентал, курантил).

ЛИТЕРАТУРА

ОСНОВНАЯ:

Внутренние болезни под редакцией Ф. И. Комарова. М., Медицина. 1991 г.

Маколкин В. И., Овчаренко В. И. Внутренние болезни. М., Медицина. 1994 г.

Внутренние болезни (в двух томах) под редакцией А. В. Сумарокова. М., Медицина. 1993 г.

Практические навыки терапевта под редакцией Г. П. Матвейкова. Минск, Вышэйшая школа. 1993 г.

Машковский М. Д. Лекарственные средства (в двух томах). М., Медицина. 1993 г.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ. ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ. БОЛЕЗНЬ ВАЛЬДЕНСТРЕМА. МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ

ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ

Этиология, патогенез, классификация лимфогранулематоза.

Клинические варианты, клиническая картина лимфогранулематоза в зависимости от стадии процесса.

Диагностические критерии, возможности консервативного лечения лимфогранулематоза.

Патогенез парапротеинемических гемобластозов.

Классификация, основные клинические синдромы, диагностические критерии, лечение миеломной болезни.

Болезнь Вальденстрема: клиника, диагностика, лечение.

ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ

Лимфогранулематоз.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, ходжкинская лимфома) - первичное опухолевое заболевание лимфоидной ткани. Возникает локально в одном из органов лимфоидной системы, в дальнейшем происходит диссеминация процесса в другие лимфатические узлы лимфогенно и внутренние органы гематогенно.

Выделяют четыре гистологических варианты ЛГМ:

Лимфоидное преобладание

Нодулярный склероз

Смешанный клеточный вариант

Лимфоидное истощение

Обязательным гистологическим признаком ЛГМ является обнаружение гигантских клеток Березовского-Штернберга.

В основе современной классификации ЛГМ лежит распространенность процесса. Выделяют четыре стадии процесса (см. рисунок).

I стадия - локализованная - поражены 1-2 группы расположенных рядом лимфоузлов.

II стадия - регионарная - поражены 2-3 несмежные группы лимфоузлов, но по одну сторону диафрагмы.

III стадия - генерализованная - поражение групп лимфоузлов по обе стороны от диафрагмы, селезенка.

IV стадия - диссеминированная - помимо лимфоузлов поражены внутренние органы - печень, легкие, плевра и т. д.

Каждая стадия подразделяется на две подгруппы:

А - отсутствие симптомов биологической активности.

Б - имеются признаки биологической активности - лихорадка, кожный зуд, ночные поты, похудание, лейкоцитоз, измененные острофазовые реакции.

Клинические проявления ЛГМ многообразны, можно, однако, выделить определенные синдромы.

Основные синдромы:

1.Лимфопролиферативный

2.Интоксикация

3.Лихорадка

4.Синдром сдавления

5.Кожный зуд

Лимфопролиферативный синдром является основным в клинике ЛГМ. Примерно у 2/3 больных первым проявлением заболевания является регионарное увеличение периферических лимфоузлов, чаще шейных или надключичных. Увеличение может быть значительным, узлы плотные, спаяны в пакеты между собой, с кожей не спаяны, как правило, безболезненны, вначале подвижны, а затем по мере роста подвижность их уменьшается. Нередко рентгенологически выявляется увеличение узлов средостения, что сочетается иногда с признаками сдавления органов средостения. Более или менее характерным признаком ЛГМ является лихорадка неправильного типа или волнообразная. Кожный зуд у больных ЛГМ встречается нечасто, но симптом имеет большое диагностическое значение, поскольку не сопровождается каким-либо кожными проявлениями. Признаками интоксикации является ухудшение общего состояния, ночные поты.

В гемограмме отмечаются ускорение СОЭ, лейкоцитоз, лимфоцитопения, реже эозинофилия. В протеинограмме выявляется увеличение a-глобулинов, повышается содержание фибриногена, других показателей "острой фазы".

Решающим методом диагностики является биопсия пораженных лимфоузлов и их гистологическое исследование. Диагноз считается достоверным при обнаружении в биоптатах клеток Березовского-Штернберга. Одновременно устанавливается гистологический вариант ЛГМ, что имеет определенное значение для прогноза и выбора метода терапии.

Важнейшим этапом обследования больного является установление стадии процесса, т. е. оценка распространенности опухоли. При разработке современной классификации ЛГМ предложена также унификация диагностических исследований при болезни Ходжкина.

Выделены 4 категории диагностических процедур:

1) обязательные во всех случаях;

2) зависящие от обнаруженных данных при обязательном обследовании;

3) необязательные, но полезные в качестве дополнительных тестов;

4) необходимые только при определенных клинических ситуациях.

К I категории отнесены рентгенотомография легких и средостения, прямая контрастная нижняя лимфография; ко II - рентгенологические и радионуклидные исследования органов с клиническими признаками поражения. Были приняты также дополнительные рекомендации по "долечебному" обследованию, которое включает рентгенологическое исследование грудной клетки и средостения, компьютерную томографию легких, средостения, а также такие методы как диагностическая и лечебная лапаротомия со спленэктомией. Основная задача этого исследования - установление поражения поддиафрагмальных (мезентериальных) лимфоузлов и констатация, таким образом, III стадии ЛГМ. Одновременно с диагностической целью выполняется спленэктомия, один из наиболее вероятных и обширных "опухолевых регионов". В последние годы это исследование в какой-то мере заменяется лапароскопией с биопсией лимфоузлов брюшной полости.

Общая схема лечения ЛГМ: IА стадия - радикальная лучевая терапия; IБ, II, III стадии - комбинированная терапия - полихимиотерапия, лучевая терапия; IV стадия - полихимиотерапия, лучевая терапия по показаниям (синдром сдавливания).

Основной целью лечения больных с I-III стадиями является радикальная терапия и излечение, при IV стадии сдерживающая терапия, поддержание длительной ремиссии.

У больных IA стадией процесса проводится радикальная лучевая терапия, при которой облучаются пораженные лимфоузлы и регионы вероятного распространения процесса.

У больных IБ, II и III стадиями ЛГМ применяют комбинированное лечение - полихимиотерапию и облучение. Полихимиотерапия проводится комбинациями различных цитостатических препаратов, например, схема МОПП - эмбихин (мустарген), винкристин (онковин), натулан (прокарбазин), преднизолон.

При IV стадии проводится обычно полихимиотерапия, лучевая терапия назначается по специальным показаниям, например, при синдроме сдавления.

У больных с изолированным поражением органов показано хирургическое лечение.

Парапротеинемические гемобластозы.

Парапротеинемические гемобластозы - особая группа опухолей лимфатической системы, при которых опухолевые клетки (лимфоциты или плазматические) синтезируют иммуноглобулин. Поскольку эти лейкозы, как и другие, возникают из одной первоначально измененной клетки, вся масса опухолевых клеток производит какой-то один иммуноглобулин, который, даже оставаясь нормальным, оказывается для организма в целом бесполезным или вредным из-за своей крайней избыточности. Как правило, синтез остальных иммуноглобулинов снижен; постепенно нарастает иммунологическая несостоятельность организма. К парапротеинемическим гемобластозам относятся миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей. Эти лейкозы своим клеточным субстратом имеют преимущественно зрелые элементы - плазмоциты, лимфоциты, поэтому должны относиться к группе хронических лейкозов. Кроме того, способностью к синтезу однотипного, моноклонового (т. е. производимого клетками, происходящими из одной первоначально измененной клетки) иммуноглобулина обладают следующие опухоли кроветворной системы: острый плазмобластный лейкоз, редкие формы лимфосарком и редкие формы зрелоклеточных лимфатических внекостномозговых опухолей - лимфоцитом.

Миеломная болезнь.

Миеломная болезнь - плазмоцитома опухоль системы В-лимфоцитов, которые дифференцируются до плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины. В основе развития основных клинических и лабораторных признаков, осложнений миеломной болезни лежат миеломно-клеточная инфильтрация костного мозга и синтез опухолевыми клетками парапротеина. Кроме того, у больных снижается синтез нормальных иммуноглобулинов.

Классификация миеломной болезни:

1.Солитарная

- костная;

- внекостная;

2.Множественная

- множественно-узловая;

- диффузная;

- диффузноузловая.

Чаще всего встречается диффузно-узловая форма, когда имеются отдельные опухолевые узлы и обсеменение опухолевыми клетками костного мозга. При множественно-узловой форме есть большое количество узлов, но нет инфильтрации костного мозга. Диффузная форма характеризуется инфильтрацией костного мозга, печени, селезенки, лимфоузлов. Солитарные (единичные) миеломы могут развиваться в костях или вне костной системы, может наблюдаться генерализация патологического процесса.

В клинической картине МБ можно выделить ряд синдромов:

-костный;

-белковой патологии;

-почечный;

-гематологический.

Костный синдром обусловлен пролиферацией миеломных клеток в костях, чаще всего в плоских - кости черепа, грудина, а также ребра, позвоночник. Больные жалуются на боли в костях, при пальпации обнаруживаются костные опухоли, часто возникают переломы. Рентгенологически у большинства больных с диффузно-узловой и множественно-узловой миеломой выявляются остеопороз и деструктивные изменения. Особенно характерны остеолитические круглые очаги в костях черепа. В крови наблюдается гиперкальциемия.

Инфильтрация миеломными клетками костного мозга приводит к угнетению нормального кроветворения, развитию анемии, тромбоцитопении, лейкопении с соответствующими клиническими проявлениями. У части больных повышается содержание плазматических клеток в периферической крови. В костном мозге определяется инфильтрация миеломными клетками.

Вследствие выработки миеломными клетками парапротеина развивается синдром белковой патологии. У больных наблюдается гиперпротеинемия, гиперглобулинемия, ускорение СОЭ, при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови выявляется парапротеин. Клинически данный синдром проявляется сухостью кожи, нарушением периферического кровотока в конечностях. Одним из проявлений парапротеинемии является его отложение в тканях и развитие параамилоидоза. Поражаются органы, богатые коллагеном. Развиваются увеличение языка, кожные инфильтраты. Появляются боли в суставах.

Почечный синдром проявляется протеинурией, появлением в моче парапротеина (белка Бенс-Джонса), большого количества цилиндров - гиалиновых и зернистых. Закономерно развивается хроническая почечная недостаточность.

Диагноз МБ ставится на основании ряда диагностических критериев:

1. Остеолитические очаги (череп).

2. Обнаружение парапротеинов в сыворотке крови и моче.

3. Наличие миеломных клеток в костном мозге.

Лечение зависит от формы миеломной болезни. При множественной миеломе назначается один из цитостатических препаратов - сарколизин, циклофосфан, натулан, алкеран - в сочетании с преднизолоном. Проводятся повторные сеансы плазмофереза с целью элиминации парапротеинов. При признаках сдавления опухолевыми узлами органов применяется рентгенотерапия.

Больным солитарной миеломой назначается рентгенотерапия, при генерализации процесса проводится лечение цитостатическими средствами и глюкокортикоидами.

Лечение обычно начинают в стационаре, назначая цитостатики - циклофосфан или сарколизин вместе с преднизолоном и метандростеналолом (неробол) или ретаболилом. Сарколизин назначают по 10 мг/сут через день или ежедневно, по 200-300 мг. на курс. В течение всего курса дают преднизолон - 10-20 мг/сут, ретаболил по 50 мг в/в 1 раз в неделю (или неробол по 10-15 мг. ежедневно). После завершения курса переходят к поддерживающей терапии сарколизином по 10 мг. 1 раз в 5-10 дней. При почечной недостаточности сарколизин становится крайне опасным, так как он выводится почками, и нарушение его выведения ведет к резкому повышению концентрации цитостатика в крови с развитием глубокой панцитопении. Вместо сарколизина можно использовать циклофосфан по 400 мг. через день внутрь, в/в или в/м (на курс 8-10 г). В течение всего курса преднизолон и неробол (или ретаболил) дают в той же дозе, что и в курсе с сарколизином. После окончания курса проводят поддерживающую терапию (по 400 мг. циклофосфана в день 1 раз в 5-10 дней).

Макроглобулинемия Вальденстрема.

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой костномозговую опухоль, состоящую из лимфоцитов или лимфоцитов и плазмоцитов и характеризующуюся высокой продукцией моноклонового макроглобулина - IgM. По гематологическим и клиническим признакам, особенно в начале болезни, процесс мало отличается от хронического лимфолейкоза. Однако повышенная продукция крупнодисперсного белка ведет к развитию синдрома повышенной вязкости. Характерны множественные мелкие тромбозы, тромбоцитопения, геморрагический синдром.

Диагноз устанавливают на основании лимфоцитоза в крови, костном мозге, изолированного увеличения фракции IgM на иммуноэлектрофореграмме. Частый, ноне обязательный, симптом - увеличение лимфатических узлов, селезенки. Повышенная продукция макроглобулина часто приводит к развитию синдрома повышенной вязкости: резкая слабость, вялость, загруженность (вплоть до комы), возможны перемежающаяся глухота и парезы.

Лечение. Цитостатическая терапия хлорбутином, циклофосфаном в тех же дозах, что при хроническом лимфолейкозе. При синдроме повышенной вязкости - плазмаферез (удаление плазмы с заменой ее раствором альбумина и плазмозаменителей или нормальной плазмой).

ЛИТЕРАТУРА

ОСНОВНАЯ:

Внутренние болезни под редакцией Ф. И. Комарова. М., Медицина. 1991 г.

Маколкин В. И., Овчаренко В. И. Внутренние болезни. М., Медицина. 1994 г.

Внутренние болезни (в двух томах) под редакцией А. В. Сумарокова. М., Медицина. 1993 г.

Практические навыки терапевта под редакцией Г. П. Матвейкова. Минск, Вышэйшая школа. 1993 г.

Машковский М. Д. Лекарственные средства (в двух томах). М., Медицина. 1993 г.

Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов: Практическое руководство: в 3 т. Мн., Выш. шк., Белмедкнига. 1995-1996 гг.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ:

Руководство по гематологии (в двух томах) под ред. А. И. Воробьева. М., Медицина 1986 г.

Иванов Е. П. Руководство по гемостазиологии. Минск: Беларусь. 1991 г.

Файнштейн Ф. Э., Козинец Г. И., Бахрамов, Хохлова М. П. Болезни системы крови. Ташкент: Медицина. 1987 г.

Окороков А. Н. Лечение болезней внутренних органов: Практическое руководство: в 3 томах. Т.3- Мн., Белмедкнига. 1996 г.

Размещено на Allbest.ru