Таблетки парацетамола

При смешивании частиц, близких друг к другу по форме и имеющих соотношение по массе не более 1:10, перемешивание практически происходит без сепарации, при больших соотношениях характер перемешивания во многом зависит от формы и плотности частиц, а также от аэродинамических параметров процесса и требует конкретного изучения с целью выбора оптимального режима.

При добавлении гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала. В процессе сушкикомки превращаются в твердые агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между собой и со стенками аппарата.

Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята является фактически дополнительной до требуемого значения остаточной влажности. Если после прекращения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не требуется.

Опудривание высушенного гранулята производится в этом же аппарате добавлением антифрикционных веществ в гранулят и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое.

Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ перед гранулятом, полученным механическим гранулированием с увлажнением: более округлая форма гранул, лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав.

Рис. 9. Принципиальная схема аппарата СГ-30 с псевдоожиженным слоем для гранулирования таблеточных смесей: 1 - тележка; 2 - пневмоцилиндр подъема продуктового резервуара; 3 - продуктовый резервуар; 4 - обечайка распылителя; 5 - обечайка рукавных фильтров; 6 - встряхивающее устройство; 7 - предохранительный клапан; 8 - вентилятор; 9 - шибер; 10 - механизм управления заслонкой; 11 - корпус; 12 - фильтр воздушный; 13 - насос дозирующий; 14 - емкость для гранулирующей жидкости; 15 - распыливающий сжатый воздух; 16 - паровой калорифер

Корпус аппарата (11) выполнен из трех цельносварных секций, последовательно смонтированных друг с другом. Встряхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающим заслонки (10). При встряхивании рукавных фильтров (5) заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожижение и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров.

Пылевидный не гранулированный продукт, осевший на стенках рукавного фильтра, собирается при встряхивании в нижней части рабочего объема, затем при последующем цикле псевдоожижения он подвергается гранулированию с напылением.

Встряхивание фильтров и прекращение процесса псевдоожижения повторяются многократно в ходе гранулирования. Фильтры очищаются от пылевидного продукта, который затем гранулируется. Такая работа аппарата позволяет уменьшить долю негранулированного материала в грануляторе и нагрузку на рукавные фильтры, снизив тем самым аэродинамическую нагрузку аппарата в целом.

В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. В случае неисправности системы перекрытия потока воздуха вентилятором шибер может быть использован для ручного регулирования системы встряхивания в условиях прекращения псевдоожижения. Всасываемый вентилятором воздух очищается в воздушных фильтрах (12) и нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16). Очищенный нагретый воздух проходит через воздухораспылительную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара.

Продуктовый резервуар имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распыливания (4) с целью создания условий сепарации и уменьшения уноса ожижаемого порошка.

Сжатый воздух, подаваемый к распылителю по специальной системе (15), применяется не только для распыливания, но и для дистанционного управления форсунок. Гранулирующий раствор подается в необходимых количествах на распыливание дозирующим насосом (13) из резервуара (14).

Для измерения температуры воздуха до входа в слой и на выходе из слоя установлены термосопротивления в комплекте с логометрами, размещенными на пульте управления.

Подъем продуктового резервуара и герметизация аппарата производится с помощью пневмоцилиндра (2), расположенного в нижней части корпуса.

При возникновении в аппарате избыточного давления автоматически открывается предохранительный клапан (7) и давление снижается.

Аппарат для гранулирования таблеточных смесей в псевдоожиженном слое СГ-30 (503) работает следующим образом.

В продуктовый резервуар (3) в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулированию. Резервуар с тележкой (1) закатывается в аппарат. Переключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктом поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха, необходимая для гранулирования. На пульте управления задается время перемешивания, гранулирования и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания. Включается вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы.

Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные фильтры. Через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, происходитгранулирование таблеточной смеси, затем система распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на таблетирование (при необходимости он может быть просеян).

3.2.4 Стандартизация таблеток. Оценка внешнего вида таблеток

Таблетки должны иметь гладкую однородную поверхность без повреждений (пятна машинного масла, сбитые края, щербатость и т. п.). Оценку проводят на основании осмотра невооруженным глазом 20 таблеток (ГФХ), отобранных в соответствии с фармакопейной статьей «Взятие средней пробы».

Определение точности дозирования

Колебания массы отдельных таблеток (за исключением покрытых оболочками) допускаются в следующих пределах: ±10% средней массы для таблеток массой менее 0,13 г; ±7,5% -массой 0,13-0,30 г; ±5% -массой более 0,30 г. Среднюю массу таблетки определяют взвешиванием 20 таблеток. Отклонения в массе отдельных таблеток определяют взвешиванием 20 таблеток порознь с точностью до 0,01 г. При этом 2 таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанный процент, но не более чем в 2 раза.

Для определения содержания лекарственных веществ в таблетках следует брать навеску порошка растертых таблеток (не менее 10 шт.).

Определение распадаемости таблеток

Определение распадаемости проводят одним из приведенных ниже методов, принятых ГФХ.

Определение в колбе. Таблетку помещают в коническую колбу емкостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, имеющей температуру 37±2°С. Колбу медленно покачивают (1-2 раза в секунду). Оценку распадаемости производят на основании не менее 6 определений. Таблетки считают распавшимися, если все взятые для испытания таблетки растворились или превратились в рыхлую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Прибор ХНИХФИ «качающаяся корзинка» (рис. 146) состоит из сборной корзинки (2), сосуда емкостью 1 л для жидкости, в которой проводят испытание распадаемости таблеток, термостатического устройства, позволяющего поддерживать температуру жидкости в пределах 37±2°С, электромотора, (1), сообщающего корзинкевозвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте циклов 28-32 в минуту на расстояние не менее 5 и не более 6 см.

Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок с открытыми концами длиной 7,75±0,25 см и внутренним диаметром 21,5 мм при толщине стенок 2 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя пластмассовыми дисками (диаметр 9 см, толщина б мм) с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии от центра диска и друг от друга. С помощью винтов к нижней поверхности нижнего диска прикреплена проволочная сетка из нержавеющей стали с отверстиями размером 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях.

Прибор снабжен 6 направляющими пластмассовыми дисками (а), которые вставляются в стеклянные трубки сборной корзинки. Общая масса диска 1,9-2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в отдельных статьях.

В каждую трубку корзинки помещают одну таблетку (б), корзинку опускают в стакан, содержащий воду, кислый раствор пепсина или щелочной раствор панкреатина, как указано в отдельных статьях. Корзинку приводят в движение. По истечении определенного времени все таблетки должны распасться. Наблюдающийся в некоторых случаях не-растворившийся остаток должен быть настолько мягким, что разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Для приготовления стандартного кислого раствора пепсина 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивают в стакане примерно с 500 мл воды, в смеси растворяют 3 г пепсина фармакопейной активности, полученный раствор количественно переводят в мерную колбу емкостью 1 л и доводят до метки.

Для приготовления стандартного щелочного раствора панкреатина 15 г натрия гидрокарбоната растворяют в стакане в 250-300 мл воды, добавляют 3 г панкреатина фармакопейной активности. Полученный раствор количественно переводят в мерную колбу емкостью 1 л и доводят водой до метки.

Нормы распадаемости (растворимости) таблеток:

1) обычные таблетки - вода, 15 мин;

2) таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке - вода, 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кищечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 2 ч в кислом растворе пепсина (пепсина 3 г, кислоты хлористоводородной концентрированной 6 мл, воды до 1 л), а после промывки водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе панкреатина (панкреатина 3 г, натрия гидрокарбоната 15 г, воды до 1 л);

3) сублингвальные таблетки - вода, 30 мин;

4) таблетки для приготовления растворов-вода, 5 мин;

Рис. 10

5) таблетки пролонгированного действия - по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях;

6) таблетки вагинальные - молочнокислая среда (см. отдельные фармакопейные статьи), не более 10 мин.

Распадаемость всех видов таблеток проверяют ежегодно.

Определение скорости высвобождения (растворения) вещества из таблетки

Исследования отечественных и зарубежных ученых последних лет показывают, что тест распадаемости не всегда полностью характеризует биологическую доступность вещества. Все чаще высказывается предложение прибегать с этой целью к тесту растворимости как первому этапу определения биологической доступности.

Для определения скорости высвобождения (растворения) вещества из таблетки обычно пользуются методикой и прибором, принятыми в Фармакопее США XVIII издания {см. рис. 115). Растворяющей средой может быть 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты (или другие жидкости), которую термостатируют при 37±0,5°С на водяной бане. Температуру нагрева регулируют контактным термометром. После установления постоянной температуры растворяющей среды в корзинку помещают одну таблетку. Затем корзинку погружают в среду, включают моторчик и секундомер. Скорость вращения корзинки 80 об/мин. Пробы отбирают в количестве 1 мл (или другой малый объем) через каждые 5 мин, .пополняя после каждого забора объем растворяющей жидкости 1 мл этой же жидкости. Пробы анализируют, результат выражают в процентах. Суммирование результатов отдельных заборов дает представление о степени растворимости вещества, находившегося в таблетке и освободившегося за 30 мин.

Определение скорости растворения ведут на 6 образцах одной серии таблеток. Каждый раз в анализ берут только одну таблетку. В случае значительных разбросов значений анализ повторяют. В связи с необходимостью анализа 6 таблеток следует использовать описанную выше «качающуюся корзинку», применяемую для определения распадаемости таблеток. Результаты в этом случае получаются одновременно для всех 6 таблеток.

Определение скорости высвобождения действующих веществ из таблетки путем их растворения дает весьма ценную информацию об их переходе в доступное в физиологическом отношении состояние - в раствор, из которого они будут абсорбироваться.

Определение прочности таблеток

Предложен ряд способов объективной количественной оценки прочности таблеток, основанных на принципах разрушающегося давления и истирания.

Испытание прочности на давление

В приборах для испытания прочности таблеток давлением применяют следующие усилия: раскалывание, раздавливание и разлом.

Рис. 11

Прибор ХНИХФИ. Прибор состоит из цилиндрического корпуса, в котором расположены плунжер, винтовая пружина, нажимной винт и raflⁱ ка. К гайке прикреплена линейка со шкалой, градуированной в килограммах. На линейке помещается ползунок, который служит для фиксации показаний. На ползунок воздействует стрелка, связанная с плунжером. В стенке корпуса сделан прорез, в который входят гайки и плунжера, препятствующие их проворачиванию. Испытуемая таблетка сжимается между плунжерами и неподвижным упором на корпусе (нулевая точка). Винт вращается при ломощи маховичка. Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро, сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Из средней для 5 таблеток величины раздавливающей нагрузки в килограммах, деленной на произведение диаметра на высоту таблетки в миллиметрах, рассчитывают показатель прочности. Он должен быть не менее 0,06-0,1.

На Ждановском заводе технологического оборудования медицинской промышленности для определения прочности таблеток сконструирован прибор ПИТ-20 (рис. 147). Разрушение таблеток происходит при их установке «на ребро» на столе прибора. В измерительной части прибора используется не калиброванная пружина, а груз, установленный на рычаге. При погружении таблетки груз отклоняется от вертикального положения. Прибор регистрирует разрушающее усилие до 200 Н. Максимальный диаметр таблетки 20 мм.

Прибор «Эрвека». Из приборов зарубежного производства известен прибор фирмы «Эрвека» (ФРГ)

Рис. 12

Он работает полуавтоматически. Имеет регулируемую по высоте матрицу, с помощью которой таблетку подводят к конусовидному поршню. Давление, которое фиксируется по шкале с делениями от 0 до 15 кг, оказывается до тех пор, пока поршень не разрушит таблетку. Прочность (п) вычисляют путем деления раздавливающей нагрузки Р на произведение диаметра (d) и высота таблетки (h) в миллиметрах. Эта величина должна быть не ниже 0,06, т. е.

n=P/dh>0.06

Определение прочности по истираемости

В основе работы приборов для определения прочности таблеток по истираемости лежат принцип вращения таблеток в приборе и учет порошка, образовавшегося в результате их истирания. Предложены два типа истирателей - барабанные и трубчатые.

Барабанные истиратели (фриобриляторы).

Рис. 13

Один из них (рис. 13) представляет собой барабан диаметром 30 см из прозрачного вещества (плексиглас), вращающийся на оси. В барабан помещают 20 таблеток исследуемой серии и вращают его со скоростью 25 об/мин. Внутри барабана прочно укреплен дугообразный изогнутый диск, который во время вращения барабана загребает таблетки так, что они трутся только о наружные стены аппарата, причем при каждом обороте падают на дно барабанов с высоты несколько сантиметров. Через 4 мин таблетки вынимают, обметают мягкой кисточкой от пыли и крошек. Таблетки хорошего качества за 4 мин истираются не больше чем на 1,5% массы.

Истиратели фирмы «Эрвека» представляют собой барабан с 12 лопастями. Прибор делает 20 оборотов в минуту. Он снабжен часами, которые по истечении заданного времени испытания автоматически выключают прибор.

Барабанный истиратель, предложенный М. С. Махкамовым, имеет 4 лопасти треугольной формы. Продолжительность истирания 5 мин. Результаты аналогичны таковым, получаемым на аппарате «Эрвека».

Трубчатые истиратели. Известная конструкция Ленинградского химико-фармацевтического института представляет собой систему из трех трубок из оргстекла / длиной 170 мм и различного диаметра (17, 22, 30 мм) с сетками 2 для отсева порошка (рис. 150). Под сетками находятся сборники 3. Радиус вращения палки кривошипа 80 мм. Число качаний регистрируется счетчиком. Оптимальная степень заполнения трубок- 20 таблеток. Рекомендуется производить определение в течение 3 мин при частоте качания 300 об/мин. Допустимая истираемость не более 10%.

В приборе конструкции М. С. Махкамова для определения распадаемости таблеток использованы прозрачные плексигласовые стаканы с перфорированным дном и завинчивающейся крышкой. Высота стакана 70 мм, диаметр 54 мм. Диаметр отверстий: в стакане № 1-3 мм, № 2- 2 мм, № 3- 1,5 мм. Крышка имеет 4 отверстия для воздуха и крючок для присоединения к аппарату. Для одновременного определения распадаемости 4 таблеток стакан крестовиной из плексигласа разделен на 4 отделения. Температура поддерживается с помощью микротермостата.

4. История открытия препарата парацетамол

Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства.^] Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году .Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году, но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах. В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина. Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания. Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты.

Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола.^[15] В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии. В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник. Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита -- фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол. Это привело к «повторному открытию» парацетамола. Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов.

Парацетамол был впервые предложен к продаже в США в 1953 году компанией Стерлинг-Уинтроп (англ. Sterling-Winthrop Co.), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин. В 1955 году в США компанией «McNeil Laboratories» начались продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children's Elixir) - слово «tylenol» произошло от сокращения para-acetylaminophenol.

В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы «Аспирин» раздражал слизистую. В настоящее время препарат «Панадол» в различных формах (таблетки, растворимые таблетки, суппозитории, суспензия) выпускается группой компаний GlaxoSmithKline.

Парацетамол относительно широко стали применять после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамолсодержащих комбинированных лекарственных форм, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами.

Парацетамол содержится более, чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта в США.

Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола -- самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально. Отравления не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводимая властями. Американцы пьют парацетамол чаще, чем другие болеутоляющие, так как считают, что он меньше вредит пищеварительной системе.

таблетка гранулирование парацетамол препарат

5. Характеристика конечной продукции производства

Парацетамол (лат. Paracetamolum)

Лекарственная форма: таблетки 200 мг и 500 мг.

Описание: таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Состав: 1 таблетка содержит: действующее вещество - парацетамол 200 мг или 500 мг; вспомогательные вещества: повидон, кроскармеллоза натрия, стеариновая кислота, крахмал картофельный.

Фармакотерапевтическая группа: прочие анальгетики-антипиретики. Анилиды. Код АТХ N02BE01.

Фармакологические свойства. Фармакокинетика

После приема внутрь быстро абсорбируется преимущественно в тонком кишечнике, в основном путем пассивного транспорта. После однократного применения в дозе 500 мг максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5 - 2 ч и составляет около 16 мкг/мл, после чего постепенно понижаясь достигает уровня 11 - 12 мкг/мл через 6 ч после приема. При многократном введении лекарственного средства его фармакокинетика не изменяется. Кумуляция лекарственного средства не отмечается.

В плазме около 10 - 15% лекарственного средства находится в связанном с белками состоянии. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, равномерно распределяясь по органам и тканям (за исключением жировой ткани). Проходит через гематоэнцефалический барьер, плаценту, поступает в грудное молоко (менее 1% принятой дозы).

Объем распределения (Vd) составляет 0,95 л/кг.

Метаболизируется в печени по трем независимым путям: 1) конъюгацией с глюкуроновой кислотой (около 50%) с образованием неактивных метаболитов; 2) конъюгацией с сульфатами (около 30%) с образованием неактивных метаболитов; 3) гидроксилированием системой цитохрома Р450 с образованием активного промежуточного метаболита N-ацетил-бензоиминохинона (N-АБИ около 17%). N-АБИ в дальнейшем связывается с глутатионом и подвергается инактивации с образованием парацетамол-меркаптопурата при участии меркаптопурина и цистеина. При недостатке глутатиона N-АБИ может блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызвать их некроз. У недоношенных детей, новорожденных и детей до 10 лет основным метаболитом парацетамола является парацетамола-сульфат, у детей старше 12 лет основной метаболит парацетамола-глюкуронид.

Период полуэлиминации (T1/2,) парацетамола составляет 2 - 3 ч. У детей он несколько меньше, у новорожденных, пожилых лиц и пациентов с нарушением функции печени - несколько больше. Выводится почками с мочой, 30,5 - 58,5 % в виде глюкуронида, 17,5 - 33,9% - в виде сульфата, 4,5 - 6,1% - в виде парацетамол-меркаптопурата, 0,4 - 5,9% - в виде парацетамол-цистеина и 3,5 - 4,5% - в неизмененном виде. Выводится в виде метаболитов с мочой.

Фармакодинамика

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Механизм действия связан с ингибированием активности циклооксигеназы I и II типов (ЦОГ-I и ЦОГ-II). В результате блокируются реакции арахидонового каскада синтеза эйкозаноидов и нарушается образование простагландинов PgE2, PgF2a, их эндоперекисей.

Парацетамол оказывает болеутоляющее действие, повышает порог возбудимости болевых центров таламуса. Одновременно снижает активность термоустановочного центра гипоталамуса, влияние на него эндогенных пирогенов, усиливает теплоотдачу. Он эффективен при болевом синдроме слабой и средней интенсивности, лихорадке инфекционного генеза. Используется как анальгетик и жаропонижающее, в первую очередь, у лиц с противопоказаниями к приему других нестероидных противовоспалительных средств: больных бронхиальной астмой, язвенной болезнью, дети с вирусными инфекциями.

Лекарственное средство лишено противовоспалительного действия и не обладает антиагрегантным эффектом. Это обусловлено его инактивацией в очаге воспаления под влиянием перекиси кислорода и свободных радикалов, которые в изобилии образуются в очаге воспаления. Таким образом, в зоне воспаления циклооксигеназа остается защищенной от действия парацетамола и противовоспалительный эффект не развивается.

Парацетамол может быть использован при лечении болевого синдрома у пациентов с нарушениями работы свертывающей системы крови (геморрагические диатезы, коагулопатии).

Показания

Для лечения легкой и умеренной боли, включая головную боль, мигрень, невралгии, зубную боль, боль в горле, боли при остеоартрозе, лихорадочный синдром при острых инфекционных, инфекционно-воспалителных заболеваниях.

Способ применения и дозы.

Применяют внутрь, предпочтительнее между приемами пищи.

Взрослые, пожилые люди и подростки старше 12 лет: 1000 мг (2,5-5 таблеток с дозировкой 200 мг, 1-2 таблетки с дозировкой 500 мг) каждые 4 часа, максимальная доза до 4000 мг в течении 24 часов.

Дети 6-12 лет: 200 мг - 500 мг (1 таблетка с дозировкой 200 мг, Ѕ до 1 таблетки с дозировкой 500 мг) каждые 4 часа, максимальная доза до 2000 мг в течение 24 часов.

У детей в возрасте до 6 лет применение таблеток не рекомендуется.

Побочные действия.

· аллергические реакции, кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек;

· гепатотоксическое действие при длительном использовании в дозе свыше 4000 мг/сут;

· тошнота, боль в эпигастрии;

· гемолитическая и апластическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, метгемоглобинемия;

· нефротоксическое действие в виде почечной колики, асептической пиурии, интерстициального нефрита, папиллярного некроза;

· понижение артериального давления, гипогликемия, диспноэ, васкулит.

Противопоказания.

· дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

· повышенная чувствительность к парацетамолу;

· почечная и печеночная недостаточность;

· беременность и лактация;

· детям до 6 лет.

Лекарственные взаимодействия.

При одновременном применении с индукторами цитохрома Р450 (фенитоин, алкоголь, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты, комбинированные оральные контрацептивы) увеличивается продукция гидроксилированного токсичного метаболита N-АБИ и риск гепатотоксического действия парацетамола.

Алкоголь усиливает токсическое действие парацетамола на поджелудочную железу.

При одновременном применении с ингибиторами цитохрома Р450 (циметидин, омепразол, макролидные антибиотики) риск гепатотоксичного действия парацетамола уменьшается.

Парацетамол усиливает действие средств, угнетающих центральную нервную систему, алкоголя. Потенцирует гематотоксическое действие хлорамфеникола. Ослабляет эффективность урикозурических средств (сульфинпиразона).

При одновременном применении с миотропными спазмолитиками (дротаверин, папаверин, питофенон) и м-холиноблокаторами (фенпивериний бромид, платифиллин, атропин), холестирамином наблюдается замедление абсорбции парацетамола, вследствие замедления опорожнения желудка.

При одновременном применении с прокинетическими средствами (ме-токлопрамид), эритромицином наблюдается ускорение абсорбции парацетамола, вследствие ускорения опорожнения желудка.

Барбитураты ослабляют жаропонижающий эффект парацетамола.

При одновременном приеме с холестирамином, циметидином, омепразолом скорость всасывания парацетамола уменьшается. Парацетамол допустимо использовать не ранее одного часа после применения холестерамина, не ранее двух часов после применения циметидина, омепразола.

Антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов может быть повышен при длительном регулярном применении парацетамола у пациентов с повышенным риском кровотечения. Разовые дозы не оказывают существенного антикоагулянтного эффекта.

Особые указания

Беременность и лактация. Применение парацетамола во время беременности и в период лактации противопоказано. При необходимости применения парацетамола в период лактации следует отлучать ребенка от груди на весь период лечения.

Таблетки не предназначены для применения у детей до 6 лет.

Длительное применение парацетамола. При необходимости регулярного применения парацетамола свыше 5 дней следует еженедельно контролировать картину периферической крови, функцию печени.

Влияние на лабораторные показатели. Во время лечения парацетамолом возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови и искажение результатов определения гликемического профиля.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами. Прием парацетамола не влияет на способность к управлению автотранспортом или иными механизмами в период применения лекарственного средства.

Передозировка

Возникает при приеме парацетамола в дозе свыше 10 г/сут (или более 140 мг/кг/сут у детей). У пациентов с алкоголизмом, гепатитом токсическое действие парацетамола может проявиться даже при его применении в дозе 2,5 -4,0 г/сут.

Симптомы:

Интоксикация протекает в 3 стадии:

· 1-я стадия продолжается 12 - 24 ч и характеризуется диспепсическими явлениями, симптомами раздражения желудочно-кишечного тракта, тошнотой, рвотой, потливостью.

· 2-я стадия продолжается 2 - 3 дня и характеризуется тошнотой, рвотой, повышением уровня трансаминаз, билирубина, увеличением протромбинового индекса до 2,0 - 2,5.

· 3-я стадия наблюдается у 20% лиц с интоксикацией и продолжается 3 - 5 дней. Характеризуется глубоким прогрессирующим некрозом гепатоцитов, тошнотой, неукротимой рвотой, желтухой, резким повышеним трансаминаз, билирубина, увеличением протромбинового индекса более 2,5. Появляются признаки печеночной недостаточности, гипогликемия, энцефалопатия, ступор. Развивается почечная недостаточность и миокардиодистрофия.

Лечение: включает отмену лекарственного средства, промывание желудка с активированным углем и назначение солевых слабительных для предотвращения всасывания лекарственного средства в желудке и кишечнике. Внутривенно начинают введение глюкозы (5 - 10 % раствор 200 - 400 мл). Вводят специфический антидот - N-ацетилцистеин (восстанавливает запасы глутатиона и устраняет его дефицит, при этом токсичный метаболит парацетамола нейтрализуется). 20% раствор N-ацетилцистеина применяют внутривенно и внутрь: первая доза 140 мг/кг (0,7 мл/кг), затем по 70 мг/кг (0,35 мл/кг). Всего вводят 17 доз. Наиболее эффективным является лечение, начатое в первые 10 часов после развития интоксикации. Если с момента интоксикации прошло более 36 часов лечение является неэффективным. При увеличении протромбинового индекса более 1,5 применяют витамин К1 (фитоменадион) 1 - 10 мг; при увеличении протромбинового индекса более 3,0 необходимо начать вливание нативной плазмы или концентрата факторов свертывания (1 - 2 единицы).

При лечении интоксикации противопоказано проведение форсированного диуреза, гемодиализа. Недопустимо использовать антигистаминные средства и глюкокортикостероиды.

Упаковка

Таблетки 200 мг:

· в контурной ячейковой упаковке № 10 Ч 2, № 10 Ч 500;

· в контурной безъячейковой упаковке № 10 Ч 1, № 10 Ч 800.

Таблетки 500 мг:

· в контурной ячейковой упаковке № 10 Ч 2, № 10 Ч 5, № 10 Ч 300;

· в контурной безъячейковой упаковке № 10 Ч 1, № 10 Ч 390.

Условия хранения

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25 єС. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после окончания срока годности.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

1. Химическая схема производства.

Парацетамол может быть получен аналогично фенацетину, т.е. ацетилированием п-аминофенола уксусной кислотой различных концентраций (50-98)% с выходом до 90%:

Принципиально технология мало отличается от технологии фенацетина.



Рис. 14

Существенно могут отличаться способы получения дефицитного п-аминофенола (восстановлением п-нитрофенола, п-нитрозофенола, кислотно-катализируемой перегруп-пировкой N-фенилгидроксиламина, легко получаемого из нитробензола), как показано ниже на следующих химических схемах:

Рис. 15

Восстановление п-нитрофенола может быть осуществлено типичными методами (железом в водном растворе хлористого натрия, сульфидом натрия в воде, каталитическим восстановлением водородом над скелетным никелевым катализатором) с хорошими выходами.

Очень простой представляется схема получения п-аминофенола из доступного и дешевого нитробензола:

Рис. 16

Восстановление нитробензола до N-фенилгидроксиламина может быть осуществлено электролизом в водной серной кислоте, цинковой пылью в водной серной кислоте или в водном растворе хлористого аммония. Последнее ведут при (50-60)°С. Массу фильтруют в горячем виде от цинкового шлама, фильтрат кристаллизуют и полупродукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Выход N-фенилгидроксиламина составляет 70%. Перегруппировку проводят нагреванием при 100°С в разведенной серной кислоте (9-14%) под азотом. После нейтрализации серной кислоты водным аммиаком продукт выделяют кристаллизацией. Выход п-аминофенола (родинала, проявителя в фотографии) около 90%.

Не менее простой является схема синтеза п-аминофенола из фенола по схеме:

Рис. 17

Синтез п-аминофенола и парацетамола из фенола через п-нитрозофенол применяется в Болгарии. Нитрозирование фенола ведут 30% водным раствором нитрита натрия в разбавленной соляной кислоте при (5-10)°С. Осадок п-нитрозофенола отфильтровывают,промывают водой.

Выход составляет 95% от теории. Нитрозофенол восстанавливают, например, сульфит-бисульфитной смесью (водным раствором сульфита и бисульфита натрия или сульфита натрия с добавлением серной кислоты) при рН 5,1-5,5 и температуре от 20°до (60-65)°С. В результате нуклеофильного присоединения бисульфита (сульфита) натрия к нитрозогруппе образуется N-(п-гидроксифенил)-N-гидроксисульфаминат натрия, который далее восстанавливается до натриевой соли N-(п-гидроксифенил)-сульфаминовой кислоты. Затем массу подкисляют серной кислотой до рН 1,0 и десульфируют нагреванием до (90-100)°С. После охлаждения и нейтрализации кислоты водным аммиаком выделяют п-аминофенол.

Ацетилирование п-аминофенола ведется уксусным ангидридом при 50-60°С. Массу разбавляют водой при охлаждении, кристаллизуют и отфильтровывают технический парацетамол. Очистку технического продукта ведут перекристаллизацией из воды с обработкой углем и гидросульфитом натрия:

Рис. 18

Выход может достигать 85-90% на п-аминофенол.

7. Технологическая схема производства таблеток.

Рис. 19

8. Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования

Рис. 20

1. Весоизмерительный прибор

2. Вращательно-вибрационное сито ВС-2

3. Сушилка-гранулятор СГ-30

4. Машина опудриватель

5. Роторная таблеточная машина РТМ-41

6. Автомат для упаковки таблеток

9. Характеристика сырья

Парацетамол

Лекарственная форма: таблетки 200 мг и 500 мг.

Описание: таблетки белого или белого с кремоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.

Состав: 1 таблетка содержит: действующее вещество - парацетамол 90,91% (500 мг) или 500 мг; вспомогательные вещества: патока крахмальная 3,18% (17,5 мг) , , стеариновая кислота, крахмал картофельный.

Фармакотерапевтическая группа: прочие анальгетики-антипиретики. Анилиды. Код АТХ N02BE01.

Патока крахмальная 3,18% (17,5 мг) - это натуральный сахарозаменитель с выраженным экономическим эффектом; это универсальный улучшитель органолептических показателей и свойств продуктов, произведенных с ее добавлением. Представляет собой прозрачную, вязкую, сладкую на вкус жидкость. Она состоит из смеси глюкозы, мальтозы и высших сахаридов и имеет большое количество сортов в зависимости от сочетаний этих углеводов. Патока применяется в производстве широкого спектра пищевых продуктов - кондитерских изделий, пива и безалкогольных напитков, плодово-ягодных консервов, соусов и кетчупов и др.

Стеариновая кислота (stearic acid)

Формула: C18H36O2

Широкому кругу потребителей известна как стеарин, который представляет собой смесь стеариновой, пальмитиновой и в небольших количествах олеиновой кислот.

Свойства: белые гранулы, нерастворимые в воде и растворимые в масляной фазе, температура плавления которых составляет 69-72°C, то есть можно легко расплавить на водяной бане. Стеариновую кислоту необходимо растворять, как и другие эмульгаторы, вместе с маслами.

Применение: в косметологии стеариновая кислота используется в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора эмульсий, часто совместно с другими эмульгаторами, образует эмульсию при использовании с ксантаном. Структурообразующие свойства этой кислоты позволяют использовать её для изготовления твёрдых духов, бальзамов для губ и масляных плиток - продуктам легко придать твёрдость, и они усиливают свои смягчающие свойства. При изготовлении мыла с нуля с использованием стеариновой кислоты образуется соль - стеарат натрия - являющаяся анионной ПАВ и используемая в качестве моющего средства.

Рекомендованная концентрация: 2 - 10%, обычно 5%

Также стеариновая кислота используется при производстве свечей, причем парафин смешивается со стеарином в следующих пропорциях: парафина 80%, стеарина 20%. Такая смесь позволяет получать более прочные свечи, которые не оплывают слишком сильно, а также облегчает извлечение свечей из форм.

Хранение: стеариновую кислоту стоит в прохладном месте, по возможности стараться избегать влажных помещений.

Крахмал картофельный

Формула: (C₆H₁₀O₅)_n

Свойства: сыпучий порошок белого цвета (иногда с желтоватым оттенком), который получают из картофельных клубней. Вообще, крахмал относят к сложным углеводам, который хорошо усваивается организмом человека и присутствует в овощах и фруктах, бобовых и злаковых, а также орехах.

Применение: в пищевой промышленности крахмал используется для получения глюкозы, патоки, этанола, в текстильной -- для обработки тканей, в бумажной -- в качестве наполнителя. Кроме того крахмал входит в состав большинства колбас, майонеза, кетчупа и пр. В мире наибольшее применение крахмал нашёл в целлюлозо-бумажной промышленности, насчитывая миллионы метрических тонн ежегодно^].

Модифицированный крахмал является основным компонентом клея для обоев.

Хранение: крахмал должен храниться в упакованном виде, в хорошо проветриваемых складах без постороннего запаха, не зараженных вредителями хлебных запасов. Мешки или ящики с крахмалом укладывают на деревянные стеллажи. При хранении крахмала более 10 сут стеллажи покрывают брезентом или другими средствами для укрытия из полимерных материалов такого размера, чтобы краями можно было закрыть по бокам первый ряд мешков или ящиков. В складах, где хранится крахмал, относительная влажность воздуха не должна быть более 75 %

10. Изложение технологического процесса

· Подготовка помещения.

Производственные помещения подвергаются влажной уборке с использованием моющих и дезинфицирующих средств (хлорамин Б, хлорамин Б с 0,5% моющего средства, перекиси водорода ). Полы моют один раз в смену, стены и двери один раз в неделю, потолки один раз в месяц очищают от пыли влажной ветошью. Оконные стекла, рамы и пространство между ними моют один раз в месяц.

· Подготовка оборудования.

Приступают к работе по производству таблеток парацетамола 0,2 на чисто вымытом и сухом оборудовании, при включённой приточно-вытяжной вентиляции, наличии и исправности защитного заземления, контрольно-измерительных приборов, в чисто убранном помещении. Перед началом работы необходимо проверить исправность оборудования.

Оборудование и аппаратура подвергаются влажной уборке с применением моющих и дезинфицирующих средств перед началом и после работы с ним.

· Подготовка персонала

Персонал перед началом работы должен одеть санитарную одежду и обувь, вымыть и продезинфицировать руки. Персонал должен соблюдать действующие правила техники безопасности санитарии. Производственному персоналу запрещено хранить в карманах санитарной одежды предметы личного пользования, кроме носового платка. Санитарная одежда и обувь выдается работникам в соответствии с действующими нормами. Смена одежды производится не реже одного раза в неделю

· Подготовка сырья

На весоизмерительном приборе производим отвешивание компонентов (парацетамол, патока крахмальная, стеариновая кислота, крахмал картофельный), которые отвечают требованиям Н.Д.

На 100 кг таблеток нам необходимо отвесить:

Парацетамол - 90910 г.

Крахмала - 5120 г.

Стеариновая кислота - 790 г.

Патока крахмальная - 3180 г.

· Измельчение и просеивание сырья.

Рис 21.

Порошок парацетамола измельчают на дезинтеграторе.

Далее все компоненты по отдельности просеиваем на вращательно-вибрационном сите. Просеиваемый материал засыпаем в бункер (5), откуда он поступает на сито (1), где за счет работы двух грузов вибратора (3) создается такое колебание, которое приводит всю массу порошка во вращательное движение по ситу и конусу приемника (2). Наличие двух дезбалансов на разных уровнях вала сообщает всем точкам сетки круговые колебательные движения в вертикальной и горизонтальной плоскостях. Частоту колебаний регулируют ременной передачей привода (4), а их амплитуду - углом раствора грузов вибратора. Сито в процессе работы герметизируется крышкой. Готовый продукт просев и отсев поступает в разные лотки, с которых ссыпается в заранее приготовленную тару.

· Приготовление увлажнителя

Увлажнителем является 6% крахмальный клейстер. Приготовление: рассчитанное количество крахмала (818 г) взмучивают с холодной водой (количество воды берут в 4 раза больше по сравнению с крахмалом, 3,5 л). Полученную взвесь вливают в кипящую воду.

Кипятят 0,5-1мин до просветления раствора. В случае необходимости процеживают через двойной слой марли, проверяют массу, и, в случае необходимости доводят до требуемого объёма ( 13636 г).

Рассчитываем сколько на это пойдет крахмала:

90910 г - 100%

Х г - 15%

Х=13636 г крахмального клейстера.

Для приготовления 6% крахмального клейстера необходимо:

13636 г - 100%

Х г - 6%

Х =818 г.

8818 г- 818 г=8000 г крахмала, который пойдет в качестве разрыхлителя.

· Приготовление опудривающей смеси

Рис. 22

Опудривающая смесь состоит из крахмала (из общего рассчитанного количества вычитают количество, использованное в качестве связывающего вещества) и кроскармеллоза натрия.

· Получение массы для таблетирования. Влажное гранулирование

В аппарат СГ-30 помещают порошок парацетамола для проведения влажного рис 2. гранулирования и сушки гранулята. Принцип работы аппарата СГ-30: корпус аппарата (11) сделан из трех цельносваренных секций. Продуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного конуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распылителя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).

Резервуар с исходными компонентами на тележке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмоцилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очищается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределительную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние- перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонентов из емкости (14) дозирующим насосом (13) подается через форсунку гранулирующая жидкость и происходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дистанционного управления форсункой. В ходе гранулирования осуществляется автоматическое встряхивание рукавных фильтров. Встяхивающее устройство (6) электропневматически сблокировано с устройством, перекрывающем заслонки (10). При встряхивании рукавных фильтров заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, находящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воздуха. Через определенный промежуток времени отключается система распыления и начинается сушка гранулята. Аппарат работает а автоматическом режиме. Реле времени обеспечивает последовательность и необходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ними работы заслонки. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из сушилки, гранулят поступает на опудривание.

· Опудривание гранулята

Опудривающими веществами у нас являются кроскармеллоза? натрия и стеариновая кислота, но в процессе опудривания мы добавляем и разрыхляющие вещества - крахмал.

Процесс опудривания происходит в машине опудривателе. Она представляет из себя транспортер с двумя укрепленными над ним бункерами. В один бункер мы насыпаем гранулят, а во второй - опудривающие вещества и разрыхлитель. Скорость подачи веществ из бункеров регулируют с помощью заслонок. По пути движения массы устанавливают так называемые плужки, которые перемешивают опудривающий слой.

Гранулят ссыпается в приемник, имеющий электромагниты для улавливания металлических предметов, случайно попавших в гранулят. Затем из приемника опудренный гранулят высыпается в тару и подается на таблеточные машины.

· Таблетирование и обеспыливание



Рис. 23

· Таблетирование

Процесс таблетирования протекает в роторной таблеточной машине РТМ-41 (см. рис 3). Из бункера (1)порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регулируемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дозирующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозатора (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуансоном вверх, поднимая порошок в матрице на высоту, соответствующую по объему заданной массы таблетки (0.051 г). В это время лопасти (20) дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Поскольку лопасти находятся на 1.0-1.5 мм выше дна корпуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.

Во время дальнейшего переноса дозы нижний толкатель попадает на горизонтальный копир (18), верхний - проходит под копиром-отбойником (23), опускающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессование, а ролики давления (11)- собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плоского торца на головке толкателя, смещения на 3-4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, введения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверхность зеркала стола осуществляется механизмом выталкивания, состоящим из 3 элементов. Ролик выталкивания (12) отрывает таблетку от стенки матрицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из матрицы на поверхность стола, затем ротором таблетка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

· Обеспыливание

Процесс происходит в РТМ-41 с помощью обеспылевателей. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли.

· Стандартизация

Определяют подлинность, количественное определение таблеток парацетамола, проводят тест на распадаемость.

Стадия УМО 1.Фасовка таблеток.

· Фасовка таблеток.

Расфасовка таблеток парацетамола осуществляется на автомате непрерывного формования в блистеры по 10 штук.

Укупоренные блистеры помещают в картонные коробки и оформляют этикеткой, где указывается предприятие - изготовитель, товарный знак, название препарата на русском и латинском языках, количество препарата, срок годности, условия хранения, номер серии, номер ТУ.

При производстве таблеток парацетамола возможно получение продукции не соответствующей требованиям НД по одному из параметров - некондиционной продукции. Это обратимый брак. Он подвергается переработке на стадии ТП 2.

· Упаковка, маркировка

Наиболее гигиеничным, удобным, гарантирующим таблеткам от вредных влияний атмосферного воздуха и загрязнения является упаковка в (табл. 0,2 г контурная безъячейковая упаковка, №10. табл. 0,2 г стрип, №10. табл. 0.2 г блистер, №10.).