Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии

1) сужение зрачка - миоз - за счет активирования М-холинорецепторов

круговой мышцы радужки, вследствие чего происходит улучшение оттока внут

риглазной жидкости через дренажную систему в углу передней камеры глаза и

2) снижение внутриглазного давления;

3) спазм аккомодации, т.е. установление глаза на ближнюю точку лучшего

видения вследствие стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы --* рас

слабления цинновой связки --> округления хрусталика.

АнтиХЭ препараты используются при атонии желудочно-кишечного тракта, особенно у послеоперационных больных, так как они повышают тонус и моторику ЖКТ. Повышение тонуса мочевого пузыря является причиной назначения подобных препаратов при задержках мочи, что тоже часто является послеоперационным осложнением. В обоих этих случаях важно до назначения антиХЭ препаратов удостовериться, что отсутствие стула или мочи не является результатом механического нарушения проходимости (заворот кишок, сдавливающая опухоль и т.п.), так как назначение антиХЭ препаратов в этих случаях может привести к разрыву органа в результате чрезмерного давления.

АнтиХЭ средства применяются при миастении - заболевании скелетной мускулатуры, проявляющемся в слабости в конечностях даже при небольшой нагрузке, боли в мышцах, иногда трудности в разговоре, глотании и даже дыха-нии. Причиной заболевания, как правило, является врожденный дефицит количества Н-холинорецепторов в нервно-мышечных синапсах. Назначение антиХЭ препаратов при миастении, с одной стороны, позволяет уточнить диагноз (терапия ex juvantibus), а с другой - облегчает состояние больных за счет повышения количества ацетилхолина, действующего на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

АнтиХЭ препараты способны замедлять частоту сокращений сердца, что

может быть использовано при аритмиях, в частности при пароксизмальной

суправентрикулярной аритмии. В связи с появлением более специфических анти

аритмических препаратов это применение антиХЭ средств в настоящее время

является довольно редким. АнтиХЭ препараты в малых концентрациях оказывают стимулирующее влияние на ЦНС, а в больших и особенно токсических - угнетают ее функцию. Это приобретает особенное значение при отравлении ингибиторами ХЭ.

Токсикология антиХЭ средств имеет большое значение, поскольку препара-ты этого механизма действия довольно часто встречаются в быту в качестве ин-сектицидов (хлорофос, карбофос) или в сельском хозяйстве в качестве пестици-дов. Эти вещества чаще всего относятся в группу фосфорорганических соедине-ний (ФОС), которые обладают способностью необратимо угнетать ХЭ. Важной особенностью ФОС является их высокая липофильность, что делает их способ-ными хорошо всасываться с любых поверхностей тела человека, в том числе, через неповрежденную кожу.

Ранними симптомами отравления ФОС являются эффекты возбуждения М-холинорецепторов - миоз, слюнотечение, обильное потоотделение, брадикардия, бронхоспазм, псчос, тошнота и рвота. Возбуждение ЦНС быстро сменяется уг-нетением вплоть до комы и паралича дыхательного центра. Терапия отравлений включает в себя: 1) поддержание жизненно важных функций (дыхательная и сердечно-сосудистая системы), 2) прекращение дальнейшего всасывания яда. Эти мероприятия должны включать в себя не только многократные промывания желудка, но и удаление одежды и обмыв поверхностей тела, если отравление произошло через кожу с пылью или аэрозольным путем (очень часто в сельском хозяйстве), 3) назначение холиноблокаторов (атропина) до симптомов переатро-пинизации, 4) назначение реактиваторов холинэстеразы (дипироксим), которые способны восстановить активность ХЭ, если с момента отравления прошло не очень долгое время (несколько часов).

Прямые М -, Н-холиномиметики

В эту группу относятся ацетилхолин и некоторые его синтетические анало-ги. Ацетилхолин клинического значения не имеет, поскольку это энзиматически очень нестойкое вещество, но созданный на его основе препарат карбахолин обладает большим периодом полужизни, и применяют его чаще всего в глазной практике при глаукоме. Эффекты карбахолина при резорбтивном применении аналогичны таковым антиХЭ средств, но, как правило, менее выражены.

М-холиномиметики

Представителями этой группы препаратов являются пилокарпин и ацекли-дин. Препараты вызывают миоз, спазм аккомодации и снижение внутриглазного давления, повышают тонус гладкой и скелетной мускулатуры. Используются они в глазной практике при глаукоме, при миастении, атонии гладкомышечных орга-нов.

Н-холиномиметики

Классическим представителем этой группы является никотин. И хотя этот алкалоид не имеет самостоятельного клинического значения, большая распро-страненность курения делает необходимым остановиться на нем поподробнее.

Курение было завезено в Европу из Северной Америки, и до конца 19 века курили в основном мужчины и преимущественно трубки. С конца 19 века стало бурно развиваться производство сигарет, стали курить и женщины, и в настоящее время процент курящих в общей популяции мужчин и женщин в развитых странах колеблется в районе 35%. Интересно, что, хотя процент курящих не увеличивается в течение последних 10-15 лет, количество потребляемых сигарет курящими увеличивается с каждым годом. В среднем одна сигарета содержит 15-20 мг никотина, из которых примерно 10% (1-2 мг) усваивается курильщиком. Никотин из табачного дыма легко абсорбируется легкими, при этом концентрация его в плазме крови в течение 10 минут достигает пика, а затем медленно спадает. Именно появление никотина в крови преимущественно и определяет зависимость человека к курению, но не только это. В экспериментах с хроническими курильщиками введение в вену соответствующей дозы никотина не снижало тягу к курению, хотя снижало количество выкуриваемых сигарет. Такой же эффект имеют и жевательные резинки с никотином.

Что же плохого в курении? По данным британских исследователей, среди курильщиков риск смерти в возрасте 35-65 лет составляет 40%, а среди некуря-щих лишь 15%. Рак легких в 90% случаях обусловлен курением, кроме того, процент злокачественных опухолей ротоносоглотки у курильщиков в несколько раз больше, чем у некурящих людей. Хронический бронхит и другие хронические заболевания легких встречаются во много раз чаще у курильщиков, чем у некурящих людей. Ишемическая болезнь сердца и другие заболевания периферических сосудов обеспечивают смертность мужчин-курильщиков в возрасте 55-65 лет на 60% больше, чем у некурильщиков. Курение во время беременности приводит к снижению массы тела плода в среднем на 10%, повышению риска внутриутробной гибели - на 28%, риска выкидыша - на 30-70%, преждевременных родов - на 40% отслойки плаценты - на 50%. Никотин прекрасно проникает с молоком матери ребенку и вызывает тахикардию у него. Дети, рожденные от курящих матерей, отстают в своем развитии (умственном и физическом) от своих сверстников.

В заключение следует сказать, что, кроме того, что курильщики разрушают свой организм, они заставляют делать это и окружающих их людей, так назы-ваемых пассивных курильщиков. Поэтому во многих странах, в том числе и в РФ, приняты законы о запрете курения в общественных местах и в закрытых помещениях. Как медицинские работники вы должны показывать пример здоро-вого образа жизни и пропагандировать отказ от табакокурения. Кроме того, помните, что при найме на работу многие прогрессивные компании предпочтение отдают некурящим.

Другими Н-холиномиметиками, применяемыми в клинической практике, являются лобелии и цититон. При внутривенном введении эти препараты оказы-вают активирующее влияние на Н-холинорецепторы специфических рецептор-ных образований, называемых "каротидные клубочки", находящиеся в дуге аор-ты. От этих рецепторов идет рефлекторная дуга в дыхательный центр, поэтому при возбуждении их цититоном или лобелином происходит стимулирование ды-хательного центра. Этот эффект иногда используют при рефлекторной остановке дыхания, асфиксии новорожденных.

ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

М-холиноблокаторы

Антагонисты М-холинорецепторов, или М-холиноблокаторы, или М-холинолитики, препятствуют действию ацетилхолина на М-холинорецепторы, которые, напомним, находятся у окончаний постганглионарных парасимпатиче-ских волокон вегетативной нервной системы. Таким образом, М-холиноблокаторы оказывают антипарасимпатическое, или парасипатолитиче-ское, действие. Основным представителем этой группы является алкалоид атро-пин, содержащийся в красавке, белене и дурмане. Атропин в очень малой дозе вызывает снижение функции желез внешней секреции - слюнных, слезных, бронхиальных, потовых, приводя к неприятной сухости кожи и рта. Желудочная секреция снижается ненамного. Число сердечных сокращений под действием атропина умеренно возрастает (80-90 уд./мин), на артериальное давление в терапевтических дозах он практически не влияет. При закапывании в глаз атропин вызывает расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку лучшего видения) и повышение внутриглазного давления. Последний эффект не имеет большого значения для здоровых людей, но является грозным действием у больных глаукомой. Двигательная активность | ЖКТ под действием атропина существенно снижается, хотя для этого требуются I большие дозы препарата, чем для достижения других описываемых эффектов. Аналогично, атропин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы I бронхов, мочевых и желчных путей. На ЦНС атропин оказывает возбуждающее I действие, что проявляется в малых дозах умеренным беспокойством, а в больших | - вплоть до психозов. Интересно, что другой природный М-холиноблокатор -I скополамин - в малых дозах оказывает мягкое угнетающее влияние на ЦНС и| используется в связи с этим при морской и воздушной болезнях (аэрон, скопо-| дерм).

Благодаря перечисленным эффектам, М-холиноблокаторы используются в| клинике по следующим показаниям. Премедикация перед дачей наркоза - угне-| тение секреции бронхиальных и слюнных желез и расслабление бронхов являют-1 ся благоприятными факторами для снижения риска обструкции бронхов при даче!'1 наркоза и развития пневмоний в послеоперационный период. Кроме того, М-холинолитики предупреждают брадикардию, вызываемую некоторыми средства

ми для наркоза. Для премедикации скополамин имеет преимущество перед атро

пином, так как вызывает психоседативный эффект. До недавнего времени атро

пин часто использовали для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной

кишки. В настоящее время есть более эффективные и селективные противояз

венные средства из этой группы, в частности пирензепин, являющийся довольно

селективным блокатором желудочных М-холинорецепторов. М-

холиноблокаторы используются для лечения бронхиальной астмы - препараты атровент, ипратропиум бромид являются эффективными средствами предупреж-дения и снятия острых приступов бронхоспазма. Вызываемые атропином рас-ширение зрачка и паралич аккомодации используются при ряде воспалительных и травматических поражениях глаза, а также для осмотра глазного дна. Следует отметить, однако, что действие атропина на глаз длится несколько дней, что соз-дает много неудобств больному. Специально для глазной практики были созданы М-холиноблокаторы, обладающие более коротким действием, например гоматропин, действующий не более 20 часов.

Отравление М-холиноблокаторами часто происходит в детской практике, когда дети поедают плоды красавки или белены. Симптомы отравления очевид-ны из вышесказанного: сухость кожи и слизистых, трудность глотания (язык как наждак), повышение температуры, расширенные зрачки, тахикардия, запор, вздутие живота, задержка мочи и очень характерен психоз ("белены объелась - на стенку лезет"). Лечение заключается в удалении невсосавшегося яда промыванием желудка, дачей активированного угля и слабительных средств, ускоренное выведение всосавшегося яда из организма - форсированный диурез, а также симптоматическая терапия. Назначение холиномиметиков (в частности, антихолинэ-стеразных средств) не будет особенно эффективным для борьбы с периферическими эффектами атропина, однако для снятия психозов это бывает необходимо.

Н-холиноблокаторы

По основной точке их действия выделяют две группы Н-холиноблокаторов -ганлиоблокаторы и миорелаксанты.

Ганглиоблокаторы

К этой группе относятся бензогексоний, пентамин, гигроний и др. Гангли-облокаторы вызывают блокаду передачи импульсов в вегетативных ганглиях. Поскольку ганглии имеются и в симпатической и в парасимпатической нервных системах, затрагиваются обе эти системы, в связи с чем ганглиоблокаторы имеют очень широкий спектр действия. Наиболее важными являются их эффекты на сердечно-сосудистую систему и на гладкомышечные органы.

Ганглиоблокаторы оказывают выраженное снижение артериального давле-ния, преимущественно благодаря угнетению симпатических ганглиев. Важным, является подавление некоторых сосудистых рефлексов. В частности, в норме у человека при вставании из положения лежа или сидя в положение стоя венозные сосуды нижних конечностей суживаются, что обеспечивает стабильное артери-альное давление. Ганглиоблокаторы снимают этот рефлекс, в результате чего при переходе в положение стоя вены не сокращаются, кровь устремляется в расширенные сосуды нижних конечностей, и в результате артериальное давление резко падает - возникает ортостатический коллапс.

Ганглиоблокаторы угнетают секрецию и двигательную активность всех от-делов ЖКТ, что вызывает выраженный запор. Снижается тонус бронхиальных мышц, матки, угнетается сократительная активность мочевого пузыря, становят-ся невозможными эрекция и семяизвержение.

Ганглиоблокаторы в настоящее время редко применяются в клинической практике. Хотя исторически они были первыми действительно эффективными средствами лечения артериальной гипертонии, в настоящее время по этому пока-занию они практически не используются вследствие их многочисленных побоч-ных эффектов. Лишь ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний) приме-няются для управляемой гипотонии при некоторых операциях для уменьшения кровопотери.

Миорелаксанты

Миорелаксанты называются так потому, что они вызывают расслабление скелетных мышц, которое происходит в результате блокады Н-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов соматической нервной системы. Миорелаксанты делятся по механизму действия на две группы: антидеполяризующие и деполяризующие препараты.

Классическим представителем антидеполяризующих миорелаксантов явля-ется кураре, представляющее собой смесь алкалоидов ряда южно-американских растений. Кураре использовалось индейцами как стреляный яд при охоте на птиц или животных. Важным качеством кураре при этом являлось то, что при использовании в пищу мясо убитых этим ядом животных было абсолютно безвредно. Наиболее изученным алкалоидом кураре, используемым до сегодняшнего дня, является тубокурарин.

Тубокурарин блокирует нервно-мышечную передачу за счет прямого кон-курентного антагонизма с ацетилхолином за холинорецепторы. Слово "конку-рентный" означает, что конечный итог действия будет зависеть от того, концен-трация которого из веществ будет больше возле синапса, - больше тубокурарина и будет блокада, больше ацетилхолина - будет восстановление проводимости нервно-мышечного синапса.

Представителем деполяризующих миорелаксантов является дитилин. В от-личие от тубокурарина, дитилин вызывает стойкую деполяризацию постсинапти-ческой мембраны. То есть в некотором смысле он сходен по действию с ацетилхолином, но ацетилхолин разрушается АХЭ за доли секунды и деполяризация мембраны быстро прекращается. Дитилин представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина, и действие его более длительно вследствие большей стойкости к разрушающему действию АХЭ.

Миорелаксанты используются в клинике в основном для двух целей - во время дачи наркоза и проведения больших операций и для снятия судорожных состояний. При введении миорелаксантов внутривенно прежде всего прекращается функция мимических и жевательных мышц лица и мышц глаза, затем парализуются мышцы конечностей и туловища, и в последнюю очередь - диафрагма, после чего собственные дыхательные движения становятся невозможными. Подключение в этот период искусственной вентиляции легких обеспечивает отсутствие каких-либо побочных эффектов. При отмене препарата сократительная активность мышц восстанавливается в обратном порядке. При однократном введении действие дитилина длится 5-10 минут, тубокурарина - 30 - 60 минут.

Основными побочными эффектами тубокурарина являются артериальная гипотензия и бронхоспазм, которые являются результатом их ганглиоблокирую-щего действия и стимулирования выброса гистамина. Дитилин может вызвать брадикардию и аритмию миокарда, повышение внутриглазного давления. Для более быстрого прекращения действия тубокурарина вводят антихолинэстераз- t ные вещества, для прекращения действия дитилина необходимо введение свежей плазмы крови, богатой холинэстеразой.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Симпатическая нервная система является важным регулятором активности сердца и периферических сосудов, в особенности в ответ на стресс. Специфический эффект стимуляции симпатических нервов опосредуется выделением в нервных окончаниях норадреналина, который и возбуждает адренорецепторы на постсинаптической мембране. Кроме того, в ответ на стресс из мозгового слоя надпочечников выбрасывается адреналин, который кровью доставляется в органы-мишени. Норадреналин и адреналин по химической структуре относятся к группе катехоламинов. Лекарственные препараты, действующие подобно адреналину или норадреналину, называются адреномиметиками, препараты, действующие противоположно, называются адреноблокаторами.

Функционирование адренергического синапса

Синтез норадреналина в нервном окончании происходит из аминокислоты тирозина через образование ДОФА и дофамина. Норадреналин накапливается в пузырьках совместно с аденозинтрифосфорной кислотой и выделяется в синап-тическую щель под действием нервного импульса. Выделившийся норадреналин достигает постсинаптической мембраны и оказывает возбуждающее воздействие на соответствующие адренорецепторы. В то же время, норадреналин способен влиять и на рецепторы, находящиеся на пресинаптической мембране. Особенно ": большое значение при этом имеют пресинаптические рецепторы, обеспечивающие так называемую отрицательную обратную связь, стимуляция которых при-| водит к прекращению выброса новых порций медиатора. Большая часть выде-" лившегося в синаптическую щель норадреналина подвергается обратному захва-ту_ нервным окончанием и депонируется в пузырьках - это основной путь прекращения эффекта медиатора. В нервных клетках имеется фермент моноамино-оксидаза (МАО), который участвует в распаде медиатора, не успевшего попасть в пузырьки. Некоторая часть норадреналина подвергается экстранейрональному захвату, то есть захватывается гладкомышечными или иными клетками, где, как правило, происходит разрушение его при помощи фермента катехолортометил-трансфераза (КОМТ).

Адренорецепторы неоднородны по своей чувствительности к различным агентам. Наиболее важными фармакологическими агентами для классификации адренорецепторов являются адреналин, норадреналин и изадрин (изопреналин). По чувствительности к ним различают два больших класса адренорецепторов -альфа- и бета-адренорецепторы. Для альфа-адренорецепторов ряд активности агонистов выглядит так: норадреналин > адреналин > изадрин, а для бета-| адренорецепторов он противоположен - изадрин > адреналин > норадреналин. В| каждом из этих классов выделяют подклассы, среди которых важнейшими явля-| ются альфа-1-, альфа-2- и бета-1-, бета-2-адренорецепторы. Альфа-1-1 адренорецепторы локализуются, как правило, постсинаптически и опосредуют! эффекты возбуждения симпатической нервной системы. Стимуляция этих рецеп-| торов приводит к сужению кровеносных сосудов, расслаблению продольных! мышц желудочно-кишечного тракта, сокращению сфинктеров мочевого пузыря, | мидриазу. Альфа-2-адренорецепторы могут локализоваться и пре- и постсинап-1 тически. Пресинаптические альфа-2-адренорецепторы обеспечивают отрицатель-! ную обратную связь в адренергическом синапсе. Постсинаптические альфа-2-| адренорецепторы опосредуют эффекты адреналина, циркулирующего в крови, в| частности его сосудосуживающее действие. Бета-1-адренорецепторы локализу-* ются постсинаптически, и их стимуляция приводит к усилению частоты и силы сердечных сокращений, выбросу ренина из почек и высвобождению свободных жирных кислот. Постсинаптические бета-2-адренорецепторы находятся в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, и их возбуждение приводит к расширению сосудов и бронхов, расслаблению гладких мышц кишечника и мочеполовой системы, а также стимулирует распад гликогена в печени. Пресинаптические бета-2-адренорецепторы обеспечивают положительную обратную связь, но они имеют меньшее функциональное значение, чем пресинаптические альфа-2-адренорецепторы.

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Как и холиномиметики, адреномиметики могут быть разделены на группы в зависимости от механизма действия и спектра рецепторов, на которые они влияют. Некоторые из этих препаратов действуют непосредственно на адреноре-цепторы, другие оказывают свое действие не прямо, а за счет влияния на высвобождение эндогенного медиатора.

Альфа-ад рсномиметики

Преимущественным влиянием на альфа-адренорецепторы обладают препа-раты нафтизин и галазолин. Оба препарата обладают сильным сосудосуживаю-щим эффектом, который связывают с их действием на постсинаптические альфа-2-адренорецепторы. Применяются препараты в основном местно для лечения ринитов.

Подобным же сосудосуживающим эффектом обладает другой представить этой группы - мезатон, однако механизм его действия основан на стимулирова-нии постсинаптических альфа-1-адренорецепторов. Показания к его применению более широки. Он может применяться как противошоковое средство для повы-шения артериального давления, при этом он эффективен и при приеме внутрь. Может назначаться также местно при ринитах и при определенных видах глау-ком.

Бета-адреномиметики

Напомним, что бета-1-адренорецепторы располагаются в сердечной мышце, и стимулирование этих рецепторов приводит к повышению силы и частоты сердечных сокращений. Бета-2-адренорецепторы находятся на гладких мышцах сосудов, мочевого пузыря, матки, бронхов, и возбуждение этих рецепторов приводит к расширению или расслаблению соответствующих органов или тканей.

Типичным представителем бета-адреномиметиков является изопреналин (изадрин). Он оказывает стимулирующее влияние на оба подтипа бета-адренорецепторов, в связи с чем имеет довольно широкий спектр действия. Влияя на бета-1-адренорецепторы миокарда, он повышает число сердечных сокра-щений, повышает проводимость и силу сердечных сокращений, за счет чего не-сколько повышает систолическое давление. В то же время, влияя на бета-2-адренорецепторы сосудов, приводит к их расширению, и диастолическое давле-ние существенно снижается. В итоге, среднее артериальное давление несколько снижается. Изопреналин является эффективным бронходилятатором за счет воз-буждения бета-2-адренорецепторов бронхов, и именно в результате возникнове-ния этого эффекта он чаще всего применяется в клинике. Ингаляции препарата быстро купируют приступы бронхиальной астмы. Однако препарат имеет суще-ственные ограничения применения, так как одними из противопоказаний для применения изопреналина являются ишемическая болезнь сердца и нарушения ритма сердца, что нередко бывает у больных астмой.

В связи с этим, в настоящее время часто используют селективные бета-2-адреномиметики. к которым относятся, например, салбутамол и фенотерол, у которых имеется минимальное влияние на бета-1-адренорецепторы сердца. Эти препараты являются средствами выбора в настоящее время для купирования и профилактики приступов бронхиальной астмы.

Другим важным показанием к применению селективных бета-2-адреномимтеиков является угроза выкидыша или преждевременных родов, так как, влияя на бета-2-адренорецепторы матки, эти препараты расслабляют ее и снимают повышенный тонус.

В настоящее время имеются и селективные бета-1-адреномиметики (добу-тамин), которые используются как кардиотонические средства при нарушениях ритма сердца вследствие атриовентрикулярной блокады.

Альфа-, бета-адреномиметики

Типичными представителями этой группы соединений являются адреналин и норадреналин.

Адреналин обладает широким спектром действия, стимулируя альфа-1-,| альфа-2-, бета-1- и бета-2-адренорецепторы. На крупные периферические сосуды! адреналин оказывает сосудосуживающее действие за счет активирования альфа-1-адренорецепторов, в то же время он расширяет сосуды скелетных мышц вследствие возбуждения бета-2-адренорецепторов. Адреналин стимулирует бета-1-адренорецепторы сердца и тем самым повышает силу и частоту сердечных сокращений. В итоге, влияние адреналина на артериальное давление складывается из различных и даже противоположных компонентов. Систолическое давление выраженно повышается, а диастолическое - несколько снижается, в результате чего обычно адреналин вызывает повышение среднего артериального давления, которое затем может смениться некоторой гипотонией.

Адреналин, влияя на бета-2-адренорецепторы, вызывает расширение брон-хов. Препарат также оказывает расслабление гладких мышц желудочно-кишечного тракта преимущественно за счет возбуждения альфа-адренорецепторов, хотя в этом участвуют и бета-адренорецепторы. Гладкие мышцы мочевого пузыря и матки также расслабляются под действием адреналина. При закапывании в глаз адреналин возбуждает радиальную мышцу зрачка глаза, в результате зрачок расширяется (мидриаз). Важно, что при этом снижается внутриглазное давление, которое считают следствием повышения оттока жидкости из глаза, при этом на аккомодацию адреналин практически не влияет.

Адреналин в обычных дозах не проходит гематоэнцефалический барьер, но в высоких дозах вызывает специфическое действие на ЦНС, описываемое пациентами от нервозности до ощущения ужасной трагедии. Сходные ощущения вызывает адреналин как гормон, выделяющийся при различных стрессовых ситуациях.

Из других эффектов адреналина следует отметить его метаболическое дей-ствие - гликогенолиз и липолиз, то есть расщепление гликогена и жиров в тканях и, соответственно, повышение в крови содержания глюкозы и жирных кислот. Клиническое применение адреналина основано на вышеуказанных эффектах. Резкая гипотензия, обусловленная шоком (травматический, анафилактический), является до сих пор одним из основных показаний к применению адреналина. При остановке сердца внутрисердечные инъекции препарата способны восстановить его сократительную активность. Кроме того, препарат может быть использован для лечения блокад сердца. Адреналин часто добавляют в растворы местных анестетиков для продления и усиления их действия. Адреналин может быть применен в комплексной терапии бронхиальной обструкции, однако вследствие многочисленных побочных эффектов практически для лечения бронхиальной астмы не используется. В глазной практике адреналин часто используется для лечения глаукомы.

Адреномиметические средства пресинаптического действия

Типичным представителем этой группы является эфедрин. Механизм его действия связан с тем, что он стимулирует выброс эндогенного норадреналина из пузырьков в синаптическую щель, за счет которого и происходит возбуждение адренорецепторов. Вследствие этого, эфедрин способен оказать свое действие как на альфа-, так и на бета-адренорецепторы, то есть по основным своим эффектам он сходен с адреналином. Он уступает адреналину по силе действия, но превосходит по длительности эффекта. Достоинством препарата является его эффективность при приеме внутрь. Для эфедрина характерным является развитие тахи-филаксии, то есть быстрого привыкания, при частых повторных введениях его. Это связано с тем, что под действием препарата истощаются запасы медиатора в нейрональных депо, в связи с чем уменьшается его выброс в синаптическую щель и, соответственно, снижается эффективность симпатической стимуляции.

АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Адренонегативные средства подразделяются на средства прямого действия, или адренобяокаторы, и средства пресинаптического действия, или симпатолити-ки. Адреноблокаторы по избирательности действия делятся на средства, преимущественно блокирующие альфа-адренорецепторы, преимущественно блокирующие бета-адренорецепторы и оказывающие равный эффект на оба подтипа адренорецепторов.

Альфа-адреноблокаторы Ч-

Типичными представителями неселективных альфа-адреноблокаторов яв-ляются препараты фентоламин и тропафен. Они блокируют постсинаптические альфа-адренорецепторы периферических сосудов, в результате чего сосуды расширяются и артериальное давление снижается. Однако вследствие неспецифичности их действия эти препараты блокируют также пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, в результате чего нарушается механизм отрицательной обратной связи. Это приводит к чрезмерному выбросу норадреналина из нервного окончания и поступлению его в больших количествах в кровь, с которой он достигает сердца и начинает стимулировать бета-1-адренорецепторы миокарда. Поэтому тропафен и фентоламин редко применяются для лечения гипертонической болезни вследствие вызываемой ими тахикардии и аритмии миокарда. Чаще их используют при заболеваниях периферических сосудов (эндартерииты) и для диагностики феохромоцитомы (опухоль мозгового слоя надпочечников с повышенным выделением в кровь адреналина).

Селективным блокатором альфа- 1-адренорецепторов является празозин. Он не блокирует пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, а значит, не нарушает механизма отрицательной обратной связи, осуществляемой через них. Этот препарат является одним из наиболее эффективных антигипертензивных средств в клинике. Следует помнить, однако, что первые приемы празозина могут осложниться ортостатическим коллапсом, потерей сознания.

Бета-адреноблокаторы

Первый клинически пригодный препарат из этой группы был создан в нача-ле 60-х годов, а в настоящее время используются в клинике более двадцати раз-личных бета-адреноблокаторов. Эта группа препаратов имеет очень большое значение в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, достаточно ска-зать, что сэр Джеймс Блэк был удостоен в 1988 году Нобелевской премии за разработку и внедрение первых бета-адреноблокаторов. Фармакологические эффекты бета-адреноблокаторов существенно зависят от активности симпатиче-ской системы у того или иного субъекта и слабо выражены в покое. Важнейшие эффекты бета-адреноблокаторов проявляются на сердечно-сосудистой системе и на гладких мышцах.

Одним из первых и до сих пор наиболее часто используемых бета-адреноблокаторов является анаприлин, синонимы которого вы также должны хорошо запомнить, так как под этими названиями препарат тоже имеет хождение в России, - пропранолол, индерал, обзидан. Анаприлин практически не влияет на сердечную деятельность в покое, но предупреждает тахикардию при нагрузках или возбуждении, уменьшает развиваемое сердцем напряжение и ударный выброс сердца. Это ведет к снижению потребности сердца в кислороде. Именно этот эффект анаприлина используют при назначении его при стенокардии. Другим важным и несколько неожиданным эффектом анаприлина является его способность снижать артериальное давление. Этот эффект препарата развивается постепенно и требует 3-4 недель постоянного приема для полного и устойчивого эффекта. Механизм антигипертензивного действия анаприлина сложен и включает в себя сердечный компонент (снижение силы сердечных сокращений), почечный (угнетение синтеза ренина) и центральный (угнетение симпатической им-пульсации на периферию).

Клиническое значение бета-адреноблокаторов очень велико. По существу, они являются препаратами выбора при умеренной и средней тяжести гипертонии, при этом они не обладают такими частыми для подобных препаратов побочными эффектами, как ортостатический коллапс. Кроме того, использование бета-блокаторов больными стенокардией приводит к уменьшению частоты приступов у большинства пациентов и существенно уменьшает потребность их в нитроглицерине. Применение бета-адреноблокаторов после первичного инфаркта миокарда существенно снижает риск повторного инфаркта. Другим клинически важным показанием для применения является глаукома - эти препараты снижают продукцию внутриглазной жидкости, не влияя на аккомодацию и на реакцию зрачка на свет. Главным побочным эффектом неселективных бета-блокаторов является их бронхоспастическое действие за счет блокады бета-2-адренорецепторов бронхов. Этот эффект не имеет большого значения у неастматиков, но у больных астмой или склонных к бронхоспазму аллергиков применение неселективных бета-блокаторов может привести к выраженному бронхоспазму.

В настоящее время в клинической практике имеются селективные бета-1-адреноблокаторы (атенолол, метопролол), практически не влияющие на бета-2-адренорецепторы бронхов и сосудов, соответственно, они обладают минималь-ными побочными эффектами. Эти препараты являются препаратами выбора при наличии сопутствующего бронхо-обструктивного синдрома у больных со стено-кардией или гипертонической болезнью.

Альфа-, бета-адреноблокаторы

Типичным представителем этой группы соединений является лабетолол. Он сочетает в себе эффекты неселективного бета-блокатора и альфа-1-адреноблокатора. Такое сочетание обеспечивает отсутствие или меньшую выра-женность тахикардии при гипотензивном эффекте препарата.

Адренонегативные средства пресинаптического действия

Мы говорили, что действие препаратов, влияющих на синаптические про-цессы, может быть непрямым, то есть не связанным с непосредственным эффек-том на постсинаптические рецепторы. Вспомним здесь антихолинэстеразные препараты и эфедрин. Но это были миметики, а сейчас мы поговорим об адрено-негативных средствах подобного механизма действия.

К препаратам, нарушающим нормальный синтез норадреналина, относится метилдофа. Механизм его действия заключается в том, что он захватывается адренергическими нейронами, где из него образуется ложный медиатор - метил-норадреналин. Это вещество во многом сходно с истинным медиатором, но имеет и существенные отличия.

1. Ложный медиатор не расщепляется МАО и поэтому накапливается в больших количествах в нервном окончании, вытесняя постепенно весь норадре-налин из пузырьков.

2. Выделяясь в синаптическую щель, он оказывает гораздо меньший эффект

на постсинаптические альфа-1-адренорецепторы, а значит и меньшее сужение

сосудов.

3. Метилнорадреналин является гораздо более эффективным альфа-2-

адреномиметиком, чем норадреналин, а следовательно, мощнее запускает меха

низм отрицательной обратной связи и тем самым предупреждает выброс медиа

тора. Все эти эффекты вместе приводят к выраженному гипотензивному дейст

вию препарата.

Алкалоид раувольфии резерпин также довольно часто используется при лечении гипертонии. Механизм его действия связан с нарушением процессов хранения норадреналина в нервных окончаниях. При применении резерпина норадреналин просачивается из пузырьков и подвергается распаду моноаминооксида-зой. Подобным же механизмом резерпин истощает запасы других медиаторов (серотонина) в ЦНС. Этот эффект резерпина определяет его нейролептическое действие. Антигипертензивное действие резерпина начинает проявляться лишь через несколько дней постоянного его приема, нарастает постепенно и достигает максимума к концу первой недели.

Одним из препаратов, нарушающих высвобождение норадреналина, являет-1 ся гуанетидин (октадин). Механизм его действия многокомпонентен - он сам! способен накапливаться в нервном окончании, вытесняя норадреналин, выде-| ляться под действием нервного импульса в синаптическую щель и делать преси-1 наптическую мембрану непроходимой для норадреналина. Так же как и резер-| пин, при длительном применении он нарушает синтез норадреналина в нервных| окончаниях.

Метилдофа, резерпин и октадин применяются главным образом для лечения? гипертонической болезни. Это довольно эффективные средства мягкого снижения артериального давления, однако они имеют существенные побочные эффекты - ортостатический коллапс, диарея, заложенность носа и импотенция.

ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ ЦНС

Препараты, влияющие на ЦНС, были одними из первых средств, открытых нашими древними предками, и до сих пор остаются одними из наиболее часто используемых средств. Кроме использования их с лечебной целью, некоторые средства, влияющие на ЦНС, являются общедоступными веществами, без приема которых большая категория лиц не может обходится в нормальной жизни. Такие вещества, как кофеин, никотин, этиловый спирт, потребляются очень широко в мире, в том числе и в нашей стране.

Механизмы действия препаратов на ЦНС долгое время оставались большой загадкой, возможно потому, что патогенез многих заболеваний ЦНС также был не ясен. И хотя и до сих пор не всегда полностью выяснены все механизмы действия средств, влияющих на ЦНС, за последние два десятилетия наши знания в этой области сделали громадный скачок. Сформировалась новая наука - психофармакология, изучающая фармакологию средств, влияющих на ЦНС. Появилась возможность изучать влияние препаратов на отдельные клетки ЦНС или даже на отдельные синапсы. Стало ясным, что большинство средств, влияющих на ЦНС, оказывают свое действие посредством взаимодействия со специфическими рецепторами, что приводит, в свою очередь, к изменению синаптической проводимости.

Интересно то, что достижения психофармакологии внесли не только суще-ственные изменения в лечение психических больных (например, усмирительные рубашки заменились нейролептиками), но и позволили выявить механизмы раз-вития самих заболеваний.

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА

Стремление подавить боль, возникающую при хирургических процедурах, восходит к древности, когда с этой целью человека оглушали ударом по голове или давали выпить большое количество вина. Первая научная демонстрация наркоза во время операции была проведена Уильямом Мортоном в 1846 году в Бостоне (США) с использованием диэтилового эфира. Однако расцвета анестезия достигла только к середине нашего столетия, когда появились неингаляционные наркотические средства и начали использоваться курареподобные средства для полного расслабления скелетной мускулатуры.

Состояние наркоза, или общей анестезии, обычно включает потерю чувст-вительности, прежде всего - болевой (анальгезию, обезболивание), потерю соз-нания, угнетения рефлексов, расслабление скелетной мускулатуры и амнезию (потерю памяти). Выраженность этих эффектов при применении различных средств для наркоза может существенно различаться и зависит от самого препа-рата, от его дозы и от клинических обстоятельств.

Идеальное средство для наркоза должно вызывать быструю и спокойную анестезию, которая легко проходит при отмене препарата. Это вещество также должно обладать большой широтой терапевтического действия и не иметь по-бочных эффектов. Ни один из современных препаратов для наркоза, к сожале-нию, не обладает подобными уникальными свойствами, поэтому обычной прак-тикой в настоящее время является использование комбинированного наркоза. При этом стараются использовать в максимальной степени достоинства каждого препарата, входящего в такую комбинацию, минимализируя вероятность его побочного действия.

Средства для наркоза делятся на средства для ингаляционного наркоза и средства для неингаляционного наркоза. К первой группе относятся закись азота, являющаяся газом в нормальных условиях, и ряд легко летучих жидкостей (ди-этиловый эфир, фторотан, циклопропан, хлороформ). Вторая группа представлена преимущественно препаратами для внутривенного введения (сомбревин, гексенал, тиопентал-натрий, натрия оксибутират). Достоинствами ингаляционного наркоза являются его хорошая управляемость и относительная легкость проведения наркотизации, недостатками - длительное вхождение в наркоз и наличие стадии возбуждения. Достоинствами неингаляционного наркоза являются, как правило, быстрое наступление его и отсутствие стадии возбуждения, недостатком - плохая управляемость.

Поскольку диэтиловый эфир был исторически первым средством для нарко-за, традиционно все остальные препараты принято сравнивать с ним.

Эфирный наркоз имеет довольно четко обозначенные четыре стадии. Пер-вая - это стадия анальгезии, характеризуется тем, что исчезает болевая чувстви-тельность, но больной находится в сознании. Обусловлена она угнетением рети-кулярной формации ЦНС. В конце первой стадии наступает амнезия. Вторая стадия называется стадией возбуждения. Обусловлена она угнетением коры го-ловного мозга. У больного двигательное и речевое возбуждение, дыхание нере-гулярное, показатели функционирования сердечно-сосудистой системы неста-бильны, может быть рвота, недержание мочи и кала. Эта стадия нежелательная и по возможности ее пытаются либо избежать, либо минимализировать ее прояв-ления. С наступлением регулярных дыхательных движений происходит переход больного в стадию хирургического наркоза. Обусловлена она угнетением боль-шинства подкорковых образований, за исключением дыхательного и сосудодви-гательного центра. С ее наступлением проявляются все характерные для наркоза явления и можно проводить необходимые хирургические вмешательства. Обще-принятым индикатором достаточной глубины наркоза на этой стадии являются исчезновение реакции зрачка на свет, прекращение движений глазного яблока и исчезновение роговичного рефлекса (отсутствие моргания при раздражении ро-говицы). При углублении наркоза дальше может наступить четвертая стадия -агональная, при которой происходит полное угнетение всех отделов ЦНС и без жизнеобеспечивающих мероприятий быстро наступает смерть. При отмене эфи-ра все стадии наркоза идут в обратном порядке (стадия пробуждения), но, как правило, быстрее и с менее выраженными признаками.

В настоящее время эти стадии и признаки наркоза редко можно проследить в таком классическом виде, поскольку чаще используется не мононаркоз, т.е. наркоз одним эфиром, а сложный наркоз, при котором дают два и более средств для наркоза.

Различают следующие варианты сложного наркоза:

- Смешанный наркоз - когда два средства для наркоза вводят одним и тем

же путем (чаще ингаляционным), например, диэтиловый эфир + фторотан.

- Комбинированный наркоз - применяют два средства для наркоза, из кото

рых одно вводят ингаляционно, а другое - неингаляционно. Вариантами комби

нированного наркоза являются: 1) вводный наркоз, наркоз начинают быстродей

ствующими ингаляционными препаратами (например, сомбревином) и после

входа в стадию наркоза продолжают наркоз ингаляционными средствами. Таким образом, во-первых, избегают стадии возбуждения, во-вторых, осуществляется быстрое введение в наркоз, и, в-третьих, сохраняется хорошая управляемость уровнем наркоза. 2) базисный наркоз, как правило, сочетание натрия оксибути-рата с ингаляционными наркотическими средствами. До операции больному вводят оскибутират натрия, эффективность которого как средства для наркоза недостаточна, но он создает базис (основу), на фоне которого эффективность ингаляционных средств, во-первых, существенно повышается, и, во-вторых, уменьшается концентрация ингаляционного анестетика, необходимая для достижения хирургического наркоза.

Еще одним вариантом сложного наркоза является потенцированный наркоз. При этом до операции больному вводят так называемую литическую смесь, кото-рая сильно повышает эффективность средств для наркоза. В состав литической смеси обычно входят анальгетики, холиноблокаторы, антигистаминные препара-ты и некоторые другие средства. Потенцированный наркоз позволяет уменьшить побочные эффекты средств для наркоза из-за меньшего потребления этих препа-ратов.

При проведении эфирного наркоза могут наблюдаться различные побочные эффекты -- осложнения, которые принято делить на ранние, т.е. - происходящие во время наркотизирования, и поздние, проявляющиеся, как правило, после опе-ративного вмешательства.

К ранним осложнениям относятся следующие:

местнораздражающее действие эфира стимулирует секрецию в бронхах слизи, может наступить асфиксия, при попадании в желудок это может вызвать рвоту;раздражение рецепторов верхних дыхательных путей вызывает рефлекторную остановку дыхания, после которой следует глубокий вдох высоких концентраций эфира, что может привести к токсическому действию на центры головного мозга; раздражение рецепторов верхних дыхательных путей может вызвать рефлекторную стимуляцию центров блуждающего нерва и вследствие этого - остановку сердца.

Для профилактики этих осложнений до операции больному вводят атропин, который предупреждает гиперсекрецию бронхиальных желез и угнетает пара-симпатические рефлексы. Однако необходимо помнить, что после применения атропина глазные рефлексы уже не могут служить надежным индикатором уров-ня наркоза.

Поздними осложнениями являются:

бронхиты и пневмонии, связанные с переохлаждением альвеол и бронхов испаряющимся эфиром в результате быстрого выхода из наркоза. Профилактикой этого осложнения является правильное наркотизирование; токсическое действие на паренхиматозные органы (печень, почки, миокард в результате чего развиваются дистрофические изменения. Профилактикой этого осложнения является использование различных вариантов сложного наркоза. Какое лекарственное вещество наркотического действия используется очень часто в быту и имеет большое социальное значение? Конечно же

ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ

При резорбтивном действии этиловый спирт проявляется себя как низкоэф-фективное средство для наркоза. При этом он имеет ряд особенностей: отсутствует стадия анальгезии, стадия возбуждения длительная и с сохранением сознания, характерна выраженная расторможенность (речевая, двигательная, сексуальная), стадия наркоза очень быстро переходит в атональную стадию.

В медицине этиловый спирт применяется местно как антимикробное сред-" ство (70%) и как раздражающее в компрессах (40-50%). Резорбтивное действие этилового спирта применяется редко, как согревающее и как поставщик легкоус-вояемой энергии истощенным больным.

Однако именно резорбтивные эффекты этилового спирта приводят к явле-ниям привыкания и пристрастия и поэтому имеют большое значение в социаль-ном смысле. Этиловый спирт в том или ином виде потребляет большинство че-ловечества, но только небольшая часть из них страдает алкоголизмом, т.е. хро-нической интоксикацией этиловым спиртом. Известно, что в малых дозах этило-вый спирт обладает мягким седативным действием, повышает аппетит, улучшает пищеварение. Постоянный прием малых доз спирта (до 20 мл/сутки) достоверно снижает риск возникновения инфаркта миокарда и появления приступов стенокардии. Этот эффект спирта связывают со снижением уровня холестерина в крови и снижением свертывания крови. Однако при постоянном приеме высоких доз алкоголя серьезно нарушается функция ЦНС, человек теряет способность к самокритике, совершает антисоциальные поступки. При стойком пристрастии к алкоголю при его непоступлении в организм развивается синдром отмены - абстиненция - в виде белой горячки. Успешное лечение алкоголизма является очень сложной задачей, успех лечения определяет, как правило, одно условие -наличие сильной воли и истинного желания вылечиться. Однако у подобных больных это встречается очень редко.

Большой социальной бедой является детский алкоголизм. Основой его яв-ляется, как правило, пьяное зачатие или неумеренное потребление алкоголя бе-ременной женщиной. При этом ребенок рождается в 80% случаев либо недораз-витым, либо с явными признаками врожденного уродства, сильно отстает в своем развитии, особенно психическом, эмоционально он очень лабилен, капризен, а взрослея, становится психически неустойчивым, легко поддается отрицательному влиянию. То есть в большинстве случаев плод, развивающийся в утробе пьющей матери, программируется быть антисоциальной личностью.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Сон является необходимой составной частью жизнедеятельности человека. Во время сна происходит восстановление утраченной за день энергии, отдых нервных клеток. Нормальный физиологический сон состоит из двух фаз: медлен-ного и быстрого, которые, чередуясь, образуют цикл сна длительностью 90-100 минут, повторяющийся у разных людей 3-5 раз за ночь. Понятия медленный и быстрый сон взяты из показателей электроэнцефалограммы, то есть записи элек-трической активности мозга. В норме человек засыпает и просыпается в фазе медленного сна, который составляет примерно 75-80% от длительности всего сна. В период быстрого сна происходят сновидения, которые в норме забывают-ся, если человек просыпается в период медленного сна.

Нарушение сна, или бессонница, встречается очень часто в клинической практике. Однако следует сказать, что собственно бессонницы, то есть отсутст-вия сна, практически не бывает никогда. При этом, говоря о бессоннице, чаще всего имеют в виду нарушения качества сна, а не его количества. Жалобы на бессонницу охватывают широкий круг проблем, включающий трудности засыпания, частое просыпание, короткий сон и сон, не приносящий удовлетворения. Бессонница - это серьезный симптом, который требует внимательного изучения возможной ее причины. Эти причины могут быть органического происхождения, функционального, психического или ситуационного. Зачастую бессонница может быть легко излечена нелекарственными воздействиями, например правильной диетой, режимом дня, определенной физической активностью, обеспечением комфортных условий сна, исключением приема стимулирующих или раздражающих веществ перед сном.

И только если не находится конкретная причина бессонницы, следует при-бегнуть к назначению снотворных средств. Идеальное снотворное средство должно вызывать сон, близкий по структуре и длительности к физиологическому, иметь малый латентный период (то есть время от приема препарата до засыпания), не иметь побочных и токсических явлений, не вызывать пристрастия и привыкания, не оказывать последействия (то есть головная боль, головокружение, чувство разбитости, депрессия на следующий день).

Со всей очевидностью следует признать, что в настоящее время ни одно из имеющихся в арсенале медиков снотворных не удовлетворяет полностью этим критериям. Более того, практически все снотворные средства обладают одним общим отрицательным свойством - синдромом отдачи. Он означает, что при отмене препарата бессонница не только появляется вновь, но и становится более выраженной. Кроме того, ко всем снотворным средствам в той или иной мере развивается привыкание и пристрастие. Поэтому длительное лечение бессонницы снотворными средствами (более недели) является врачебной ошибкой.

По характеру действия на ЦНС снотворные средства близки к средствам для наркоза, и в зависимости от дозы они могут вызывать сон, наркоз или паралич. В малых дозах большинство снотворных обладает седативным (успокаивающим) действием.