Размещено на http://www.allbest.ru/

"GMP в системе документов по созданию, производству, хранению лекарственных средств"

Введение

стандарт лекарственный качество хранение

Лекарственные средства относятся к категории продукции, источники опасности которой могут возникать в равной степени как на стадии разработки, так и на стадии производства.

В фармацевтической сфере на национальном и международном уровнях эволюционно сформировалась система управления качеством, без которой невозможно современное развитие отрасли, учитывая высокую степень риска лекарственных средств для здоровья и жизни человека. Фактор качества в основном закладывается в лекарство в процессе разработки, подтверждается в ходе клинических испытаний, государственной экспертизы и регистрации, обеспечивается в процессе серийного производства, поддерживается на всех стадиях распределения и контролируется путем выборочных испытаний образцов готовой продукции, инспектирования условий производства и осуществления надзора за применением и побочными реакциями.

Общепринятыми в мире являются так называемые GхP, то есть надлежащие практики, являющиеся системой стандартов, контролирующих фармацевтическую промышленность и рынок, соблюдение которых обязательно на разных этапах жизненного цикла лекарственного средства.

GLP - good laboratory practice - качественные лабораторные исследования (или практика) - предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным качественным обследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей.

GCP - good clinical practice - качественные клинические исследования (или практика) - включает основные принципы и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека.

GMP - good manufacturing practice - качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам.

GSP - good storage practice - правила организации складского хранения лекарственных средств и изделий медицинского назначения.

GDP - надежная дистрибьюторская практика.

GPP - надлежащая аптечная практика.

Все эти документы нацелены на решение глобальных проблем международной унификации -- стандартизации сведений, имеющих приоритетное значение для всемирного здравоохранения.

Важно отметить, что процессы создания, изучения, производства, широкого применения лекарств должны быть достаточно связаны, а специалисты в каждой из этих областей в достаточной степени понимать друг друга.

Международные стандарты GхP составляют систему управления качеством лекарственных средств и позволяют регламентировать производство, хранение и распространение лекарственных средств. Стандарт GMP является частью этой системы и представляет собой свод норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов.

В отличие от процедуры контроля качества путём исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее к данной партии время), стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной проверки.

Международный стандарт GMP включает в себя достаточно обширный ряд показателей, которым должны соответствовать предприятия, выпускающие ту или иную продукцию. GMP для фармацевтических предприятий определяет параметры каждого производственного этапа -- от материала, из которого сделан пол в цеху, и количества микроорганизмов на кубометр воздуха до одежды сотрудников и маркировки, наносимой на упаковку продукции.

В настоящее время важнейшими элементами концепции GMP являются:

· соответствие всей технологической и контрольной документации на производстве содержанию регистрационного досье на соответствующий препарат;

· жесткий контроль за соблюдением правил, предполагающий не только декларированное, но и фактическое применение санкций к предприятиям-нарушителям.

Требования, включенные в представленные кодексы GLP, GCP, GMP, GSP, GDP, GPP одобрены мировым сообществом, хотя они незначительно отличаются в разных регионах и странах и продолжают постоянно совершенствоваться.

История возникновения GMP

История GMP начинается с 1963 года в США, где были разработаны специальные правила, регламентирующие условия качественного и безопасного производства лекарств - стандарт GMP, в которые впоследствии вносились дополнения (в 1965, 1971, 1978, 1987, 1992 годах). А первый международный документ по GMP, разработанный специалистами ВОЗ, появился в 1968 году. Чуть позже - в 1969 году была принята резолюция ВОЗ, которая предписывала применять правила GMP всем странам.

Начиная с 70-х годов прошлого столетия, концепция GMP получает широкое распространение во всем мире, за исключением Советского Союза. В то время Минздрав СССР заявил о своей незаинтересованности во внедрении подобных правил, и в последствии вопрос перехода к GMP предприятий советской медицинской и микробиологической промышленности был отложен вплоть до 1991 года. Вместо этого, в 1974 году в СССР были введены рекомендательные правила производства лекарств РТМ 64-7-81-74. Пересмотренные в 1981 году правила ОМУ 64-33-81 также значительно отличались от правил GMP.

В 1991 году появились новые правила GMP стран ЕС (GMP EU), утвержденные Директивой 356/91, в которую в 2003 году были внесены изменения Директивой 2003/94. В СССР, в этом же году, была сделана попытка гармонизации российских правил с международной практикой, введен стандарт РД 64-125-91, который имел некоторые принципиальные отличия от GMP ЕС и GMP ВОЗ. И только после распада СССР страны СНГ самостоятельно приступили к созданию нормативной базы к правилам GMP.

В России в 2001 году был принят стандарт, близкий к правилам GMP, который устанавливает, что с 1 июля 2000 года прием в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий-производителей лекарственных средств и фармацевтических субстанций, выдача этим предприятиям лицензий на производство, хранение и распространение продукции осуществляются лишь в случае соответствия стандарту GMP в его российском варианте.

Российский стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ). В 2004 году был утвержден Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 года №160-ст ГОСТ Р 52249-2004 “Правила производства и контроля качества лекарственных средств”, который гармонизирован с правилами GMP Европейского Союза. Приказом Ростехрегулирования от 20 мая 2009 года N 159-ст утвержден и вводится в действие с 1 января 2010 года ГОСТ Р 52249-2009 взамен ГОСТ Р 52249-2004. Настоящий стандарт является идентичным переводом правил GMP Европейского Союза (GMP ЕС) по состоянию на 31 января 2009 года.

Внедрение правил GMP в России

Правила GMP - важный элемент системы обеспечения качества лекарственных средства (ЛС); по существу это - вторая фармакопея. Исходя из этого, внедрение правил отвечает интересам потребителей ЛС. Вместе с тем без их внедрения невозможно нормальное развитие самого фармпроизводства.

Проблема внедрения в отечественную фармацевтическую промышленность правил GMP имеет длинную предысторию. Сами по себе требования, сформулированные в этих правилах, можно условно разделить на три группы:

- оборудование, стерильность, качество помещений;

- методы контроля, ведения документации;

- обучение персонала навыкам работы по правилам GMP.

В мировой практике существует стремление к гармонизации национальных правил с международными, что позволяет унифицировать оборудование, конструкцию помещений и т.п. Следует отметить, что требования GMP постоянно ужесточаются, видоизменяются, так как непрерывно происходит замена и внедрение новых технологий, нового оборудования, новых продуктов, новых лекарственных форм.

Многие элементы технологий, включённые в GMP, были разработаны и использовались в СССР ещё в1970-1980-е годы.

Однако правила GMP как целостная система, удовлетворяющая мировым стандартам, стали обсуждаться с середины 1990-х годов. Первоначально они воспринимались с большим скептицизмом. Считалось, что их внедрение будет дорогостоящим, неэффективным и в условиях «перестройки» подорвёт производство отечественных лекарственных препаратов. В начале 2000-х годов число «неверующих» сократилось, так как стала понятна роль GMP в повышении качества продукции. Кроме того, эти правила были обязательным условием для вхождения в Европейский союз, обеспечения экспорта, международного признания. Делались многочисленные попытки написать отечественные правила, гармонизировать их с международными, создать систему обучения персонала и прежде всего руководителей отрасли и предприятий. Однако до сих пор официальным документом для модернизирования фармпредприятий, соответствующим GMP, является ОСТ-42510-98, утверждённый ещё в 1998 году. Он устарел по существу, не подходит под международные стандарты. В связи с этим был осуществлён перевод европейских документов, на основе которых разработали ГОСТ-Р-52249, который был издан в 2004 году. Критика этого документа продолжается до сих пор из-за качества перевода, готовятся новые документы, но все они по сей день носят рекомендательный характер. В федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» (N 61-ФЗ от 12 апреля 2010 года) Минздравсоцразвития предусмотрено введение правил GMP с 2014 года, однако до сих пор не ясно, какой документ будет положен в основу лицензирования. Те отечественные предприятия, которые получили международный сертификат GMP, перестраивали свои производства в соответствии с этими правилами. Очевидно, что из существующих 480 фармпредприятий только небольшая группа сможет пройти лицензирование по современным правилам GMP. Это связано с большими капитальными затратами, необходимостью переподготовки кадров, решением социальных проблем персонала предприятий, которые не пройдут лицензирование. Нужны законодательные решения, которые создадут преференции предприятиям, работающим в соответствии с правилами GMP (в том числе по закупкам госзаказа), налоговые каникулы, уменьшение таможенных платежей на новейшее оборудование. Надо понимать, что технологии фармацевтических производств постоянно изменяются и совершенствуются, что, безусловно, будет отражаться и на международных правилах GMP. Только современные высокорентабельные фармацевтические предприятия могут выдержать соответствие международным стандартам.

Создание лекарственных средств

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарственных средств. Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами GLP, GCP и GMP. Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса его дальнейшего исследования IND (Investigation New Drug).

Для рационального применения новых лекарственных средств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных реакций необходимо уже на стадии испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах.

Доклинические испытания

Проведение доклинических исследований на животных обязательно при создании новых фармакологических препаратов. На этом этапе разработки исследуются фармакодинамика и фармакокинетика веществ, устанавливаются их специфическая активность и безопасность, определяются оптимальные дозы и продолжительность употребления. Все экспериментальные исследования на животных должны соответствовать международным стандартам.

Проведение экспериментов на животных должно соответствовать международному стандарту Надлежащей лабораторной практики (GLP), устанавливающему, в частности, требования к виду животных, их количеству, полу, возрасту, условиям содержания и разведения. GLP (Good Laboratory Practice) определяется как система обеспечения качества, касающаяся процесса организации неклинических исследований безопасности в сфере охраны здоровья и условий, в которых они планируются, выполняются, контролируются и регистрируются, включая составление и архивирование отчетов. Эти правила приняты для обеспечения надежности (точности) получаемых данных и соблюдения принципов гуманного обращения с лабораторными животными. Внедрение GLP и других стандартов в практику доклинических исследований преследует две цели: защиту интересов потребителей медикаментов и содействие международной торговле лекарствами (через взаимное признание странами результатов исследований).

Доклинические исследования лекарственных средств проводятся организациями - разработчиками лекарственных средств по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление функций по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере обращения лекарственных средств.

Доклинические исследования лекарственных средств проводятся по утвержденному плану с ведением протокола и составлением отчета, в которые заносятся результаты доклинических исследований лекарственных средств.

Материалы доклинического исследования

Материалы доклинического исследования лекарственных средств - комплект документов доклинического изучения лекарственного средства, включающий отчеты по химическим, физическим, биологическим, микробиологическим, фармацевтическим, фармакологическим, токсикологическим и другим экспериментальным научным исследованиям или литературные данные относительно состава, показателей качества и методов контроля качества, свойств, специфической активности и безопасности лекарственного средства, включая протоколы доклинического изучения.

Стандартные операционные процедуры - документы, в которых детально изложено выполнение определенных лабораторных процедур, которые, как правило, не детализированы в протоколах исследований и методических руководствах.

Протокол доклинического исследования - документ, который описывает задачи, методологию, процедуры, методы статистической обработки данных и организацию исследования.

Первичные данные исследования - документы, отражающие наблюдения и манипуляции, проводимые во время исследования (записи в рабочих листах, лабораторных журналах, фотографии и фильмы, распечатки с автоматизированных приборов, дискеты, записи параметров окружающей среды в комнатах содержания животных, сертификаты на животных, текущая документация состояния здоровья животных, записи об эксплуатации и техническом обслуживании оборудования, расчетные процедуры).

Отчет о проведенных исследованиях- представленные в письменной форме результаты доклинического исследования лекарственного средства, включающие описание доклинических и статистических методов, данные, полученные в ходе исследования, и выводы.

Стандартные операционные процедуры

Стандартные операционные процедуры разрабатываются на все производственные операции, включая: поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование и хранение исследуемых и стандартных веществ; обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; приготовление реактивов, питательных сред, кормов; ведение записей, отчетов и их хранение; обслуживание помещений, в которых содержатся тест-системы, прием, транспортировку, размещение, описание, идентификацию и уход за тест-системами; обращение с тест-системами; обезвреживание или утилизация тест-системы; осуществление программы по обеспечению качества.

Соблюдение стандартных операционных процедур осуществляется в целях обеспечения качества, достоверности и воспроизводимости результатов исследования.

Отклонения от СОП должны быть документально оформлены и согласованы с руководителем исследования. Стандартные операционные процедуры подлежат своевременному пересмотру.

Отчет о проведенных исследованиях

Заявитель в течение 30 дней после окончания проведения доклинического исследования лекарственного средства представляет в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Фармакологический комитет Минздрава России отчет о проведенном исследовании.

В отчете о доклиническом исследовании лекарственного средства должны быть представлены:

· Название, адрес Учреждения, даты начала и завершения доклинических исследований, цель и задачи исследования.

· Описание исследуемого лекарственного средства, включая сведения о физических, химических, биологических, фармацевтических свойствах, составе лекарственной формы.

· Вид исследования, характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для проведения доклинических исследований.

В случае проведения экспериментальных исследований на животных необходимо указать:

· Вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатели массы тела, источник питания.

· Режим дозирования, кратность и путь введения исследуемого лекарственного средства.

· Схема проведения доклинического исследования лекарственного средства.

· Описание методов статистической обработки результатов, результаты исследования, представленные в виде обобщающих таблиц (графиков) с соответствующей статистической обработкой, и комментариев к ним, обсуждение результатов, выводы.

Отчет о результатах проведения доклинических исследований составляется руководителем исследований, подписывается руководителем Учреждения и скрепляется печатью Учреждения.

Дополнения к отчету должны быть оформлены в виде приложений, содержащих ссылку на соответствующий раздел отчета (параграф, рисунок, таблицу и т.д.) и подписанных руководителем Учреждения.

Протокол доклинического исследования

Доклиническое исследование лекарственных средств должно проводиться в соответствии с протоколом, отражающим цели работы и методы, используемые для достижения этих целей. Протокол исследования должен быть одобрен Заказчиком и утвержден руководителем исследования.

Протокол включает в себя:

· Цель исследования;

· Задача исследования;

· Сведения об исследуемом лекарственном средстве (физические, химические, биологические, фармацевтические свойства);

· Сведения о препарате сравнения (физические, химические, биологические, фармацевтические свойства);

· Используемые методы исследования;

· Описание используемой в исследовании тест-системы;

· Способы и пути введения исследуемого препарата и препарата сравнения;

· Схема исследования, обоснование избранной схемы исследования;

· Этические и правовые нормы доклинического исследования;

· Оценка эффективности и безопасности исследуемого препарата;

· Поправки к протоколу доклинического исследования;

· Статистическая обработка результатов исследования;

· Составление отчета;

· Литература.

Вносимые изменения в протокол исследования утверждаются руководителем исследования, а отклонения от протокола (незапланированные события, непредвиденные обстоятельства, упущения) записываются, пронумеровываются, подписываются, датируются в приложении с указанием причин.

Клинические испытания

Цель клинических испытаний -- оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими лекарственными средствами.

Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний». Правила GCP это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Основные документы клинического исследования

Основными документами клинического исследования являются: