Их биохимических показателей, у детей с С-генотипом достоверно выше были средние значения АлАТ и АсАТ, чем у детей с Д-генотиом и А-генотипом.

Следовательно, тяжелее заболевание протекало у детей с С-генотипом: они чаще жаловались на слабость утомляемость, плохой аппетит, у них была более выражена гепатомегалия, спелномегалия, чаще встречались непеченочные знаки, достоверно выше были средние показатели АлАТ и АсАТ.

Заключение

ВГВ - остается одной из самых актуальных проблем здравоохранения во всем мире в связи с его повсеместным распространением, высокой социальной, эпидемической, экологической значимостью [2, 8, 11, 21, 24, 37]. Особенностями ВГВ на современном этапе является неуклонный рост заболеваемости как острыми, так и хроническими формами, изменение структуры, путей передачи, формирование латентной инфекции и, связанные с этим, трудности ее диагностики [2, 11, 17, 31, 83]. Внедрение молекулярно-биологических методов диагностики позволило выделить мутантные штаммы HBV, что затрудняет подтверждение вирусной этиологии гепатита при использовании только серологических методов исследования [2, 49, 58].

Одним из факторов, способствующих повсеместному сохранению ВГВ, является способность вируса ГВ существовать в нескольких биологических вариантах, называемых мутантными формами.

В последние годы изучена последовательность нуклеотидов в геноме вирусной частицы и уточнены гены, кодирующие определенные белки вируса. В той или иной зоне генома под действием различных факторов могут происходить точечные мутации. Точечная мутация возникает как результат замены, добавления или делеции нуклеотидов. Мутации могут приводить к синтезу дефектного, неактивного белка или к потере способности продуцировать ранее синтезируемые белки. Возникновение и/или отбор мутантов отражает попытки вируса противостоять иммунологической атаке хозяина и выжить. Наличие точечных мутаций отражается на серологическом профиле маркеров, не укладывающемся в обычную трактовку результатов, и на клиническом течении HBV-инфекции.

В разных географических областях обнаруживается большое разнообразие в частоте обнаружения мутаций, что объясняется преобладанием того или иного генотипа ВГВ на изучаемой территории. Генотип вируса - его характеристика с позиций геномных последовательностей. В настоящее время описаны 9 генотипов вируса, которые имеют характерное географическое распространение, специфическое влияние на клиническое течение инфекции, ее прогноз.

В патогенезе поражения органов, обусловленного HBV инфекцией основополагающую роль играет взаимозависимость вируса и макроорганизма. Возникновение мутантов отражает попытки вируса избежать представляющих угрозу для его существования и выживания во враждебной среде механизмов. Ответ же на инфицирование со стороны макроорганизма определяют ряд его факторов. К таким факторам относится система ИФН, которая является важнейшим фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим противовирусную защиту клеток. Влияние системы ИФН на различные звенья гомеостаза, неоднородность ИФН, диктует необходимость оценки состояния системы по сумме параметров - интерфероновому статусу.

Терапия ВГВ у детей была и остается предметом многочисленных исследований в различных странах мира [31, 62, 83]. Конечными целями терапии являются стабильное подавление репликации HBV и клиническая ремиссия процесса. В настоящее время только ИФН-б и ламивудин доказали свою эффективность и рекомендацию для лечения ВГВ. Однако главной проблемой терапии ИФН-б при гепатите у детей является сложности при парентеральном его применении, многочисленные побочные эффекты, невозможность назначения детям до 3 лет. Все указанные проблемы возможно избежать при применении виферона. Преимуществом виферона являлась его безопасность, отсутствие побочных эффектов и возможность применения у детей раннего возраста. Ректальный способ введения упростил его применение у детей. Однако, при применении виферона для лечения гепатита, вызванного мутантным штаммом, отмечается высокая частота рецидивов после окончания лечения, что ограничивает его применение у данной группы больных. Это привело к необходимости поиска новых подходов к терапии ВГВ. Особый интерес представляют результаты терапии синтетическими нуклеозидами, в частности ламивудином.

В Республике Узбекистан исследования по частоте распространения мутантов не проводились, не изучался спектр и выраженность клинических проявлений, особенности серологического профиля, исходы заболевания, вызванного различными генотипами HBV и мутантным штаммом вируса. Сообщений о состоянии системы ИФН, также сообщений о применении виферона, ламивудина у детей с ВГВ, инфицированных различными генотипами вируса, в анализируемой литературе мы не встретили.

Учитывая вышеизложенное, нами была поставлена цель: выявить клинико-биохимические, иммунологические особенности ВГВ у детей с различными генотипами.

Для выполнения поставленной цели за период с 2008 по 2010 год было обследовано 30 детей с ХВГВ. Исследования больных включали: клинический анализ, биохимические, серологические, иммунологические исследования, оценку ИФС.

Нами обследовано 30 детей с ХВГВ. Среди детей, находившихся под наблюдением, мальчиков было в 2,5 раза больше, чем девочек. Наблюдаемых детей была в возрасте от 10 до 14 лет.

Маркеры дельта - инфекции у обследованных детей не были выявлены. У 70% детей ХВГВ развился в исходе острой манифестной HBV-инфекции, у 30 % имел место первично-хронический ВГВ без начальной манифестации.

Исследования по выявлению генотипов HBV у обследованных детей показало, что преобладающим является Д-генотип. Он встречался у 70 % детей. Встречался также А-генотип у 16,7% и С-генотип - у 13,3% детей. Д-генотип был выявлен у детей различных популяций, но больше у представителей узбекской (70% против, у корейской 10% и у 20% русской). А-генотип также встречался у детей всех популяций: чаще у русской - в 55% случаев, у корейкой 15% а у узбекской в 30% случаев. С-генотип встречался только у детей корейской популяции.

С учетом активности процесса, согласно критериям, принятым международным совещанием гепатологов, было выявлено, что тяжелее заболевание протекает у детей с С-генотипом, в сравнении с А- и Д-генотипами и легче у детей с А-генотипом, в сравнении с Д- и С- генотипами. О более тяжелом течении ВГВ, вызванным С-генотипом сообщали ряд авторов [37, 43].

У детей с минимальной активностью ХВГВ отмечается незначительная астения, некоторое ухудшение аппетита, умеренное увеличение печени. Селезенка у большинства больных не увеличена. Синдром желтухи отсутствует, внепеченочные проявления наблюдаются в единичных случаях. Повышается активность АлАТ и АсАТ У больных с низкой активностью ХВГВ отмечается умеренно выраженная интоксикация, ухудшение аппетита, болевой абдоминальный синдром, увеличение печени, селезенки. Внепеченочные проявления регистрируются в единичных случаях. Отмечается повышение активности АлАТ и АсАТ. У больных с умеренной степенью активности воспалительного процесса состояние чаще нарушено - отмечается вялость, ухудшение аппетита, боли в животе, увеличение печени более чем на 5 см, селезенки. Регистрируются внепеченочные проявления, в единичных случаях - геморрагический синдром. Из биохимических показателей наблюдается гипербилирубинемия, гиперферментемия, повышение показателей щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, диспротеинемия. У больных с выраженной степенью активности процесса отмечается стойко сохраняющаяся астения, быстрая утомляемость, вялость, снижение аппетита, боли в животе, увеличение печени, селезенки. У больных выявляется субиктеричность склер, внепеченочные знаки в виде телеангиэктазий и яркой пальмарной эритемы. Геморрагический синдром проявляется носовыми кровотечениями, легко возникающими синяками. Кроме этого, наблюдается гипербилирубинемия, гиперферментемия, диспротеинемия.

С учетом активности процесса тяжелее заболевание протекало у детей с С-генотипом, в сравнении с Д- и А- генотипами и легче у детей с А-генотипом, в сравнении с Д- и С- генотипом Дети с С- генотипом чаще жаловались на слабость утомляемость, плохой аппетит, у них была более выражена гепатомегалия, спелномегалия, чаще встречались внепеченочные знаки, достоверно выше были средние показатели АлАТ и АсАТ. На более высокие показатели трансаминаз при заражении С-генотипом указывал Chan H.L et al.[68].

При серологическом обследовании детей с ХВГВ выявлена группа - 6 ребенка (20 %) - которая отличалась отсутствием HBeAg в сыворотке крови и наличием анти-HBe. У всех детей данной группы выявлялась ДНК HBV, что говорит о происходящей вирусной репликации при наличии анти-HBe. Причиной этого является инфицирование HBeAg-негативным precore-мутантом HBV. По данным Г.И. Сторожакова и др.[41], в структуре ВГВ доля заболеваний, ассоциированных с pre-core мутантом составляет 7-30%. Они часто встречаются в странах Азии и Средиземноморья [14, 20, 70].

У всех детей с «HBeAg-минус» гепатитом был Д-генотип. На частую встречаемость pre-core мутантов у больных с Д-генотипом указывали ряд исследователей [58].

Гепатит, вызванный мутантным штаммом одинаково часто встречался как у девочек, так и у мальчиков.

Для детей с «HBeAg-минус» гепатитом характерна минимальная и низкая активность, так как иммунный ответ на мутантный штамм выражен незначительно и активность некротически-воспалительных процессов в ткани печени невысока, что согласуется с данными ряда авторов [34, 36]. Для детей с «HBeAg-минус» гепатитом характерна скудность клинических проявлений, у них достоверно ниже были средние значения АлАТ и АсАТ , относительно показателей детей с гепатитом, вызванным диким штаммом.

Выраженность и характер инфекционного процесса при ВГВ в значительной степени обусловлен особенностями иммунного ответа. Наши исследования были направлены на выявление особенностей иммунореактивности у больных ВГВ с различными генотипами HBV для уточнения патогенеза и выявления имеющихся особенностей.

Выводы

1. У 21 (70%) детей с ХВГВ обнаруживается Д-генотип. А-генотип регистрируется у 5 (16,7%) детей, С-генотип - у 4 (13,3%) детей. Генотипы В, F не обнаруживаются ни у одного пациента. Д-генотип регистрируется у детей всех национальностей, но чаще у детей узбекской национальности. А-генотип встречается у детей всех национальностей, но чаще у русских, а С-генотип - у детей только корейской национальности.

2. ХВГВ тяжелее протекает у детей с С-генотипом: они чаще жалуются на слабость, плохой аппетит, утомляемость, у них более выражена гепатомегалия, спленомегалия, чаще встречаются внепеченочные знаки, выше средние показатели АлАТ и АсАТ.

3. У 20 % детей с ХВГВ наблюдается атипичный серологический фон, причиной которого явилось инфицирование HBeAg-негативным precore-мутантом HBV. Гепатит, вызванный мутантным штаммом, одинаково часто встречается как у мальчиков, так и у девочек. В 70 % случаев он возникает как первично-хронический без начальной манифестации. Для него характерна минимальная и низкая активность процесса, скудность клинических проявлений при продолжающейся репликации вируса.

4. Выраженность выявленных изменений была различной в зависимости от генотипа HBV. Более глубокие и длительные нарушения в основных звеньях иммунитета отмечены у детей с Д-генотипом и С-генотипом при хроническом течении заболевания и у детей с С-генотипом при ХВГВ. Для детей с «HBeAg-минус» гепатитом характерна незначительная выраженность изменений и меньшая их продолжительность.

Практические рекомендации

1. Диагностическое обследование детей должно включать расшифровку генотипа HBV, так как знание особенностей клиники, течения ВГВ в зависимости от генотипов позволит индивидуализировать тактику лечения больных.

2. У больных с ХВГВ необходимо выявление молекулярно-генетических маркеров НВV. Определение генотипа может служить дополнительным критерием прогноза клинического течения и исхода заболевания.

Публикации

1. Таджиев Б.М, Тураходжаева Н.М. «Генотипические особенности хронического гепатита В у детей». VIII научно практическая конференция резидентов магистратуры и клинических ординаторов ТашПМИ, посвященной году «Гармонично развитое поколение» Ташкент 5.05.2010. стр. 123-124 .

2. Таджиев Б.М, Тураходжаева Н.М. «Клиническая характеристика и прогноз хронического гепатита В от зависимости генотипа вируса» VIII научно практическая конференция резидентов магистратуры и клинических ординаторов ТашПМИ, посвященной году «Гармонично развитое поколение» Ташкент 5.05.2010. стр. 124-125.

3. Закирходжаев А.Х., Тураходжаева Н.М. и соав. «Амебиаз» методическая рекомендация для практических врачей. Ташкент 6.01.2010.

4. Закирходжаев А.Х., Тураходжаева Н.М. и соав. «Ўткир респиратор вирусли касалликлар» методическая рекомендация для практических врачей. Ташкент 10.03.2010.

Литература

1. Апросина З.Г., Серов В.В. //Хронические заболевания печени: пато-и морфогенез, клиническая характеристика / Тер. архив.-1995.-Т.67.-№5.-С.77-79.

2. Бондаренко А.Л. //Роль иммунореактивности в формировании затяжного течения вирусного гепатита В / Эпидем. и инфекц. болезни.-1998.-№3.-С.42-46.

3. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы / Рос. педиатр. журн. -1998.- №1.- С.50-60.

4. Горбаков В.В. //Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени / Тер. архив.- 2000.-№8.-С.5-9.

5. Даминов Т.А. //Достижения ученых Узбекистана в решении актуальных проблем диагностики и лечения вирусных гепатитов В и С у детей / Ozbekiston tibbiyot Jurnali. - 2003. - №6. - С. 18-24.

6. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М.//Вирусные гепатиты/ Москва. Медицина, 1986. с.255.

7. Закирходжаев А.Х.// Руководства по инфекционным болезням для студентов медицинских вузов, магистров, педиатров и врачей инфекционистов/ 2-3. Ташкент. 2004г.

8. Закирходжаев А.Х., Таджиев Б.М. // Вирусные гепатиты/ Ташкент. 2009г. с.130.

9. Иванова В.В., Яковлев А.А. //Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста/ Автореф. Санкт - Петербург 1998.

10. Иноятова Ф.И. //Хронические вирусные гепатиты у детей./ : Дис... докт. мед. наук- Ташкент.-1999.- 341 с.

11. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2000-2001 гг.: Инф. Сб. стат.и аналит. материалов.-М.- 2002.- 6с.

12. Кадыров Б.А., Сабирова Ф.Б. //Особенности течения хронических гепатитов с высокой активностью в зависимости от маркерного профиля НВV и НDV- инфекции у детей / Педиатрия.-2000.-№4.-С.45-48.

13. Корочкина О.В., Неумоина М.В. //Особенности иммуногенеза острого и хронического форм гепатита В/ Рос. журн. гастротер. гепатол, колопрокт.-1995.-Т.5.-№3.-121с.

14. Котович М.М. //Особенности течения хронического гепатита В у детей на фоне противовирусной терапии / Вопр. совр. педиатрии.-2003.-Т.2.-№4.-С.7-12.

15. Крель П.Е. //Клиническое значение полимеразной цепкой реакции при лечении хронических гепатитах В и С/ Рос. журн. гастротер. гепатол. колопроктол.-1998.-№5.- С.45-47.

16. Кузин С.Н. //Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов С парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ/ Дис... д-ра. мед. наук.-М.- 1998.- 356 с.

17. Майер К.П. //Гепатит и последствия гепатита./ -М.-2000.-424с.

18. Мирзаев К.М., Юльчибаев М.Р., Абдуразаков А.А. //Этиологическая структура острых вирусных гепатитов у детей/ Мед. журн. Узбекистана.-2000.-№1-2.-С.26-28.

19. Неумоина М.В., Мешкова Е.Н., Соринсон С.Н. //Алгоритм прогнозирования трансформации острого гепатита В в хронический/ Человек и лекарство.-М.-1985.- 311 с.

20. Рейзис А.Р., Нурмухаметова Е.А., Шипулина О.Ю. //Новое в противовирусной терапии хронического гепатита В у детей./ Эпидем. и инфекц. болезни.- 2001.-№4.-С.28-31.

21. Сологуб Т.В., Арипенко Р.Ю., Новицкий Г.К. //Новые направления в гепатологии./ Тез.докл. Фальк. Симпозиума №92.- СПб.- С.87.

22. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г. //Хронические вирусные заболевания печени - системные инфекции?/ Тер. архив.- 1998.- №2.- С.80-82.

23. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Поляков А.Н. //Хронический гепатит, ассоциированный с вирусом гепатита В с наличием мутации в precore области : клиника и подходы к терапии/ Клин.фарм. и терапия.- 2000.- №9(1).- С.45-48.

24. Учайкин В.Ф. //Вирусные гепатиты у детей : Этиологическая структура, особенности течения и лечения/ Эпидемиол.и инфекц. болезни.- 1998.- №2.-С.4-8.

25. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Писарев А.Г. //Оценка течения хронического гепатита у детей/ Росс.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2000.- №2.- С.48-53

26. Ходжаев Ш. //Итоги и перспектива изучения закономерностей эпидемиологического и инфекционного процессов при вирусных инфекциях в Узбекистане./ Журн.теретич.и клин. медицины.-1999.- №1.-С.14-16.

27. Шахгильдян И.В. //Современные особенности эпидемиологии гепатитов В и С в Российской Федерации/ Гепатит В,С и Д - проблемы диагностики, лечения и профилактики М.- 2001.-С.387-384.

28. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. //Значение вакцинации подростков в снижении заболеваемости гепатитом В в России/ Детский доктор.-2000.-№4.-С.5-6.

29. Якушева Е.Е. //Клинико-лабораторная оценка применения альфа-2 рекомбинантного интерферона у детей больных вирусными гепатитами В и С/ Автореф. дис. ... к.м.н.- М.-1999.- 20 с.

30. Akarca U.S., Green S., Lok A.S. //Detection of precore hepatitis B virus mutants in asymptomatic HBs Ag- positive family members/ Hepatology.-1994.-19.-S. 1366-70.

31. Akarca U.S., Lok A.S. //Naturally occurring hepatitis B virus coregene mutations/ Hepatology.-1995.-22.-S.50-60.

32. Allen M., Deslariers M. //Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine/ Hepatology.-1998.-27.-S.1670-1677.

33. Arbuthnot P., Capovilla A., Kew M. //Putative role of hepatitis B virus X protein in hepatocarcinogenesis: effects on apoptosis, DNA repair, mitogen- activated protein kinase and TAK ... STAT path ways/ J. Gastroenterol Hepatol.-2000.-15.-S.357-68.

34. Aye T.T., Uchida T., Becker S.O. //Variations of hepatitis B virus precore/core gene sequence in acute and fulminant hepatitis B/ Dig Dis Sci.-1994.-39.-S.1281-7.

35. Bancroft W.H., Mundon F.K., Russell P.K. //Detection of additional antigenic determinant of hepatitis B antigen/ J. of Immunology.-1972.-109.-S.842-848.

36. Bartholomew M.M., Tansen R.W., Tejlers L.T. //Hepatitis B- virus resistance to lamivudine given for recurrent injection after or thotopic liver transplantation/ Lancet.-1997.-349.-S.20-22.

37. Bertoletti A., Ferrari C., Fiaccadori F. //HLA class I-resisted human cytotoxic T cells recognize endogenously synthesized hepatitis B virus nucleocapsid antigen/ Proc Nate Acad Sci USA.-1991.-N88.-P 10445-9.

38. Bertoletti A., Sette A., Chisari F.V. //Natural variants of cytotoxic epitopes are T-cell receptoor antagonists for antiviral cytotoxic T cells/ Nature.-1994.-369.-407-10.

39. Borchani-Chabchoub I., Gargouri A., Mokdad- Gargouri R. //Genotyping of Tunisian hepatitis B virus isolated based on the sequencing of pre S₂ and S regions/ Microbes and Infection.-2000.-2.-607-612.

40. Brunetto M.R., Giarin M.M., Ooliveri F. //Wild type and e-antigen-minus hepatitis B viruses and course of chronic hepatitis/ Proc Natl Acad Sci USA.-1991.-88.-P.4186-90.

41. Brunetto M.R., Giarin M.M., Saracco G. //Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and respouse to interferon in chronic hepatitis B/ Gastroenterology.-1993.-105.-845-850.

42. Brunetto M.R., Stemler M., Bonino F. //A new hepatitis B virus strain in patients with severe anti-HBE positive Chronic hepatitis B/ J.Hepatol.-1990.-10.-258-61.

43. Carman W, Thomas H, Domingo E. //Viral genetic variation: hepatitis B virus as a clinical example./ Lancet 1993;341:349-53.

44. Carman W., Sangfelt P, Norder H. //Interferon-alpha 2b treatment in hepatitis B carriers. Effect on hepatitis B virus DNA levels in children infected with different genotypes/ J Viral Hepatitis. 1997; 4(1):1-8.

45. Carman W.F. //The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus/ J. Viral Hepatitis.-1997.-4.-P.11-20.

46. Carman W.F., Jacyna M.R., Hadziyannis S. //Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection /Lanset.-1989.-2.-P.588-91.

47. Carman W.F., Van Deursen F.J., Mimms L.T. //The prevalence of surface antigen variants of hepatitis B virus in Papua New Guinea, South Africa, and Sardinia/ Hepatoloogy.-1997.-26.-1658-66.

48. Cshalm S.W., Heathcote J., Cianciaza J. //Lamivudine and alpha interferon treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial /Gut.-2000.-46(4).- S .562-568.

49. Chan H.L., Hussain M., Lok A.S. //Different hepatitis B virus genotyps are associated with different mutations in the core promoter and precore regions during hepatitis B e antigen seroconvertion/ Hepatology.-1999.-29.-976-984.

50. Chisari F.V., Ferrari C. //Hepatitis B virus immunopathology/ Springer Semin Immunopathol.-1995.-17.-261-81.

51. Chu C.J., Lok A.S. //Clinical significance of hepatitis B virus genotypes/ Hepatology.-2002.-35.-1274-1276.

52. Conjeevaram H.S., Lok A.S. //Management of chronic hepatitis B/ J of Hepatology.-2003.-38.-90-103.

53. Courouce - Pauty A.M., Plancon A., Soulier J.P. //Distributioon of HBs Ag subtypes in the world/ VOS Sanquinis.-1983.-44.-197-211.

54. Da Villa G., Sepe A. //Pilot project of anti-HBs universal vactination of newborns in a hyperendemic area: results after 17 years/ Antiviral Ther.-2000.-5.-P.770-4.

55. Davis G.D. //Hepatitis B : diagnosis and treatment/ South Med J.-1997.-90.-866-70.

56. Deinstag J., Schiff E., Wright T. //Lamivudine treatment for one year in previously untreated US hepatitis B patients : histologic improvement and hepatitis B e-antigen (HbeAg) seroconversion/ Gastroenterology.-1998.-114(4).-1235.

57. Devis G., Hoofnagle J. //Interferon in viral hepatitis: role in pathogenesis and treatment/ Hepatology.-1986.-6.1038-1041.

58. Dienstag J.L., Wright T.L. //Lamivudine (zeffix) as Initial Treatment for chronic hepatitis B/ J.Med.Virol.-2000.-54(2).-257-264.

59. Ding X., Mizo Kami M., Ge X. //Different hepatitis B virus genotype distribution among asymptomatic carriers and patients with liver diseases in Nanning, southern China/ Hepatol.Res.-2002.-22.-37-44.

60. Doo E., Liang T.J. //Molecular anatomy and pathophysiologic of drug resistant in hepatitis B virus infection/ Gastroenterology.-2001.-120(4).-1000-8.

61. KaO J.H. // Hepatitis B viral genotypes: clinical relevance and molecular characteristics/ J. Gastroenterol Hepatol. -2002.-17(6).-s 643-50.

62. Fattovich G., Brollo L., Giustina G. //Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis B/ Gut.-1991.-32-З.- Р.294-298.

63. Fattovich G., Mc Intyre G. Thursz M. //Hepatitis B precore core variation and interferon therapy/ Hepatology.-1995.-22.-1355-1362.

64. Feitelson M., Lega L., Guo J. //Pathogenesis posttransfusion viral hepatitis in children with B-thelessemia / Hepatology.-1994.-19.-P.558-68.

65. Feitelson M.A., //Biology disease. Biology of hepatitis B virus variants/ Lab Invest.-1994.-71.-P.324-49.

66. Feitelson M.A., Duan L.X., Guo J. //Precore and X Region mutants in hepatitis B virus infection among renal dialysis patients/ J. Viral Hepatitis.-1995.-22.-19-31.

67. Feld J., Locarnini S. //Antiviral therapy for hepatitis B virus infections : new targgets and technical challenges/ J. Clin Viral.-2002.-25.-267-283.

68. Ferro A., Mbayed V.A., Lopez J.L., Telenta P.F //Distribution of hepatitis B virus genotypes in two different pediatric populations from Argentina/ J. of Clinical Microbiology.-1998.-36.- S .3362-3365.

Размещено на Allbest.ru