Таблетки парацетамола

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Мало кто из нас, подходя к домашней аптечке за таблеткой, мазью или лекарственной настойкой, задумывается, каким образом эти препараты вошли в наш обиход. Между тем, история развития лекарственных форм насчитывает тысячелетия. Лекарственная форма -- это придаваемое лекарственному средству или сырью удобное для применения состояние.

В Древнем Риме в I веке н. э. появились энциклопедические медицинские труды Авла Корнелия Цельса и Плиния Старшего, содержащие сведения о приготовлении лекарств. Кстати, причиной, побудившей Плиния взяться за составление своего труда, стало желание разоблачить "обман врачей", которые нередко "продавали самые дешевые лекарства за огромные деньги. Как видим, клятва Гиппократа нарушалась недобросовестными врачами уже в Древнем Риме.

Первая аптека открылась в Багдаде в 754 году. Работы среднеазиатских ученых сыграли важную роль в становлении фармакологии. Бируни в "Минералогии" описал свойства и лечебное применение различных минералов и металлов. "Канон врачебной науки" (1020г) Ибн Сины стал самой знаменитой книгой в истории медицины. В пятой книге "Канона" (Фармакопее) он описал кашки, терьяки, порошки, сиропы, лепешечки, отвары, пилюли и другие сложные лекарственные средства.

В 1581 году в Москве была открыта "царева" аптека, а в 1673-ем -- первая в России аптека для населения. В XVII веке в России были составлены рукописные "фармакопеи", содержащие описание способов приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских масел, мазей, порошков и др. лекарственных препаратов. В аптеках мелкие гирьки часто заменяли монетами или бобовыми и ячменными зернами.

Значительным достижением в технологии лекарственных форм стало изобретение Уильямом Брокдоном в 1843 году таблеток. В качестве основ для мазей начали использовать вазелин (1873) и ланолин (1875), применявшийся еще в Древней Греции, но забытый в средние века. Метод стерилизации паром в аппарате Коха (1885), труды голландского физиолога Д. Хамбургера о внутрисосудистом применении гипо- и гипертонических растворов, и использование 0,9% раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора (1885) открыли новую эру в развитии технологии инъекционных растворов.

В 1839-м использовать желатиновые капсулы предложил Мозес, и уже к 1841 году их производство было сравнительно неплохо поставлено во Франции. В 1847 году в Германии желатиновые капсулы были разработаны фармацевтом Симоненом, который готовил их с помощью восковых формочек. Уже в 1853 году фармацевт Штейнбрехер для этой цели начал применять металлические "шпильки". Капсула позволяет доставлять Фв организм вещества, разрушающиеся при попытке "упаковать" их в другую лекарственную форму. Например, для лечения кишечного дисбактериоза необходимы натуральные бифидо- и лактобактерии, входящие в состав препаратов пробиотиков (pro -- за, bios -- жизнь), восстанавливающих нормальную работу кишечника после лечения антибиотиками, резкой смены рациона, питьевой воды и т. д. Именно форма капсулы позволяет сохранить входящие в состав пробиотика полезные микроорганизмы и доставить их к месту "работы" без потерь. Этому способствует и особая технология обработки, называемая лиофилизацией: высушивание в вакууме предварительно замороженного сырья, позволяющая сохранить полезные свойства бактерий.

Первые растворимые таблетки появились в 1931 году. Незадолго до этого, в разгар эпидемии гриппа и простуд в январе 1928 года, глава американской фармацевтической компании Dr. Miles Laboratorie Эндрю Бердслей, зайдя в редакцию местной газеты, с удивлением обнаружил, что весь штат сотрудников на рабочих местах. Редактор газеты охотно поделился с ним секретом изобретённого им эликсира из аспирина, соды и лимонного сока. Именно эти компоненты вошли в состав растворимых таблеток, позиционируемых как средство от простуды, гриппа, головной боли и желудочных недомоганий. Популярности таблеток способствовал и обнаружившийся вскоре "побочный эффект" -- снятие дискомфорта после приема алкогольных напитков. Именно он впоследствии стал основным доказанным действием препарата. За прошедшие 80 с небольшим лет он стал международным символом борьбы с симптомами похмелья и общеизвестным методом быстро прийти в себя утром после удавшейся вечеринки.

Сегодня известно множество лекарственных форм, и список этот постоянно растет. Расширяется ассортимент препаратов в новых лекарственных формах и упаковках: слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей (противокашлевые гранулы для приготовления сиропа), мази в тубах, спреи и аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т. д.

Целью данной работы является составление регламента.

Регламент - настоящий руководящий документ, устанавливает единые требования к содержанию, согласованию и утверждению технологических регламентов производства фармацевтической продукции, разрабатываемой и выпускаемой предприятиями организациями независимо от их ведомственной подчиненности и формы собственности. В зависимости от стадии разработки продукции, степени освоения ее технологии производства или целей осуществляемых работ, технологические регламенты подразделяются на следующие типы:

1) лабораторные;

2) опытно-промышленные;

3) пусковые;

4) промышленные;

5) типовые промышленные.

Лабораторный регламент - это технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке технологии производства нового вида продукции или нового технологического метода производства серийно выпускаемой продукции.

По данному регламенту изготавливаются образцы препарата для изучения их стабильности и разработки проектов временных фармакопейных статей или проектов технических условий.

Лабораторный технологический регламент является основой для разработки опытно-промышленного регламента и составления исходных данных на проектирование опытно-промышленной установки, контрольно-измерительного и испытательного оборудования .Лабораторный регламент должен состоять из следующих частей: характеристика конечной продукции; химическая схема производства; технологическая схема производства;

1. аппаратурная схема производства и спецификация оборудования;

2. характеристика сырья, материалов и полупродуктов;

3. изложение технологического процесса;

4. материальный баланс;

5. переработка и обезвреживание некондиционной продукции;

6. контроль производства и управление технологическим процессом;

7. охрана труда и техника безопасности;

8. производственные инструкции;

9. технико-экономические нормативы;

10. охрана окружающей среды;

11. информационные материалы.

В данной работе будет составлен лабораторный регламент на производство.

1. Таблетки. Понятие. Классификация

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, представляющая собой спрессованные одно или несколько лекарственных веществ. Самым существенным моментом в технологии таблеток является прессование. Отсюда происходит другое название, предложенное вначале для этой лекарственной формы, - Medicamenta compressa.

Первые сведения о возможности прессования порошков относятся к середине XIX столетия. В нашей стране впервые начал выпускать таблетки в 1895 г. Завод врачебных заготовлений в Петербурге, ныне Ленинградское производственное объединение «Октябрь». Первым исследованием, посвященным таблеткам, была диссертация проф. Л. Ф. Ильина (1900).

В настоящее время таблетки нашли широкое применение как лекарственная форма многих препаратов. Из общего количества отпускаемых из аптек готовых лекарств заводского производства до 40% приходится на долю таблеток.

Все большее распространение получает приготовление таблеток взамен различных по составу сочетаний порошков, микстур, растворов, пилюль.

Кроме того, таблетки распространились как форма отпуска питательных средств (бульонные, суповые таблетки), кондитерских изделий (шоколад), химических веществ (реактивы, краски) и др.

Таблетки имеют вид плоских, и двояковыпуклых круглых, овальных дисков или иной формы пластинок. Наиболее удобны для изготовления, упаковки и применения таблетки в виде дисков, так как они легко и плотно упаковываются. Штампы и матрицы для их изготовления проще и дешевле. Иногда таблетки могут иметь цилиндрическую форму. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с большим поперечником считаются брикетами. Высота таблеток должна быть в пределах 30-40% их диаметра.

Одна таблетка обычно предназначается на один прием. Таблетки диаметром более 9 мм имеют риску (насечку), которая наносится на нее при прессовании штампом. По насечкам таблетки легко разламываются и могут делиться с достаточной точностью на 2 приема.

В зависимости от назначения лекарственных препаратов различают следующие группы таблеток.

Oriblettae - таблетки, применяемые перорально. Вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Таблетки принимают внутрь, запивая водой. Иногда их предварительно растворяют в воде. Пероральные таблетки являются основной группой таблеток.

Resoriblettae - таблетки, применяемые сублингвально. Вещества всасываются слизистой оболочкой рта.

Implantablettae - таблетки, применяемые для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettae - таблетки, приготовленные в асептических условиях, используемые для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae - таблетки, используемые для приготовления из прессованных веществ растворов разного фармацевтического назначения (полосканий, спринцеваний и др.).

· Таблетки мите -- таблетки с минимальной дозировкой и минимально выраженным действием лекарственного вещества.

· Таблетки семи -- таблетки со средней дозировкой и средне выраженным действием лекарственного вещества.

· Таблетки форте -- таблетки с высокой дозировкой и сильно выраженным действием лекарственного вещества.

В зависимости от назначения и способа применения таблетки разделяются на следующие виды:

Таблетки и флакон йода в аптечке

· Таблетки оромукозальные -- таблетки для использования в полости рта, обычно непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). Таблетки, обычно непокрытые, в которых содержатся лекарственные вещества, предназначенные для всасывания через слизистую рта. Указывается конкретный путь или способ введения.

· Таблетки буккальные (защечные) -- таблетки, применяемые в полости рта для введения лекарственного вещества через слизистую щеки.

· Таблетки для рассасывания -- таблетки для применения в полости рта, медленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Содержат вкусовые добавки.

· Таблетки жевательные -- таблетки для разжевывания перед глотанием, содержащие лекарственные вещества, которые оказывают действие на слизистую рта или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат вкусовые добавки.

· Таблетки, диспергируемые в полости рта - быстрорастворимые таблетки, не требующие рассасывания.

· Таблетки вагинальные (суппозитории вагинальные прессованные) -- таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка, который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Для лучшего введения могут иметь тонкую жировую оболочку. Кроме вагинальных нашли применение и прессованные уретральные и ректальные лекарственные формы.

· Таблетки имплантируемые (таблетки депо, имплантат) -- стерильные таблетки с пролонгированным высвобождением, в виде очень маленького диска или цилиндра для имплантации под кожу.

· Таблетки шипучие -- непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.

· Таблетки гомеопатические -- таблетки пероральные, получаемые прессованием тритураций гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как правило, от 0,1 до 0,25 г.

· Таблетки для капель -- таблетки для приготовления капель.

· Таблетки для пасты -- таблетки для приготовления пасты.

· Таблетки для раствора (таблетки растворимые) -- таблетки для приготовления раствора. Указывается конкретный путь введения. Таблетки для приготовления раствора инъекционного должны быть стерильными.

· Таблетки педиатрические -- таблетки сладкого вкуса, применяемые в детской практике.

Таблетки для наружного применения, содержащие ядовитые вещества, обязательно окрашиваются раствором мегиленового синего, а содержащие ртути дихлорид - раствором эозина.

Таблетки, как и другие лекарственные формы, имеют положительные и отрицательные стороны. К положительным качествам таблеток и их производства относятся:

1) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

2) точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

3) портативность таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранение и транспортировку лекарств;

4) сохранность (относительно длительная) лекарственных веществ в спрессованном состоянии. Для недостаточно устойчивых веществ возможно нанесение защитных оболочек;

5} маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность). Достигается наложением оболочек из сахара, какао, шоколада и др.;

6) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

7) локализация действия лекарственного вещества; достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых преимущественно в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

8) пролонгирование действия лекарственных веществ;

9) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

10) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (однако вполне устранимых) недостатков:

1) при хранении таблетки могут терять распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;

2) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку), но имеется возможность ограничить их количество;

3) отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют, в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этого устраним: такие таблетки перед приемом размельчают и растворяют в определенном количестве воды;

4) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

По способу получения различают два класса таблеток:

1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ основной.

2. Формованные или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1-2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.

Таблетки классифицируют также по конструктивному признаку:

1. По составу:

· простые (однокомпонентные)

· сложные (многокомпонентные).

2. По структуре строения:

· каркасные

· однослойные

· многослойные (не менее 2 слоев)

· с покрытием или без него.

Каркасные (или скелетные) таблетки (дурулы) имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Отдельная таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя свою геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.

Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.

В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. При применении в многослойных таблетках химически несовместимых веществ это обуславливает минимальное их взаимодействие.

3. По характеру покрытия:

· дражированное

· пленочное

· прессованное сухое покрытие.

Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью - самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты и не вызывают особых затруднений при их установке на таблеточные машины.

Большинство существующих фасовочных и упаковочных автоматов также приспособлено для работы с плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.

Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для производства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке наблюдается разрушение острых краев таблеток, в результате чего теряется их товарный вид.

Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Наиболее распространенными являются таблетки диаметром от 4 до 12 мм. Таблетки диаметром более 9 мм, имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно одна другой, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и, таким образом, варьировать дозировку лекарственного вещества.

Масса таблеток, в основном, составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.

Таблетки должны иметь правильную форму, быть целыми, без выщербленных краев, поверхность их должна быть гладкой и однородной. Таблетки должны обладать достаточной прочностью и не должны крошиться. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом - ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает, в основном, выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. За рубежом имеется более широкий выбор форм таблеток.

Типоразмерный ряд таблеток, производимых за рубежом

Рис. 1 Плоскоцилиндрические:

1. простая

2. с углубленной панелью

3. с углубленными центрами

4. с вырезанным центром

5. с фаской

6. с фаской и углубленными центрами

7. с фаской и вырезанным центром

8. с усиленной фаской

9. с фаской и одной риской

10. с усиленной фаской и одной риской

11. с фаской и двумя рисками

12. с усиленной фаской и двумя рисками

13. с мелкой сферой

14. с нормальной сферой

15. с глубокой сферой

16. шарообразная

Рис. 2 Круглые

1. с нормальной сферой и одной риской типа «А»

2. с нормальной сферой и двумя рисками типа «А»

3. с фаской и сферой

4. с углубленными центрами

5. плоская с ободком

6. с ободком и вырезанным центром

7. с нормальной сферой и надписью

Рис. 3 Сферические:

1. эллипсоидная

2. овальная

3. миндалевидная

4. капсулевидная

5. капсулевидная с товарным знаком

6. пулевидная

7. ромбовидная

8. треугольная

Рис. 4 Плоские:

1. прямоугольная с закругленными углами

2. прямоугольная с ромбовидными углами

3. квадратная с закругленными углами

4. квадратная с ромбовидными углами

5. пятиугольная

6. шестиугольная

7. восьмиугольная

8. сердцевидная

Рис. 5 Дражеобразная, простая

2. Требования к таблеткам

К таблеткам предъявляют следующие требования:

· точность дозирования -- однородность (равномерность) распределения действующего вещества в таблетке, правильность веса как самой таблетки, так и входящих в ее состав лекарственных веществ;

· механическая прочность -- твердость, ломкость, хрупкость -- характеризуют качество таблеток; таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения;

· распадаемость или растворимость -- способность распадаться или растворяться в сроки, установленные соответствующей научно-технической документацией (НТД) для определенных видов таблеток.

Точность дозирования.

Точность дозирования зависит от однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе.

Точность дозирования также зависит от быстроты и безотказности заполнения матричного гнезда таблеточной машины. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, масса полученных таблеток будет недостаточной. Необходимая скорость заполнения матричного гнезда зависит от формы воронки, угла ската и от того, обладают ли достаточным скольжением частицы таблетируемой массы. Часто силы трения между отдельными частицами в силу шероховатости их поверхности настолько велики, что матричное гнездо заполняется не полностью или совсем не заполняется вследствие задержки порошка в воронке.

В этих случаях к материалу добавляют антифрикционные вещества, уменьшающие трение между частицами благодаря приданию им гладкой поверхности. Обычно плохим скольжением обладают мелкие порошки, которые имеют свойство прилипать к поверхности воронки, поэтому приходится искусственно увеличивать размер частиц до оптимальной величины путем гранулирования материала.

Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. В некоторых случаях расслаивание может быть предупреждено установлением в воронке небольшой мешалки, но более радикальной мерой является выравнивание размеров частиц путем гранулирования материала.

Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частиц. Очевидно, что частицы, имеющие разное пространственное очертание примерно при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью. Это обстоятельство также вызовет колебание в массе таблеток. Выравнивание формы частиц достигается процессом гранулирования. Следует отметить, что добиться однородности гранул достаточно сложно, поэтому, варьируя соотношение фракций гранулята опытным путем, можно установить оптимальный состав, отвечающий наилучшей сыпучести и высокому качеству таблеток при определенном давлениипрессования.

Механическая прочность.

Механическую прочность обусловливает взаимосцепляемость частиц. В начале процесса прессования таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10"6--10"7 см. Процесс прессования таблетируемой массы можно разделить на три стадии.

Механическая прочность зависит от величины давления в процессе прессования и важно проследить, как будет увеличиваться давление при прессовании. В ударных таблеточных машинах (эксцентриковых) давление нарастает резко, в результате чего поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (механическая энергия переходит в тепловую) и вещества сплавляются, образуя сплошной цементирующий слой.

В ротационных таблеточных машинах давление нарастает постепенно, что дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем длительнее воздействие, тем полнее из таблетируемой массы будет удален воздух, который после снятия давления, расширяясь, может оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние повышенной температуры на вещества, входящие в состав таблетки.

Применение высокого давления при прессовании может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин.

Высокое давление можно компенсировать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. Вода, обладая достаточным дипольным моментом, является «мостиком» между этими частицами. Вода будет препятствовать связыванию частиц труднорастворимых и нерастворимых лекарственных препаратов. В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.) и снова необходимо прибегнуть к гранулированию, чтобы с его помощью в таблетируемую массу ввести связывающие вещества, которые повышают пластичность лекарственных веществ; при этом проявляется свойство, называемое адгезией, которое обусловливает прилипание частиц друг к другу.

Распадаемость.

Таблетка должна обладать необходимой распадаемостью при достаточной механической прочности. Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость и высвобождение лекарственного веидества - время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. Распадаемость зависит от ряда причин:

· от количества связывающих веществ: таблетки должны содержать такое их количество, которое необходимо для достижения требуемой прочности;

· от давления прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки;

· от качества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток;

· от свойств веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать; таблетки с легкорастворимыми веществами будут распадаться быстрее и потребуется меньшее количество разрыхляющих веществ.

Масса, подвергаемая таблетированию, должна обладать совокупностью свойств, обеспечивающих выполнение вышеописанных требований: точности дозирования, механической прочности и распадаемости.

3. Технологический процесс производства таблеток

При изготовлении лекарственных форм из порошкового материала, помимо смешения и прессования, проводятся операции измельчения, грануляции и таблетирования.

Измельчение препарата используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов.

Измельчение порошков приводит к определенному увеличению прочности и числа контактов между частицами и в результате - к образованию прочных конгломератов. Используя это свойство, в угольной промышленности получают методом обкатки прочные гранулы из измельченного порошка.

Тонкое измельчение лекарственных порошков, несмотря на возможные преимущества биодоступности, не нашло применения, за исключением отдельных случаев, широкого применения в технологии производства твердых лекарственных форм. Это обусловлено тем, что кристалл представляет собой жестко сформированную структуру с минимальной свободной и высокой внутренней энергией. Поэтому для его разрушения требуются значительные внешние усилия. При этом в системе кристаллов одновременно с измельчением усиливается трение, которое уменьшает прилагаемую внешнюю нагрузку до величин, способных вызвать только эластическую или незначительную пластическую деформацию. Поэтому эффективность измельчения, особенно в кристаллических веществах с высокой температурой плавления, быстро падает.

Для увеличения пластической деформации в измельчаемый порошок вводят некоторое количество жидкой фазы.

Увеличение свободной энергии кристаллов при измельчении может служить причиной механо-химической деструкции препаратов и уменьшения их стабильности при хранении.

Измельчение высокопластичных материалов с низкими температурами плавления, таких как скользящие и смазывающие вещества, может привести к значительному увеличению их эффективности при изготовлении таблеток.

Некоторые мягкие конгломераты порошков могут быть устранены просеиванием их или протиранием через перфорированные пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения для получения смеси с определенным гранулометрическим составом. Измельчение применяется также для переработки некондиционных гранул и таблеток.

Для осуществления измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов с различными рабочими органами. Нередко измельчающие агрегаты входят в комплекс оборудования для обработки исходных субстанций и конечной продукции - гранул (грануляторы, смесители-грануляторы, классификаторы и др.).

В связи с небольшими количествами измельчаемых материалов на заводах для этих целей, в частности, для измельчения некондиционных гранул, используются грануляторы, шаровые и молотковые мельницы, микромельницы и др.

Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки, устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.

В настоящее время известно два основных метода получения таблеток:

1. прямое прессование веществ

2. гранулирование.

3.1 Прямое прессование

Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.

Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.

В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется по следующим направлениям:

1. с добавлением вспомогательных веществ улучшающих технологические свойства материала;

2. путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;

3. с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.

Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью - таких, как лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы предварительного гранулирования. Наилучшим образом зарекомендовали себя лекарственные порошки с размером частиц 0,5 - 1,0 мм, углом естественного откоса менее 42°, насыпной массой более 330 кг/м³, пористостью менее 37%.

Они состоят из достаточного количества изодиаметрических частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т.е. способность самопроизвольного объемному дозированию, а также достаточно хорошая прессуемость.

Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значительного (более 70%) содержание мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих вспомогательных веществ.

Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и другие.

Предварительная направленная кристаллизация - один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования. Этот способ осуществляется двумя методами:

1. перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме;

2. подбором определенных условий кристаллизации синтезируемого продукта.

Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, которая свободно высыпается из воронки и вследствие этого легко подвергается самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Данный метод используется для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.

Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на высвобождение и их биологическую активность.

Часто используют молочный сахар, как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

При прямом таблетировании рекомендована мальтоза, обеспечивающая равномерную скорость засыпки и как вещество, обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.

Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатком этого способа является возможность расслаивания таблетируемой массы, изменения дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из этих недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некоторыми конструктивными изменениями деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установлением в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасыванием материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум-линией.

Видимо, наиболее перспективным будет принудительная подача прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемое конструкцией ворошителей.

Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток данный метод применяется для ограниченного круга лекарственных веществ.

3.2 Гранулирование

Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. - это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, что происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы - это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки.Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образующийся при этом гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы:

1. сухая грануляция;

2. влажная грануляция или гранулирование продавливанием;

3. структурная грануляция.

3.2.1 Метод сухого гранулирования

Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор»превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменения (плавление, размягчение, изменение цвета) - их подвергают брикетированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами.

В настоящее время при сухом методе гранулирования в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных так игидрофобных веществ.

3.2.2 Метод влажного гранулирования

На производстве сухое гранулирование часто проводится в грануляторах типа 3027 (Мариупольский ЗТО). Рабочий орган аппарата состоит из шнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность - 150-1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочим органом которого являются прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между которыми в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы.

Получаются высококачественные гранулы одинаковой чечевидной формы. Грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен - гранул, обладающих хорошей сыпучестью.

Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.

В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами.

Стадия влажного гранулирования включает следующие операции:

1. смешивание порошков;

2. овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание;

3. гранулирование влажной массы;

4. сушка влажных гранул;

5. обработка сухих гранул.

Смешивание порошков. Производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток.

Рис. 6

Для смешивания и увлажнения порошкообразных веществ применяются смесители различных конструкций:

1. с вращающимися лопастями;

2. шнековые;

3. смесовые барабаны.

При смешивании порошков необходимо придерживаться следующих правил:

1. к большому количеству добавлять меньшее;

2. ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито, добавлять у массе отдельными порциями в виде тритураций, т.е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100;

3. окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружают в смеситель в последнюю очередь;

4. легколетучие эфирные масла вводятся в сухую гранулированную массу перед прессованием на стадии опудривания, во избежание их улетучивания.

Практика производства таблеток показывает, что время, необходимое для смешивания простой прописи (двух- и трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5-7 минут, для более сложной - 10-12 минут.

После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвращения ее комкования.

При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровождается некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы. Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7-10 минут, для сложных - 15-20 минут. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошибка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много - масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, компактную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки.

Гранулирование влажной массы. Влажная масса гранулируется на специальных машинах - грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные (рис. 7) и горизонтальные.

Рис. 7. Гранулятор вертикальный. 1 - цилиндр с отверстиями; 2 - протирающие лопасти; 3 - электродвигатель; 4 - коническая передача; 5 - приемник гранул.

Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм, а сухую - через сито с диаметром отверстий 1-2 мм.

В настоящее время влажная грануляция является основным видом грануляции в производстве таблеток, однако она имеет ряд недостатков:

· длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества;

· ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток;

· необходимость использования специального оборудования;

· длительность и трудоемкость процесса.

Сушка влажных гранул. Для этой цели существуют различные типы сушилок:

1. полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха;

2. сушилки с силикагельной колонкой.

В случае необходимости регенерировать жидкости, содержащиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсорбируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала.

Инфракрасные рациональные сушилки. В качестве термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные в фокусе параболических отражателей, металлические и керамические панельные излучатели с электрическим, паровым или газовым обогревом.

Сублимационные сушилки. За последние годы получил промышленное применение способ сушки материалов в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Он получил название сушки сублимацией или молекулярной сушки. Этот способ позволяет сохранить основные биологические качества высушиваемого материала. При этом происходит испарение твердого тела без плавления, минуя жидкую фазу.

Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций таких сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30 (рис. 8). Применяются такие сушильные аппараты, как фирм «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария).

Рис. 8. Сушилка с псевдоожиженным слоем типа СП 1 - тележка продуктового резервуара; 2 - ворошители; 3 - рукавный фильтр; 4 - вентилятор; 5 - электродвигатель; 6 - калорифер 7 - фильтр

Принцип работы сушилки СП-30. Поток воздуха, всасываемый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в калорифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой продукта. Далее увлажненный воздух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасывается в атмосферу.

Основное преимущество таких сушилок - высокая производительность: время сушки материала в зависимости от его физических свойств и формы длится от 20 до 50 минут; они потребляют мало энергии и занимают небольшую рабочую площадь.

Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, которая называется остаточной.

Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т.е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность их наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул этого же препарата с другой степенью влажности.

Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и требуют повышенное количество антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно прессуются и таблетки могут получаться с нарушенными краями.

Обработка гранул. В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного фракционного состава высушенные гранулы пропускают через грануляторы с размером отверстий сеток 1.5 мм, что в значительной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. После этого гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества, и передают на стадию таблетирования.

Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий и достаточно однородных по размеру гранул.

В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылительным высушиванием и структурная грануляция.

Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении его со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества.

Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактирования гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения).

Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки, имеющую температуру 150°С. Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы. Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии. Гранулыимеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях.

Если в удельных весах гранулята и лекарственного вещества наблюдается значительная разница, то возможно расслоение таблетируемой массы. В результате чрезмерного высушивания суспензии также возможно отслоение верхней части таблетки («кэппинг») при прессовании.

3.2.3 Гранулирование в условиях псевдоожижения

Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Основной его отличительной особенностью является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении.

Основные процессы - смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ - протекают в одном аппарате.

Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами:

· распылением раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе;

· гранулированием порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения.

Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первоначально введенных в колону ядер (ядро может быть лекарственное вещество или индифферентное вещество, например, сахар). В целом, этот способ представляет собой распыление гранулирующего раствора в псевдоожиженную систему из первоначально введенных в колону ядер, являющихся искусственными «зародышами» будущих гранул.

Другой способ получения гранул - непосредственная грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления данного способа разработан аппарат, в верхней части которого происходит процесс гранулирования, а в нижней - сушки и обработки гранул (например, аппарат СМК). В настоящее время на производстве используют аппараты СГ-30, СГ-60.

Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, являющейся следствием более правильной геометрической формы гранул, приближающейся к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где образуются крупные агломераты, подлежащие последующему измельчению.

Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое происходит за счет двух физических процессов: комкования при смачивании и слипания последующей с агломерацией. Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих факторов, определяющих ход процесса, основными из которых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, температура в слое.

При гранулировании таблеточных смесей в псевдоожиженном слое смешивание является первой технологической операцией, влияющей на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, отношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц. Для повышения гомогенности массы создаются условия для встряхивания или поддувки рукавных фильтров без прекращения псевдоожижения.