Основні фармакодинамічні ефекти НПЗЗ - протизапальний, аналгезуючий і жарознижуючий.

Ключовий елемент механізму дії НПЗЗ - пригноблення синтезу простагландинів, обумовлене гальмуванням активності ЦОГ, основного ферменту, що бере участь в метаболізмі арахідонової кислоти.

· Арахідонова кислота, що утворюється з мембранних фосфоліпідів за участю фосфоліпази А2, - джерело як медіаторів запалення (прозапальних Пг і ЛТ), так і ряду БАР, що беруть участь у фізіологічних процесах організму (простацикліну, тромбоксана А, гастропротективних Пг та ін.). Метаболізм арахидонової кислоти відбувається двома шляхами (рис.1): циклооксигеназним (утворення Пг, у тому числі простацикліну і тромбоксану А, за участю ЦОГ) і ліпооксигеназним (утворення ЛТ за участю ліпооксигенази).

протизапальний нестероїдний препарат фармакологія

Рис.1. Метаболізм арахідонової кислоти

Простагландини вважають основними медіаторами запалення, оскільки вони сенсибілізують ноцицептори до медіаторів запалення (гістаміну, брадикініну), а також знижують поріг больової чутливості; підвищують чутливість судинної стінки до медіаторів запалення (наприклад, гістаміну, серотоніну), що призводить до локального розширення посудин (почервонінню шкіри) і збільшення судинної проникності (набряку); підвищують чутливість гіпоталамічних центрів терморегуляції до дії вторинних пірогенних речовин (ІЛ-1 та ін.), синтезованих під впливом мікроорганізмів і їх токсинів.

У організмі виявлені як мінімум два ізоферменти ЦОГ - ЦОГ-1 і ЦОГ-2 (таблиця 3).

Таблиця 3.

Порівняльна характеристика ЦОГ-1 і ЦОГ-2

ЦОГ-1 експресується в нормальних умовах і відповідальна за синтез простаноїдів (Пг, простацикліну, тромбоксану А2), фізіологічних функцій організму (гастропротекції, агрегації тромбоцитів, стану ниркового кровотоку, тонусу матки, сперматогенезу та ін.), що беруть участь в регуляції.

ЦОГ-2 - індукована ізоформа ЦОГ, що бере участь в синтезі прозапальних Пг. Експресію гена ЦОГ-2 стимулюють в мігруючих і інших клітинах медіатори запалення - цитокіни.

Анальгетичний, жарознижуючий і протизапальний ефекти НПЗЗ обумовлені інгібіруванням ЦОГ-2, тоді як побічні дії (ульцерогенна, розвиток геморагічного синдрому, бронхоспазму та ін.) обумовлені інгібіруванням ЦОГ-1.

Тривимірні структури ЦОГ-1 і ЦОГ-2 схожі, ЦОГ-2 містить гідрофільний і гідрофобний канали, а ЦОГ-1 - лише гідрофобний. ЛС з високою селективністю відносно ЦОГ-2 гідрофільним відділом молекули зв'язуються з гідрофільним каналом ферменту, а гідрофобним - з гідрофобним. Більшість інших НПЗЗ, взаємодіючи лише з гідрофобним каналом, інигибують як ЦОГ-2, так і ЦОГ-1.

Інші механізми протизапальної дії НПЗЗ наступні.

НПЗЗ проникають у фосфоліпідний біслой мембран імунокомпетентних клітин і запобігають клітинній активації на ранніх стадіях запалення.

НПЗЗ збільшують зміст внутрішньоклітинного Са²⁺

НПЗЗ інгібірують активацію нейтрофілів, впливаючи на G - білок.

По убуванню протизапальної активності НПЗЗ розташовуються в наступному порядку: індометацин > флурбипрофен > диклофенак > піроксикам > кетопрофен > напроксен > фенілбутазон > ібупрофен > метамізол натрію > ацетилсаліцилова кислота.

Аналгезуюча дія більше виражена, ніж протизапальна, у препаратів, розчини яких мають нейтральний рН, тому вони менше накопичуються у вогнищі запалення, швидше проникають через ГЕБ і пригнічують в ЦНС циклооксигеназу 1 і 2, впливаючи на таламічні центри больової чутливості. Аналгезуюча дія НПЗЗ також пов'язана зі зменшенням ексудації і послабленням механічного тиску на больові рецептори в тканинах, а також з попередженням розвитку гіпералгезії.

Гальмування агрегації тромбоцитів пов'язане з інгібіруванням синтезу тромбоксану від характеру і вираженості цього ефекту залежать індивідуальні особливості НПЗЗ. Так, ацетилсаліцилова кислота безповоротно інгібує ЦОГ-1 в тромбоцитах, тому при одноразовому прийомі препарату клінічно значиме зниження тромбоцитарної агрегації триває 48 год і більше, що значно перевищує час виведення препарату з організму. Відновлення агрегаційної здатності відбувається після утворення нових тромбоцитів. Проте більшість інших НПЗЗ викликають оборотне інгібірування ферменту, тому у міру зниження їх концентрації в крові агрегаційна здатність циркулюючих в судинному руслі тромбоцитів відновлюється.

Помірна десенсибілізуюча дія пов'язана з наступними механізмами.

Інгібування синтезу Пг у вогнищі запалення і лейкоцитах, що знижує хемотаксичну активність моноцитів.

Зниження утворення гідрогептанотрієнової кислоти, що зменшує хемотаксичну активність Т-лімфоцитів, еозинофілів і поліморфноядерних нейтрофілів у вогнищі запалення.

Гальмування бласттрансформації лімфоцитів внаслідок блокування утворення Пг.

Десенсибілізуюча дія найбільш виражена у індометацину, диклофенаку і ацетилсаліцилової кислоти.

В якості патогенетичного засобу НПЗЗ показані при запаленні м'яких тканин, опорно-рухового апарату, після операцій і травм, при неспецифічних поразках міокарду, паренхіматозних органів, аднекситі, проктиті та ін. НПЗЗ також широко застосовують для симптоматичної терапії больового синдрому різного генезу, а також при гарячкових станах.

Побічні ефекти і протипоказання

Найчастіше побічні ефекти НПЗЗ розвиваються з боку ШКТ - гастропатії і шлунково-кишкові розлади.

При гастропатії, викликаною НПЗЗ, нерідко відсутні клінічні прояви поразки шлунку. Першим проявом гастропатії може бути шлунково-кишкова кровотеча або перфорація.

Шлунково-кишкові розлади проявляються функціональними порушеннями (нудотою, блювотою, болями в епігастральній області, метеоризмом, замками, діареєю), ерозивно-виразковими поразками шлунку і кишечника. Дія НПЗЗ на ШКТ пов'язана з інгібуванням ЦОГ 1 в слизовій оболонці. В результаті припиняється синтез гастропротективних Пг, що призводить до зменшення синтезу слизу, підвищення кислотності шлункового вмісту і збільшення проникності клітинних мембран. Найчастіше ці небажані лікарські реакції відмічають у пацієнтів з груп ризику: тривало приймаючих НПЗЗ, при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки або шлунково-кишкових кровотечах в анамнезі (ризик розвитку ускладнень підвищується в 14-17 разів), у віці старше 60 років, у тих, що приймають великі дози НПЗЗ або одночасно отримуючих лікування глюкокортикоїдами або антикоагулянтами, за наявності важких супутніх заболеваниий (наприклад, хронічної серцевої недостатності, цукрового діабету), при зловживанні алкоголем. У ряді досліджень показано, що частота ерозивно-виразкових поразок і шлунково-кишкових кровотеч не залежить від лікарської форми ацетилсаліцилової кислоти (у тому числі швидкорозчинних, кишковорозчинних пігулок), що, ймовірно, пов'язано з тим, що шлунково-кишкові розлади при застосуванні НПЗЗ пов'язані не з їх місцевою дією на слизову оболонку шлунку і дванадцятипалої кишки, а з системною дією.

Антиагрегантна дія НПЗЗ також сприяє виникненню шлунково-кишкових кровотеч. При застосуванні цих ЛС можуть виникнути і інші прояви геморагічного синдрому.

Бронхоспазм при застосуванні НПЗЗ найчастіше розвивається у хворих з аспіриновим варіантом бронхіальної астми і пов'язаний з блокадою ЦОГ-1 у бронхах (в результаті переважання ліпооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти збільшується утворення ЛТ, що чинять бронхоспастичну дію).

Попри те, що селективні інгібітори ЦОГ-2 відрізняються більшою безпекою, вони можуть викликати ОПН, гальмування загоєння виразок шлунку, оборотне безпліддя.

Небезпечний побічний ефект похідних піразолону - гематотоксичність. Актуальність цієї проблеми обумовлена широким застосуванням метамізола натрію. Більш ніж в 30 країнах застосування метамізола натрію різко обмежене або заборонене, що пов'язано з результатами Міжнародного дослідження по агранулоцитозу, що виявили, що при застосуванні метамізола натрію ризик розвитку агранулоцитозу зростає в 16 разів. Агранулоцитоз - прогностично несприятливий побічний ефект терапії похідними пірозалона, оскільки у 30-40% пацієнтів призводить до летального кінця від вторинних інфекцій.

Рідкісне, але прогностично несприятливе (летальність може досягати 50%) ускладнення застосування ацетилсаліцилової кислоти - синдром Рея (важка енцефалопатія, що гостро розвивається, у поєднанні з жировою дегенерацією печінки і нирок). Розвиток цього синдрому пов'язаний із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, як правило, при вірусних інфекціях (наприклад, грипі, вітряній віспі). Зазвичай синдром Рея розвивається у дітей (найчастіше у віці 6 років).

Порушення функцій нирок може бути обумовлене як інгібуючим впливом НПЗЗ на синтез судинорозширювальних Пг, так і їх нефротоксичною дією (прямою або імунною). Чинники ризику розвитку ниркових ускладнень - серцева недостатність, артеріальна гіпертензія (особливо симптоматичні форми, пов'язані з порушенням функцій нирок), ХНН, надмірна маса тіла. У перші тижні прийому НПЗЗ може посилитися ХНН, що пов'язано з уповільненням клубочкової фільтрації. Міра порушення функцій нирок варіює від незначного підвищення рівня креатиніну в крові до анурії. Фенілбутазон, метамізол натрію, індометацин, ібупрофен і напроксен можуть викликати інтерстиціальну нефропатію з нефротичним синдромом або без нього. На відміну від функціональної ниркової недостатності, органічне ураження нирок розвивається при тривалому прийомі НПЗЗ (3-6 міс). Після відміни препаратів симптоматика регресує із сприятливим результатом. Затримку рідини і іонів натрію в організмі можуть викликати усе НПЗЗ, але найчастіше фенілбутазон, індометацин, ацетилсаліцилова кислота.

Ураження печінки при прийомі НПЗЗ може бути обумовлене як імунними процесами, так і токсичною дією НПЗЗ. Імуноалергічний гепатит найчастіше розвивається на початку курсу лікування НПЗЗ; залежність між дозою препарату і тяжкістю клінічного прояву відсутня. Токсичний гепатит виникає при тривалому прийомі препарату і, як правило, супроводжується жовтяницею. Ураження печінки найчастіше спостерігають при застосуванні діклофенаку.

Ураження шкіри і слизових оболонок складають 12-15% усіх випадків ускладнень при застосуванні НПЗЗ. Зазвичай шкірні прояви виникають на 1-3-му тижні лікування, частіше мають доброякісну течію і проявляються висипами (скарлатино - чи короподібними), фотосенсибілізацією (висип з'являється тільки на відкритих ділянках тіла) або кропив'янкою (зазвичай одночасно з набряком). Можуть виникнути і важчі шкірні поразки, наприклад поліморфна еритема (при прийомі будь-якого НПЗЗ) або пигментна фіксована еритема (специфічна дня похідних піразолону), токсикодермія, пемфігус і посилення псоріазу (при прийомі похідних енолінової кислоти). Ібупрофен може викликати алопецію. При парентеральному застосуванні НПЗЗ можуть виникнути гематоми, при нашкірному - індурація або еритемоподібні реакції.

Надзвичайно рідко розвиваються анафілактичний шок і набряк Квінке (0,01-0,05% усіх випадків ускладнень). Чинники ризику алергічних ускладнень - атопічний фенотип, алергічні реакції на препарати цієї групи в анамнезі.

Порушення функцій ЦНС відмічають у 1-6% пацієнтів, приймаючих НПЗЗ (у 10% випадків при прийомі індометацину). В основному вони проявляються запамороченням, головними болями, підвищеною стомлюваністю і порушеннями сну. Індометацин може викликати ретинопатію і кератопатію (відкладення препарату в сітківці і рогівці). Тривалий прийом ібупрофена може привести до розвитку невриту зорового нерва.

Порушення психіки при прийомі НПЗЗ можуть проявлятися галюцинаціями, сплутаною свідомості. Частіше вони виникають при прийомі індометацину (у 1,5-4% пацієнтів), що пов'язано з високою мірою проникнення препарату в ЦНС. Можливе транзиторне зниження гостроти слуху при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, ібупрофена і похідних піразолону.

НПЗЗ мають тератогенну дію, наприклад прийом ацетилсаліцилової кислоти в I триместрі вагітності може привести до розщеплювання верхнього неба у плоду (8-14 випадків на 1000 спостережень). Прийом НПЗЗ в останні тижні вагітності внаслідок пригноблення синтезу nrF_2a, може викликати слабкість пологової діяльності, а також передчасне закриття артеріальної протоки у плоду і гіперплазію судин малого кола кровообігу.

Рідше виникають анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, порушення чутливості, шум у вухах, судоми, випадання волосся, порушення функцій нирок і печінки.

НПЗЗ протипоказані при індивідуальній непереносимості, виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки у стадії загострення, лейкопенії, важкому ураженні нирок, в I триместрі вагітності, при лактації. Ацетилсаліцилова кислота протипоказана дітям до 12 років (до 15 років з гіпертермією на тлі вірусних захворювань).

Лікарська взаємодія

При проведенні фармакотерапії НПЗЗ необхідно враховувати можливість їх взаємодії з іншими ЛЗ, особливо з непрямими антикоагулянтами, сечогінними, антигіпертензивними та іншими протизапальними препаратами. НПЗЗ можуть значно знижувати ефективність практично всіх антигіпертензивних ЛЗ. У хворих на хронічну серцеву недостатність - НПЗЗ можуть збільшити частоту декомпенсацій внаслідок ослаблення терапевтичної дії інгібіторів АПФ і діуретиків.

Тактика вибору

Ефективність НПЗЗ при запальному синдромі оцінюють протягом 1-2 тижнів. Якщо лікування призвело до очікуваних результатів, його продовжують аж до повного зникнення запальних явищ. Чутливість до НПЗЗ, які належать навіть до однієї групи, варіює в широких межах. Наприклад, при неефективності ібупрофену при запаленні і болях в суглобах, інше похідне пропіонової кислоти - напроксен - може зумовити поліпшення. При супутньому цукровому діабеті (протипоказано призначення глюкокортикоїдів) раціонально застосування ацетилсаліцилової кислоти, що викликає невелике зниження рівня глюкози в крові. Похідні піразолону, зокрема фенілбутазон, особливо ефективні при анкілозуючому спондилоартриті (хвороби Бехтерева), ревматоїдному артриті, вузлуватій еритемі. У більш важких випадках (особливо при ревматичних захворюваннях) застосовують індометацин, що відноситься до найбільш ефективних протзапальних препаратів. Однак при прийомі індометацину часто виникають побічні ефекти (у 35-50% хворих), у 20% обумовлюють необхідність його відміни. Для зменшення побічних ефектів індометацин призначають на ніч, а вдень застосовують інші НПЗЗ. Труднощі при виборі НПЗЗ для лікування аутоімунних захворювань обумовлені також і тим, що препарати роблять симптоматичну дію, не впливають на перебіг ревматоїдного артрита і не запобігають розвитку деформації суглобів.

Багато НПВС надають виражену терапевтичну дію, Але одночасно викликають багато небажаних ефектів, тому вибір препарату слід здійснювати з урахуванням розвитку прогнозованих побічних ефектів (табл.5).

Таблиця 5.

Відносний ризик виникнення ускладнень з боку ШКТ при застосуванні НПЗЗ

*3а 1 прийнятий ризик розвитку ускладнень з боку ШКТ при застосуванні плацебо.

Як анальгетики НПВС повинні мати високу і стабільну біодоступність, швидке досягнення піку концентрації в крові, коротким Т_1/2. По убуванню анальгетичної дії НПВС розташовуються в наступному порядку: кеторолак > діклофенак > індометацин > флурбіпрофен > метамізол натрію > піроксикам > напроксен > ібупрофен > фенілбутазон > ацетилсаліцилова кислота > кетопрофен.

По жарознижуючій активності НПВС можна розташувати в наступному порядку: діклофенак > піроксикам > метамізол натрію > індометацин > напроксен > ібупрофен > фенілбутазон > ацетилсаліцилова кислота. Жарознижуюча дія НПВС досить добре виражена у препаратів як з високою, так і низькою протизапальною активністю. Вибір їх залежить від індивідуальної переносимості, можливої взаємодії з іншими ЛЗ і прогнозованими побічними реакціями.

У дітей в якості жарознижуючого засобу препарат вибору - парацетамол (не відноситься до НПЗЗ). При непереносимості або неефективності парацетамола можна призначити ібупрофен. Слід ще раз підкреслити, що ацетилсаліцилову кислоту і метамізол натрію не призначають дітям до 12 років із-за небезпеки розвитку синдрому Рея і агранулоцитозу відповідно.

При високому ризику розвитку кровотечі або перфорації внаслідок виразок, індукованих НПЗЗ, слід розглянути питання про спільне призначення разом з НПЗЗ інгібіторів протонної помпи або синтетичного аналога Пг мізопростола. Антагоністи гістаміну Н₂-рецепторов попереджають розвиток виразки лише дванадцятипалої кишки, тому не можуть бути рекомендовані в профілактичних цілях. Альтернативою служить також призначення селективних інгібіторів ЦОГ-2.

Висновки