Промышленная технология детских лекарственных форм

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Содержание

Вступление

1. Особенности детского организма

2. Особенности детских лекарственных форм

3. Особенности технологии лекарственных форм для детей

4. Методы оценки корригирующих веществ

5. Составы и технология лекарственных форм для детей

6. Современное состояние и перспективы рынка детских лекарственных форм

7. Практическая часть

Выводы

Список использованной литературы

Вступление

В наше время тяжело найти ребенка первого года жизни, который бы не получал тех или других лекарственных средств. Частота принятия медикаментов возрастает с возрастом.

К детским лекарственным препаратам относятся лекарственные препараты, разрешенные к применению в детской практике в соответствующих возрасту дозах и лекарственных формах, которые обеспечивают терапевтический эффект и удобство применения.

Производство детских лекарственных препаратов в развитых странах мира осуществляется десятками фирм, а их номенклатура в фармацевтической практике отдельных государств достигает сотни наименований.

Ведущие места по производству детских лекарственных препаратов в мире занимает Франция (55 фирм выпускают 102 препарата), США, Англия, Германия. Во Франции имеется специализированный отдел, производящий лекарственные препараты для грудных детей.

Проблема создания детских лекарственных препаратов, выдвинутая Всемирной Организацией здравоохранения (ВОЗ), является актуальной и своевременной, так как особенности физиологических и биохимических процессов организма ребенка свидетельствуют о том, что половинная доза лекарства, предназначенная взрослому, не может быть адекватной для ребенка. Таким образом, недопустимо рекомендовать прием лекарственных препаратов чайными ложками или 1/4 таблетки.

Анатомо-физиологические особенности детского организма требуют создания лекарственных форм, которые имеют высокую биодоступность, фармако-терапевтическую эффективность и минимальные побочные эффекты.

Детский организм имеет специфические особенности, которые определяют его особую чувствительность к лечебным средствам и своеобразную реакцию организма на их введение, результатом чего есть развитие токсичных или нежелательных побочных явлений.

Лекарственная терапия в детском возрасте существенным образом отличается от лечения взрослых не только в количественном, но и в качественном отношении.

В детском возрасте лекарственная терапия должна учитывать все анатомо-физиологические особенности организма, которые определяют его реакцию на введение лекарственных препаратов. Организм ребенка характеризуется маленькой массой при большой поверхности тела, большим объемом внеклеточной жидкости, своеобразным связыванием белков с лекарственными веществами, незрелостью и недостаточностью ферментных систем, которые метаболизирують лекарство в крови, незрелостью регуляторных механизмов и т.п.

Среди других физиологических факторов, которые влияют на фармакокинетику лекарственных веществ, имеет большое значение возраст детей.

Особое внимание следует уделять применению лекарственных средств недоношенным детям, у которых период адаптации к самостоятельной жизни длится намного дольше.

Период детского возраста характеризуется быстрым ростом, прибавлением массы ребенка, а также интенсивным водным обменом. Поэтому важно правильно определять дозировки. Целесообразно использовать лекарственные средства в диапазоне минимальных и средних терапевтических доз и по возможности короткими курсами. Дозу подбирают строго индивидуально.

Также важно правильно выбрать способ введения и лекарственную форму с учетом массы и возраста ребенка, характера заболевания и физико-химических свойств лекарственных веществ.

В раннем возрасте для детей часто используют инъекционное введение лекарственных препаратов, преимущество которого - скорость наступления терапевтического эффекта, полнота поступления лекарственных веществ, возможность регулирования содержимого лекарственного вещества в кровяном русле. Однако этот метод имеет серьезные недостатки: болевой фактор, повреждение нервно-мышечного аппарата, высокие концентрации лекарственных средств, способные вызвать интоксикацию при быстром введении препарата.

Исходя из этого, отдают предпочтение пероральному приему лекарства. При пероральном приеме важное значение имеет вкус и запах лекарственного препарата. Горькие, кислые, соленые, неприятные на вид и запах лекарства вызовут у детей отрицательные эмоции, которые может резко снизить терапевтическое действие лекарственных средств.

Поэтому детские лекарственные формы должны быть корректированными. Но необходимо помнить, что чрезмерное и неразборчивое добавления корригентов может привести к снижению терапевтической активности детских лекарственных препаратов.

В последние годы широко используется ректальное назначение лекарственных препаратов, который снимает проблему вкуса и запаха, а также оказывает содействие уменьшению побочных действий и в особенности аллергических реакций.

Ведь изготовление лекарственных форм для детей довольно сложный процесс, поэтому его изучение и усовершенствование есть актуальной проблемой.

1. Особенности детского организма

Особенности фармакологии лекарственных средств в детском возрасте

Известно, что взаимодействие препарата с организмом происходит в три этапа:

1. фармакологический, в котором происходит высвобождение вещества из лекарственной формы;

2. фармакокинетический, в котором происходят процессы всасывания, распределения и вывода лекарства из организма;

3. фармакодинамический, в процессе которого осуществляется взаимодействие препарата с рецептором в биофазе.

Фармакологический эффект зависит от степени насыщения специфических рецепторных структур молекулами лекарственного препарата. Ведь количество специфических рецепторов, степень их зрелости, дифференцирования могут быть разными в зависимости от возраста, преморбидного фона, доношености ребенка и др. Кроме того, действие введенного препарата зависит не только от дозы, но и от объема распределения, степени связывания препарата с белками крови и липофильности лекарственных средств. Рядом с учетом введенных доз препаратов, характера и особенностей распределения их в организме незаурядное значение имеют состояние и полноценность метаболических процессов в печени и других органах, а также почечной экскреции, которые обеспечивают удаление, элиминацию лекарства из организма.

Организм ребенка, в особенности новорожденной, характеризуется многими особенностями как крови, так и функций систем и органов, которые обеспечивают всасывание, распределение, взаимодействие с рецепторами и элиминацию лекарства. В связи с этим процессы кинетики и динамики лекарства в организмах детей и взрослых существенным образом отличаются.

Пути введения лекарства.

При энтеральном пути введения необходимо учитывать растворимость веществ в липидах, способность к диссоциации, характер и объем пищевой массы, перистальтику кишечника, наличие и характер патологического процесса в органах пищеварения, состояние секреции травных желез, микробную флору кишечника, циклические процессы (способность к многократному выделению вещества в ротовую полость, желудок и кишечник с следующим всасыванием в кровь). Недостатками энтерального пути введения есть сложность учета приведенных факторов, количественной оценки разрушения лекарственного вещества в кишечника, печени, а также включение ее в циклические процессы (повторная резорбция).

При парентеральному введении обеспечиваются более быстрое поступление препарата в кровь в неизменном виде и точность дозирования. Недостатками есть травмирование тканей во время инъекции, болевая реакция, опасность образования тромбов, эмболии сосудов, необходимость тщательного соблюдения правил асептики и более выраженная опасность непредусмотренных реакций (анафилактический шок, коллапс, сердечная аритмия, судороги и др.).

Ингаляционный путь разрешает вводить газообразные, парообразные, жидкие и твердые (в форме азрозолей) вещества, которые поступают в кровь в неизменном виде. Недостатком есть реакция раздражения, которая сопровождается спазмами гладких мышц гортани, бронхов, кашлем, рефлекторным влиянием на сердце и др.

Сквозь кожу можно вводить некоторые жирорастворимые вещества (в форме мазей, линиментов) и электролиты (методом электрофореза). Этот путь имеет ограниченное значение.

Механизмы всасывания

Всасывание лекарственного препарата зависит от пути введения. При парентеральном пути лекарство поступают непосредственно в кровь (при внутривенном и внутриартериальном введении) или из подкожной основы, мышц (при подкожном и внутримышечном введении), из пустот (при введении в плевральную и брюшинную пустоты, в спинномозговой канал, в пустоту сустава и др.), из легочных альвеол (при ингаляции), минуючи печень.

Всасывание электролитов есть пропорциональным к их растворимости в липидах. Ионизированные лечебные средства плохо растворяются в липидах и плохо всасываются. Поэтому всасывание электролитов отвечает растворимости в липидах неионизированной формы вещества.

При назначении препарата процессы его усвоения и распределения в большой мере зависят от его физических свойств. Как правило, он может пройти сквозь стенку капилляра от места введения в русло циркуляции, а оттуда снова пересечь капиллярную стенку, чтобы добраться к месту приложения его действия. Способность лекарства проникать сквозь стенки капилляра, клеточные мембраны и прочие барьеры зависит от размеров и формы его молекулы, его растворимости в водной и липидной фазах.

Из всех молекулярных механизмов всасывания лекарства ведущее место належит четверым:

· пассивная диффузия водорастворимого лекарства;

· пассивная диффузия жирорастворимых лекарства;

· активный транспорт;

· пиноцитоз/фагоцитоз;

Наиболее распространенным механизмом всасывания есть диффузия, которая идет лишь по градиенту концентрации.

На всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте влияют такие факторы:

рН содержимого желудка. В кишечнике среда имеет слабощелочную реакцию (7,3-7,6). В связи с этим у новорожденного и детей раннего возраста затрудненное всасывание лекарства, которые имеют слабокислую реакцию, так как они большее ионизируются (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, налидиксовая кислота и др ). Лекарство, которое есть слабыми основами (амидопирин, алкалоиды), наоборот, меньше дисоциируют и потому лучше всасываются. В слабокислой среде желудка меньше расщепляются некоторые пеницилины, вследствие чего возрастает их биодоступность при принятии внутрь.

Большое влияние на всасывание вещества имеют характер и объем пищи, которое может изменять рН содержимого ЖКТ. Важное значение имеет также хелатообразование. Хелатные соединения плохо всасываются из кишечника. Они получаются при взаимодействии веществ с молочными продуктами, которые содержат много казеината кальция, некоторыми овощами, которые содержат железо, и др. Жиры, наоборот, повышают всасывание некоторых жирорастворимых веществ (витамины К, А)

В раннем возрасте наблюдается низкое содержимое микробной массы в кишечнике, которое влияет на всасывание некоторых лекарств.

У детей раннего возраста слабо развитая желчевыделительная функция печени, которая также влияет на процесс всасывания лекарства.

Неодинаково функционируют ферментные системы кишечника: ферменты активного всасывания и ферменты, которые образовывают полярные метаболиты, развитые слабо, а ферменты, которые расщепляют эфирные связи, функционируют лучше.

Пассивная диффузия некоторых лекарств через особенности структуры слизистой оболочки у детей раннего возраста происходит более скоро, поэтому их концентрация в крови может быть большей, чем в взрослых, при принятии той же дозы на 1 кг массы тела (например, у новорожденных детей концентрация ампицилина в 2-3 раза выше, чем у детей школьного возраста). В то же время у детей раннего возраста через низкую ферментативную активность кишечника затруднено активное всасывание, вследствие чего вещества, которые активно всасываются (витамины, производные пуринов, пиримидинив, аминокислот, тетрациклины и др.), проникают в кровь медленее (например, рибофлавин у новорожденных детей всасывается за 16 ч, а у старших детей -- за 3-4 ч). Всасывание лекарства у детей замедляется при нарушении гемодинамики и воспалении слизистой оболочки кишечника.

На всасывание лекарства влияет комбинация лекарственных средств. Например, антациды, повышая рН, оказывают содействие ионизации кислых соединений и замедляют их всасывание (оральные антикоагулянты, сульфаниламиды, нитрофураны, фенобарбитал). ПАСК уменьшает всасывание рифампицина. Любое слабительное в больших дозах вызовет потери белка и калия, который повышает риск дигиталисной интоксикации.

Всасывание лекарственных препаратов поднимается при заболеваниях ЖКТ, которые изменяют рН среды, перистальтику, микробную флору, содержимое ферментов в кишечника.

У детей раннего возраста всасывание в желудке интенсивнее, чем у детей после 1 года, которое связанное с особенностями структуры слизистой оболочки.

При назначении лекарства внутрь большое значение имеет лекарственная форма. Общим правилом есть то, что растворы всасываются лучше, чем порошки, всасываемость которых зависит от степени дисперсности частиц, а порошки, в свою очередь, всасываются лучшее, чем таблетки, драже и гранулы. В возрасте к пяте лет преимущество следует отдавать жидким лекарственным формам. Все перечисленные факторы, на которые существенным образом влияют также острые инфекции, горячка, заболевание ЖКТ, нарушение водно-электролитного баланса, гемодинамики и КОС, сыграют важную роль скорости всасывание, а значит и биодоступности лекарства, под которой понимают ту частицу (в процентах) от принятой дозы, которая поступила в кровь.

Распределение лекарственных препаратов

Распределение лекарства в организме детей осуществляет система кровообращения. Большая роль належит альбумину плазмы, которая выполняет связывающую и транспортную функции. Нерастворимые в воде соединения транспортируются лишь в связном состоянии. Только несвязанная форма может испытать биотрансформации и выделение и совершать продолжительный эффект.

При проведении фармакотерапии необходимо учитывать приведенные ниже особенности распределения лекарства в раннем детском возрасте.

Связывание лекарства с белками крови у детей раннего возраста снижено через меньшее содержание общего белка, гаммаглобулинов и липопротеинов, сниженную способность альбуминов к связыванию, а также повышенное содержимое эндогенных веществ, которые конкурируют с лекарством за места связывания в молекулах белков (свободные жирные кислоты, билирубин).

Вещества могут связываться не только с альбуминами и гликопротеинами, но и с форменными элементами крови. Активность восстанавливающих ферментов эритроцитов (например, глютатионредуктазы) в крови новорожденных значительно меньше, чем у взрослых. Кроме того, в крови новорожденных помещается фетальний гемоглобин, который легко оксидируется. В связи с этим разные окислительные ферменты, которые помещаются в эритроцитах новорожденных, вызовут образование метгемоглобина или гемолиз при введении таких препаратов, как фенацетин, парацетамол, метиленовый синий, викасол.

Проникновение веществ в ткани зависит от их липоидорастворимости, которая определяется степенью полярности и ионизации молекул лекарства. Чем меньше полярность и ионизация, то лучше вещество растворяется в липоидах и проходит в ткани. Вот почему, например, концентрация дигоксину в плазме в новорожденных выше, чем у старших детей, при введении той же дозы на 1 кг тела новорожденного.

Таким образом, у новорожденных и детей старшего возраста медикаменты распределяются иначе, чем в взрослых, что обусловленное более высоким содержимым воды, в особенности внешнеклеточной, меньшей массой липидов и белка, а также незрелостью многих ферментных систем.

Элиминация лекарства

Элиминация лекарства -- это суммарный результат биотрансформации препаратов и их вывод из организма разными путями. Элиминация осуществляется в процессе первого прохождения вещества сквозь ЖКТ и печень (пресистемная элиминация) и в процессе распределения их в организме (системная элиминация). Два основных органа, элиминирующие лекарство,-- это печень и почки.

Биотрансформация лекарства происходит преимущественно в печени, а также в почках, легких, стенке кишечника и в других органах. Органы и системы детского организма можно расположить за степенью снижения их участия в бютрансформации так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Выделяют два этапа биотрансформации лекарства, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение

Первый этап осуществляется с участием монооксигеназних систем, основными компонентами которых есть цитохроми Р-450 и НАДФН.

Второй этап -- это образования парных соединений с остатком глюкуроновой, серной и уксусной кислот и коньюгатов с глутатионом и другими аминокислотами. В результате получаются высокополярные, хорошо растворимые в воде метаболиты (фармакологично неактивные), которые почти не проникают у ткани и быстро выводятся почками. Результатом этого процесса есть прекращение фармакологического эффекта лекарства.

Биотрансформация лекарства у детей происходит медленее, чем у взрослых, и изменяется в широких границах под влиянием разных факторов: нарушений гемодинамики, микроциркуляции, гипоксии, питание, КОС и др.

Необходимо отметить, что ряд лекарства способные ингибировать ферменты печени (эритромицин, левомицетин, индометацин и др.), вследствие чего снижается инактивация другого лекарства и возрастает их концентрация в крови. Ряд другого лекарства (фенобарбитал, дифенин, ноксирен, амидопирин, бутадион, хлозепид, кофеин, камфара, теофилин, рифампицин и др.) способны стимулировать ферменты печени, ускорять метаболизм лекарства и снижать их эффективную концентрацию в крови.

Экскреция лекарства почками сыграет важную роль в их терапевтическом эффекте. Вывод лекарства почками характеризуется тремя процессами: фильтрацией, секрецией и реабсорбциєю. Чем младше ребенок, тем хуже его организм справляется с выводом веществ, хотя это совсем не означает, что почки ребенка любого возраста не приспособленные к поддержания гемостаза в физиологических условиях.

Снижение функции почек есть одним из важнейших факторов, которые провоцируют интоксикацию медикаментами.

Применение препаратов с основными свойствами (натрия гидрокарбонат, диакарб и др.) потенцирует и удлиняет эффекты основ (алкалоиды и др.) и снижает эффекты слабых кислот (салицилаты, индометацин, фенобарбитал и др.), а кислые соединения (аммония хлорид, аскорбиновая кислота, метионин) действуют в противоположном направлении.

Скорость экскреции почками зависит от соотношения внутренне и внешнеклеточной фракции лекарства, которое изменяется при нарушениях КОС, гемодинамики и микроциркуляции.

Экскреция лекарства почками у новорожденных осуществляется медленнее, чем у старших детей.

Скорость созревания выделительной функции почек колеблется в широких границах -- от 2 мес. до 2 лет. Поэтому заранее предусмотреть скорость экскреции почками вещества невозможно, ее необходимо определять. Вещества, которые элиминируются преимущественно путем почечной экскреции, выводятся у детей раннего возраста медленнее, чем у взрослых (в особенности в первые 7-14 мес. жизни), и их необходимо вводить как можно реже. Прежде всего это касается антибиотиков, которые широко применяются в практике лечения детей.

Особенности фармакодинамики в детском возрасте

Фармакологические эффекты медикаментозных средств зависят не только от приведенных факторов, но и от степени морфологической, функциональной зрелости клеток, тканей, систем и органов, которые представляют собой точки приложения лекарства. Анатомо-физиологические особенности организма, который растет, есть одним из важнейших факторов, которые лежат в основе изменения чувствительности ребенка к лечебным веществам на протяжении его жизни.

Среди этих факторов надо отметить в первую очередь особенности обменных процессов, в частности высший уровень основного обмена. Дети чувствительны к потерям жидкости, нарушений водно-солевого обмена, недостаточного поступления в организм углеводов, белков, витаминов и др.

Следует указать также на особенности функционирования у детей в разные возрастные периоды эндокринных желез, которые определяют как уровень и эффективность регуляторных механизмов организма, который растет, так и интенсивность метаболических процессов у детей. Для детей раннего возраста характерны недостаточная продукция вазопресина, недостаточная функция коры надпочечных желез, половых желез, которая нередко приводит к усилению действия одних фармакологических средств, например наркотических, и ослабление других.

Ярким примером влияния морфологической, биохимической функциональной зрелости органов на фармакодинамику лекарства являются возрастные особенности легких, кожи. Например, кожа новорожденных и детей раннего возраста более проницаемая, защитная функция ее ниже, что связанно с большим содержимым в ней воды и меньшим -- коллагеновых волокон. Кроме того, у новорожденных площадь поверхности тела относительно массы тела большая. В связи с этим местное применение разного лекарства в виде мазей, линиментов может привести к тому, что у детей возникнут общие эффекты, вплоть до интоксикации и даже отравление вследствие резорбции сквозь поврежденную (и даже невредимую) кожу, которая наблюдается при применении салицилатов, растворов фенола, борной кислоты или других медикаментозных средств.

Аналогичные примеры можно привести и относительно органов дыхания. Морфофункциональная незрелость альвеолярных клеток относительно синтеза сурфактанта, которая находится в основном в прямой зависимости от гестационного возраста и зрелость новорожденного, существенным образом влияет на адаптацию легких внутриутробной жизни. Выраженная васкуляризация слизистой оболочки носа и других отделов верхних дыхательных путей обеспечивает склонность к отеку, что при повышенной чувствительности к лекарству может вызвать у ребенка отек гортани, а при интраназальном введении создать опасность резорбтивного действия, например, нафтизина.

Полнокровье, плотность и меньшая эластичность легких у детей раннего возраста, меньший объем грудной клетки и легких относительно всего тела провоцируют склонность к застойным явлениям. С учетом изложенного использования для детей лекарства, которые приводят к нарушению дыхания, может усиливать кислородную недостаточность организма и оказывать содействие развитию метаболических расстройств.

Зависимость фармакодинамики от морфофункциональной зрелости структур еще сильнее прослеживается за влиянием лекарства у детей на центральную нервную систему. Эти особенности определены недостаточным развитием у новорожденного коры мозга, пирамидных путей, полосатого тела, низким содержимым в мозге медиаторов (норадреналину, серотонина и др.). Регулирующее влияние коры главного мозга на другие, низшие отделы ЦНС, недостаточно. Промежуточный мозг в основном регулирует жизненно важные функции новорожденного. Функционально дыхательный и сердечно-сосудистый центры работают в условиях существенным образом ограниченных компенсаторных возможностей, поэтому у новорожденных и детей раннего возраста при неблагоприятных условиях они быстро истощаются, что следует иметь в виду при проведении реанимации и интенсивной терапии этому контингента больных. Следует еще раз подчеркнуть роль повышенной проницаемости для лекарства у детей раннего возраста гематоенцефалитного барьера, который создает условия для образования в главном мозге высоких и даже токсичных концентраций лекарств, в особенности барбитуратов и др.

Однако в наибольшей мере влияние веществ, которые поступили в организм, зависит от зрелости, распределения и густоты рецепторов как в ЦНС, так и в других системах и органах, поскольку самая степень насыщенности рецепторов молекулами лекарства обеспечивает полноценность фармакологического эффекта. Количество же рецепторов, зрелость и густота этих структур находятся в прямой зависимости от возраста ребенка, степени доношености, преморбидного фона, полноценности генетических факторов, которые контролируют их образование и развитие.

Возрастные особенности фармакодинамики и фармакокинетики следует учитывать при выборе лекарства и определении их дозы для детей.

2. Особенности детских лекарственных форм

Требования к разрабатываемым лекарственным формам для детей:

· Лекарственная форма для детей подбирается с учетом возраста ребенка;

· Большинство лекарств разрабатывается для приема внутрь;

· Для детей дошкольного возраста рекомендуются преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии, эликсиры, взвеси, полоскания, эмульсии, растворимые таблетки, гранулы для последующего растворения, капли).

Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарственных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы, гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих возрастных дозировках.

Для детей до 3-х лет не следует выпускать лекарства в виде таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных, привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия.

Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого года жизни выпускают стерильными. Пределы количественного содержания микроорганизмов устанавливают НТД. Они имеют свои особенности и специальные обозначения, отличающие их от аналогичных форм для взрослых по количественному содержанию биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, упаковке и другим параметрам.

При создании лекарственной формы для детей используют только безвредные вспомогательные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их количество должно быть обоснованным, оптимально обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность лекарства. Для окраски следует применять безвредные красители, разрешенные для медицинской практики. Корригирующие вещества должны придавать лекарству приятный вкус и запах и не снижать его активности и стабильности, однако в нем должно находиться как можно меньше различных химических веществ.

Объем жидкости, содержащей лекарство, в упаковке не должен быть слишком большим -- достаточна 2,5--10 мл, т. е. количество препарата для минимального курса лечения. Также необходимо создавать лекарственные формы для детей пролонгированного действия.

В случае несовместимости или неудовлетворительной совместимости ингредиентов, создают так называемые упаковки «смешения». Лекарственные вещества в них хранятся отдельно от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед употреблением. Кроме этого, создаются концентраты -- порошков и гранул, к которым перед применением прибавляется вода.

Для точности дозирования лекарственных препаратов следует использовать специальные дозирующие устройства (ложки- дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и т. д.). Упаковка лекарства должна быть с защитным устройством, позволяющим открывать ее только взрослым.

Для растворов, содержащих сильнодействующие вещества, рекомендуют добавлять капли, прилагаемые в упаковке со специальным дозирующим устройством.

При разработке таблеток и драже для детей следует стремиться к их наименьшему размеру (от 3--4 мм в диаметре и ниже) и двояковыпуклой форме.

В настоящее время необходимо шире разрабатывать ректальные лекарственные формы для детей -- свечи, микроклизмы, аэрозоли, ректиоли, капсулы, мази и др.

3. Особенности технологии лекарственных форм для детей

Среди лекарственных препаратов для детей наиболее широко представлены пероральные лекарственные формы с улучшенным вкусом:

· сиропы,

· суспензии,

· эмульсии,

· капли,

· гранулы,

· порошки,

· брикеты для растворения;

не менее значимы ректальные лекарственные формы:

· суппозитории,

· микроклизмы,

· ректальные мази и капсулы,

а также твердые дозированные лекарственные формы:

· таблетки (в том числе кишечно-растворимые, жевательные и шипучие),

· драже,

· капсулы,

· пастилки,

· порошки в облатках и др.;

остальное, примерно 2--3%, составляют инъекционные формы и средства для наружного применения:

· мази,

· кремы,

· пасты,

· присыпки,

· ушные капли и др.

Создание пероральных лекарств для детей требуют, по сравнению с другими, более высокого содержания наполнителей, корригентов вкуса и запаха, консервантов, стабилизаторов, солюбилизаторов, сорастворителей и др. Поэтому детские препараты, предназначенные для приема внутрь, следует рассматривать как сложную терапевтическую систему, компоненты которой определяют скорость и полноту всасывания лекарственных веществ, потенцирование и синергизм действия, время удерживания в крови, их транспорт к органам-мишеням и клеткам, а также пути выведения из организма.

Более быстрая всасываемость лекарственных веществ из желудка и кишечника детей обусловлена большей проницаемостью клеточных мембран, интенсивным кровообращением, меньшим влиянием соляной кислоты и ферментов.

Всасывание лекарств из желудка у детей происходит путем пассивной диффузии и зависит от кислотности желудочного сока, меняющейся в зависимости от возраста. У детей до одного месяца рН желудочного сока составляет около 5,8; у детей до одного года -- 4,5; у более старших детей -- 3,0--2,5; у взрослых -- 1,5--1,8.

Поэтому основные усилия исследователей направлены на разработку специальных пероральных препаратов с улучшенным вкусом и на создание лекарственных форм -- заменителей инъекций.

Детские лекарственные формы в зависимости от агрегатного состояния можно разделить на 3 основные группы:

1. жидкие,

2. твердые,

3. газообразные.

Жидкие лекарственные формы составляют 70% от общего количества выпускаемых лекарственных препаратов для детей. Они обеспечивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования дозы, удобство и простоту применения.

Однако в жидких лекарствах, предназначенных для приема per os, отчетливее проявляются вкус и запах лекарства, служащие причиной некоторых серьезных осложнений при лечении. Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства благоприятно влияют на нервную систему ребенка и весь организм в делом. Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии достигается корригированием.

Корригирование -- изменение смеси ощущений вкуса, обоняния, осязания, внешнего вида, что в комбинации называют восприятием вещества. Корригирование можно осуществлять по нескольким направлениям, самый признанный и перспективный из них -- использование корригирующих веществ.

Корригенты должны:

· придавать лекарству приятный вкус, запах и цвет;

· хорошо смешиваться с лекарством, не снижать его активности, стабильности и устойчивости;

· быть индифферентными или полезными для организма веществами;

· быть стабильными в определенной области рН, устойчивыми к свету, окислению и восстановлению.

Вкус -- сложный комплекс ощущений, обусловленных химическими, физико-химическими свойствами вещества, условиями его приема и общим состоянием организма. Лекарства, сладкие на вкус, предпочитают 73% детей, слабосладкие 38% и сладковатые 31%.

Наиболее благоприятная температура для проявления вкусовых ощущений в пределах 30--35 °С. Более холодное и более горячее ухудшает возникновение и восприятие вкусовых ощущений.

Четыре основные группы вкуса -- кислого, сладкого, соленого и горького дополняются влиянием температурных и тактильных рецепторов. Любой привкус возникает как суммарное восприятие на основе вкусовых, осязательных, температурных и обонятельных ощущений.

Повышением вязкости можно улучшить вкус, благодаря чему макромолекулы среды препятствуют непосредственному контакту лекарственного вещества со вкусовыми рецепторами.

До настоящего времени часто применялась как корригент лекарств сахароза, в некоторых случаях выступающая также в качестве консерванта и солюбилизатора. Однако, обладая низким потенциалом сладости, она добавляется к лекарственным формам в больших количествах. Так, для маскировки горького вкуса димедрола сахарозы по отношению к нему необходимо использовать в 50--100 раз больше.

Исследования показали, что введение больших количеств сахарозы в некоторых случаях приводит к снижению всасываемости действующих веществ и их активности, а иногда к увеличению токсичности (нитрофураны). Она противопоказана при сахарном диабете, диатезах и др.

В зависимости от длительности варки сиропа на основе сахарозы происходит гидролиз ее до глюкозы и фруктозы. Фруктоза как нестойкое соединение, имеющее напряженный фуранозный цикл окисного кольца, может распадаться с образованием фурфурола, гуминовых веществ и других соединений, придающих растворам коричневый оттенок, что снижает стабильность лекарства.

В настоящее время в отечественной фармации в качестве корригентов используются:

· фруктоза,

· мальтоза,

· лактоза,

· инвертный сахар,

· лимонная кислота,

· глицерин,

· сахарол (разработанный в ГНЦЛС);

за рубежом широко применяются:

· дульцин,

· сахарин,

· сорбитол,

· натуральный и искусственный мед,

· карбоксиметилцеллюлоза,

· маннитол,

· а также искусственные подсластители цикломаты (натриевая и кальциевая соли циклогексилсульфаминовой кислоты), по индексу сладости в 30 раз превышающие сахар.

Наиболее широким спектром действия обладают различные фруктовые сиропы: вишневый, малиновый, черной смородины, апельсиновый, сироп какао и др.

Для корригирования соленого и интенсивно сладкого вкуса к сиропам часто добавляют различные фруктовые эссенции, эфирные масла, цитрусовые экстракты, ванилин и др. Сиропы, слизи, ароматные вещества вводят в состав маслянистых лекарств для маскировки неприятных ощущений.

В состав лекарственных препаратов для детей, кроме названных выше корригентов, входят также загустители:

· натрия альгинат,

· агар,

· агароид,

· пектины;

Консерванты:

· спирт этиловый (от 0,75 до 20%),

· бензойная кислота и натрия бензоат,

· бензалкония хлорид и др.;

Из числа красителей используют:

· амарант,

· тартразин,

· кармин,

· шафран,

· индиго,

· каротин,

· пигменты смолистых веществ.

Оптимальным цветом лекарственных препаратов для детей многие исследователи называют различные оттенки желтого и красного.

Вспомогательные вещества, применяющиеся для лекарственных препаратов для детей, должны быть безвредными, преимущественно натуральными продуктами. Количество их, в том числе и углеводов, должно быть обоснованным, оптимальным, обеспечивающим необходимый терапевтический эффект и стабильность.

4. Методы оценки корригирующих веществ

До настоящего времени научная теория вкуса и запаха не разработана, что затрудняет создание объективного метода оценки силы и характера ощущений.

Исследователи, изучая вкусовую чувствительность с применением объективных физиологических процессов (например, разницы в слюноотделении на кислое, горькое или соленое), предложили схему чувствительного прибора «химический нос», сконструирован прибор «аналог языка».

Однако как наиболее распространенные используются методы органолептической оценки определения числового индекса вкуса, указывающих на лучшую маскирующую силу среды.

Органолептические методы субъективны, однако при дегустации субъективные элементы могут быть устранены, если придерживаться ряда условий:

· хорошее знание аналитических особенностей органов чувств;

· создание единой обстановки проведения дегустации;

· применение определенной техники дегустации лекарственных препаратов для детей, в зависимости от лекарственной формы (суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, капли, эликсиры и т. д.);

· точное употребление терминов и выражений результатов оценки.

При соблюдении перечисленных условий дегустация как органолептический анализ станет более точной.

Методы определения вкуса лекарств.

Метод пороговых концентраций. Готовят 10 концентраций препарата в соотношении каждой к последующей как 1:1,5. Определяют порог вкуса в водной среде с корригирующими веществами. Разница между значениями порогов вкуса характеризует значение маскирующей ценности препарата- корригента. Чем больше разница, тем выше маскирующий потенциал.

Метод определения числовых индексов. Метод характеризуется основным вкусом вещества. Степень основного вкуса определяют в баллах от 0 до 5. Более высокий числовой индекс указывает на лучшую маскирующую силу среды.

Органолептический метод оценки корригентов (предложенный А.И. Тенцовой). Метод основан на разграничении интенсивности восприятия ощущений и эмоций при проведении анализа. Органолептическая оценка испытуемого корригента проводится группой лиц (20 человек) по пятибалльной системе. Из полученных данных выводят индекс вкуса как среднее арифметическое от всех показаний для лиц, участвующих в испытаниях. Чем больше числовой индекс, тем выше маскирующий потенциал корригента. Для надежности и проверки результатов проводят затем оценку тех же растворов, но с другими значениями баллов.

Двойная оценка интенсивности вкуса и воспринимаемых ощущений обеспечивает лучший подход к выбору корригирующих веществ.

Метод оценки вкуса с помощью буквенных и числовых индексов (предложенный И.Л. Егоровым). С целью выражения данных органолептической оценки препарата в более объективных и сравнимых показателях, предложена так называемая «формула вкуса». Сущность ее заключается в том, что важнейшие качественные признаки препарата оцениваются буквенными и числовыми индексами, составляющими «вкусовую карту», что впоследствии дает возможность записать общую формулу вкуса данного лекарства.

Ощущения вкуса условно обозначают буквенными выражениями: К -- кислый, О -- сладкий, Г -- горький, С -- соленый. Но ощущения вкуса гораздо богаче, чем 4 элементарные восприятия. В комплексном ощущении они комбинируются с осязательными, температурными и обонятельными восприятиями. Для дополнения основного вкуса следует ввести обозначения привкуса, например «КО» -- кисло-сладкий, «ГС» -- горько- соленый и т. д., где первая буква указывает на преобладание одного вкуса над другим.

Но для оценки сложного вкуса указанных буквенных выражений недостаточно, так как вкус имеет много различных оттенков.

Начиная от пороговых (минимальных концентраций), вызывающих вкусовые ощущения, до доз, вызывающих ярко выраженный вкус (например, горько-соленый вкус может стать жгучим, сладкий -- приторным и т. д.), введены цифровые индексы, которые расположены после основного буквенного выражения и характеризуют степень вкуса (табл. 1).

Так, например, оттенки вкуса -- «не горький», «не кислый», «не соленый» и «не сладкий» обозначены индексом 1, что соответствует вкусу очищенной воды.

Индексом 2 отмечены: слабогорький, слабокислый, слабосоленый и слабосладкий вкус. Данный оттенок указывает на едва ощутимый вкус и соответствует пороговой концентрации следующих эталонных растворов: Г2 -- 0,0002% водному раствору хинина гидрохлорида; К2 -- 0,02% водному раствору лимонной кислоты; С2 -- 0,1% водному раствору натрия хлорида и 02 -- 0,38% раствору сахарозы.

Индексом 3 отмечен горький, кислый, соленый и сладкий вкус, что соответствует нормальному вкусу, к которому привык человек в повседневной жизни. Он хорошо ощутим, не вызывает отрицательных эмоций, ярко выражен.

Индексом 4 отмечен сильный вкусовой эффект: очень горький, очень кислый, очень соленый, очень сладкий (приторный). Указанный вкус превышает наши понятия о вкусе, например в отношении пищи -- это пересоленный, приторно-сладкий, жгучий, противный. Такой вкус вызывает неприятные ощущения во рту.

В табл. 2. представлены результаты исследования таблеток викалина, гранул амидопирина кальмагина, сиропа алоэ с железом, 5% раствора калия ацетата, для которых были определены их вкусовые характеристики, составлены соответствующие формулы вкуса.

При разработке лекарственных препаратов для детей, а именно при исследовании составов и подборе вспомогательных веществ, карта вкуса позволит более рационально и целенаправленно вести поиски корригентов.

С 1940 г. в качестве основы для пероральных лекарственных средств применяется сорбит. Шестиатомный спирт сорбит и его растворы входят в Фармакопею США. Он экономичен, обеспечивает высокую стойкость лекарствам, приятные вкусовые ощущения, способствует пролонгированному действию, медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта, что выгодно отличает его от сахарозы.

Различные сочетания сорбита с сиропами, глюкозой, глицерином и другими веществами используются в технологии многих лекарственных форм для детей -- растворов, сиропов, взвесей, эликсиров, эмульсий, где он одновременно выступает основой и корригентом.

5. Составы и технология лекарственных форм для детей

Сиропы -- самая удобная пероральная лекарственная форма в детской практике. Традиционные сиропы, применяемые в педиатрии, представляют собой концентрированные растворы сахара, к которым добавлены соответствующие лекарственные препараты и ароматизаторы. Основы сиропов представлены растворами сахарозы, многоатомных спиртов или их сочетанием. В составы основ может входить этанол (до 10%) как растворитель для лекарственных веществ или ароматизаторов. С целью подавления роста микроорганизмов к сиропам добавляют консерванты.

Основные требования к сиропам: приятные вкусовые ощущения и привлекательный внешний вид. Ниже приводятся составы и технология некоторых лекарственных сиропов, применяемых в педиатрии.

Гематиновый сироп. Состав: цианокоболамина -- 0,041 г; кислоты аскорбиновой -- 20,0 г; железа глюконата -- 17,0 г; ароматизатора и натрия цитрата -- достаточное количество; раствора сорбита -- до 1 л. Приготовление: железа глюконат растворяют в растворе сорбита при температуре 70 °С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего к ней добавляют цианокоболамин и ароматизатор. Раствор доводят натрия цитратом до рН 4,0, фильтруют, стандартизуют, фасуют и упаковывают.

Сироп с сульфатом железа. Состав: железа сульфата -- 135,0 г; кислоты лимонной -- 12,0 г; раствора сорбита - 350,0 мл; глицерина -- 50,0 мл; натрия бензоата -- 1,0 г; ароматизатора -- достаточное количество; воды -- до 1 л.

Приготовление: железа сульфат и натрия бензоат растворяют в 400 мл воды и смешивают с раствором сорбита, глицерином и лимонной кислотой, растворенной в 50,0 мл воды. К полученному раствору добавляют ароматизатор и воду до 1000 мл.

Сироп с пиперазина адипинатом. Состав: пиперазина адипи- ната -- 5,0 г; кислоты лимонной -- 2,0 г; сахарного сиропа -- 72,9 г; натрия бензоата -- 0,1 г; воды -- 20 мл. Это прозрачная жидкость слабо-желтого цвета, кисло-сладкого вкуса, без запаха. Применяют при энтеробиозе у детей.

Эликсиры -- подслащенные и ароматизированные водно-спиртовые системы, содержащие обычно многоатомные спирты и активные ингредиенты. Наиболее оптимальная концентрация сахарозы или сорбита в эликсирах -- 40%. В качестве растворителя. в их составы может входить этиловый спирт от 20 до 30% (более высокая его концентрация снижает растворимость сорбита), а в качестве солюбилизатора (для малорастворимых активных ингредиентов и ароматизаторов) применяют твин-80 (при этом количество спирта уменьшают).

Фенобарбиталовый эликсир. Состав: фенобарбитала -- 4,0 г; апельсинового масла -- 0,25 мл; раствора амаранта -- 10,0 мл; спирта этилового -- 200,0 мл; глицерина -- 100,0 мл; сахарного сиропа -- 600,0 мл; воды -- до 1 л. Приготовление: фенобарбитал растворяют в спирте, добавляют глицерин, апельсиновое масло, сахарный сироп и раствор амаранта. Все перемешивают и добавляют остальную воду. Полученный раствор фильтруют.

Взвеси -- препараты, в которых тонко измельченное вещество дисперсировано в жидком подслащенном носителе (практически это суспензии). В качестве загустителей в них применяются: сахароза, сорбит, натрий КМЦ, пектины. Так, введение 5--10% сорбита предотвращает тенденцию коагулировать или флоккулировать взвеси гидроокисей алюминия и магния (антацидные средства) при хранении, даже после замораживания и оттаивания. Введение ПАВ от 0,1 до 0,5% (твин-80, полисорбат-80) позволяет сократить время смачивания дисперсной фазы.

Полоскания -- жидкие оральные препараты для полости рта, содержащие вяжущие, антисептические или бактерицидные вещества.

Используемые ингредиенты создают смягчающее ощущение во рту и частичный охлаждающий эффект. В полоскания включают, как правило, ПАВ, эфирные масла и ароматические вещества. Например, состав для полоскания: цетилпиридиния хлорида -- 1,0 г; лимонной кислоты -- 1,0 г; масла мятного -- 0,75 мл; масла эвкалиптового -- 0,25 мл; масла гвоздичного -- 0,5 мл; твина-60 (или другого) -- 3,0 г; спирта этилового -- 100 мл; натрия сахарината -- 0,4 г; красителя -- достаточное количество; раствора сорбита -- 200,0 мл; воды -- до 1000 мл.

Приготовление: в воде растворяют цетилпиридиния хлорид, лимонную кислоту, натрия сахаринат. К твину-60 добавляют масла, медленно приливают спирт и перемешивают. Полученные растворы смешивают, добавляют сахарный сироп (или раствор сорбита), краситель и остальную воду.

Инъекционные и ингаляционные лекарственные формы разрабатываются в нескольких возрастных дозировках, со сниженной концентрацией действующих веществ. Ингаляционные лекарства в виде аэрозолей рекомендуются к применению детям только старше 5 лет.

Капли для глаз, ушей и носа не должны оказывать раздражающего действия и содержать оптимальную концентрацию действующих веществ. Они должны обеспечивать надежный пролонгированный эффект и иметь приятный запах.

Ректальные лекарственные формы для детей разрабатываются в виде суппозиториев, ректальных мягких желатиновых капсул, микроклизм, ректальных мазей, пенных аэрозолей. Они также должны иметь несколько возрастных дозировок.

Гранулы -- распространенная лекарственная форма для детей. В последние годы часто применяются также, гранулированные порошки (гранулы). В них легче сбалансировать необходимые, в физиологическом отношении, лекарственные вещества. В отличие от суспензий, эмульсий и сиропов гранулы имеют ряд преимуществ:

· не содержат воды и органических растворителей, что замедляет прохождение в них физико-химических и микробиологических процессов;

· предварительное растворение их перед употреблением исключает введение вспомогательных веществ, что упрощает технологию и экономит материалы;

· возможность использования разовой упаковки снижает трудозатраты при хранении, транспортировке, имеет защиту от самовольного вскрытия детьми;

· нет необходимости комплектовать упаковку с лекарственным средством дозирующим устройством, доза может регулироваться количеством пакетиков на прием.

Гранулированная лекарственная форма очень удобна для экстемпорального приготовления сиропов, суспензий, гелей.

Гранулы этазол-натрия -- гранулы розового цвета со специфическим запахом; выпускаются во флаконах по 60,0 г; 120,0 г или 240,0 г. Состав: этазол-натрия -- 0,2 г; сахара -- 5,745 г; руберозума -- 0,01 г; натрия хлорида -- 0,03 г; малиновой эссенции -- 0,015 г.

Приготовление: смесь действующих веществ и наполнителей увлажняют окрашенным сахарным сиропом, содержащим малиновую эссенцию, влажную массу гранулируют через сито с отверстиями 3 мм. После этого гранулы высушивают при 40 °С в сушильном шкафу, затем снова гранулируют через то же сито и расфасовывают.

Гранулы рекомендуются при пневмонии, дизентерии, пиелитах, циститах.

Применяют внутрь, предварительно растворив содержимое банки (60 г гранул) во свежевскипяченой воде (30--40 °С). Уровень воды доводят до метки 100 мл.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.

6. Современное состояние и перспективы рынка детских

лекарственных форм

С целью стандартизации лекарственных форм для детей проводят их органолептическую, физико-химическую, химическую, биологическую (при содержании сердечных гликозидов) и микробиологическую оценку.

На все входящие в состав лекарственных форм для детей лекарственные вещества и углеводы обязательно разрабатываются методы качественного и количественного определения, а на вспомогательные вещества в основном методы качественного анализа.

Упаковка для лекарственных форм для детей должна быть эстетически оформлена. В правом верхнем углу на упаковке ставят отличительный знак -- стилизованный асимметрический 5-лепестковый цветок и надпись под ним «Для детей».

В настоящее время отечественная фармацевтическая промышленность отстает от зарубежных стран по выпуску детских лекарственных средств. Основная масса лекарственных форм для детей за рубежом выпускается в виде сиропов, эликсиров, микстур, свечей, капель, суспензий и реже в виде гранул и таблеток. Отечественная фармацевтическая промышленность отдает предпочтение лекарственных форм для детей в виде гранул и таблеток. За последние два десятилетия Государственным научным центром лекарственных средств (Харьков) создано около 50 новых лекарственных препаратов для применения в педиатрии.

В настоящее время в Украине действует Отраслевая Комплексная Программа работ «Детские лекарственные формы», в которую включены исследования по созданию лекарственных форм для детей, содержащих антибиотики, сульфаниламиды, антисептики, растительные антивирусные средства, простудные, противокашлевые и другие препараты (всего 25 наименований).

Рекомендуются к разработке для детей аминазин, натрия оксибутират, фенобарбитал, метронидозол, трихомоноцид, лантозид в виде сиропов, драже, таблеток и др.

В форме суппозиториев рекомендованы бутадион, промедол, преднизолон; в форме капсул -- фурагин; в виде суспензии -- викалин, абомин и др.

7. Практическая часть

Описание препарата

Диазолин -- драже и таблетки (содержат 0,05 г или 0,10 г мебгидролина), по 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке или по 20 драже во флаконах оранжевого стекла.

Вспомогательные вещества - сахароза, патока крахмальная, тальк.

Диазолин -- 3-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарболина нафталин-1,5-дисульфонат -- белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этиловом спирте и ацетоне.

Лечебные свойства

Диазолин -- синтетический антигистаминный препарат (оказывает противоаллергическое действие), обладает спазмолитической активностью.

Применение Диазолина не даёт седативного эффекта, что позволяет использовать его в тех случаях, когда нежелательно угнетающее действие на центральную нервную систему.

Показания к применению Диазолина

Диазолин применяется при лечении различных аллергических заболеваний: крапивницы, сезонного и хронического аллергического ринита, аллергический конъюнктивита, дерматозов, течение которых сопровождается кожным зудом, сывороточной болезни, сенной лихорадки, ангионевротического отёка, дерматитов.

В отдельных случаях Диазолин назначается при бронхиальной астме.

Диазолин назначается при возникновении аллергических реакций на применение лекарств.

Правила применения

Взрослым Диазолин назначают внутрь по 1-2 таблетки (0,05-0,20 г) 1-2 раза в день после еды. Детям препарат назначают по 0,02-0,05 г таблетки 1-3 раза в день после еды.