Избранные лекции по фармакологии и клинической фармакологии

Есть разные классификации снотворных средств, но в историческом и прак-тическом смысле их можно разделить на три группы: производные барбитуровой кислоты (барбитураты), производные бензодиазепина и снотворные разного химического строения.

Барбитураты давно и с успехом используются в медицине как снотворные средства. К препаратам этой группы относятся фенобарбитал, барбитал-натрий, этаминал-натрий, барбамил и др. Они отличаются друг от друга по быстроте наступления сна и длительности действия. Так, этаминал-натрий и барбамил вызывают сон через 20-30 минут после приема внутрь и обеспечивают сон дли-тельностью 4-6 часов. Снотворный эффект фенобарбитала развивается медленнее (примерно 60 мин), но длится дольше - около 8 часов. Для всех барбитуратов характерно нарушение структуры сна - увеличение длительности медленного сна, что не дает удовлетворения от сна. Кроме того, все барбитураты способны повышать активность антитоксической функции печени, за счет чего к ним довольно быстро развивается привыкание. Особенно эффективным препаратом в этом смысле является фенобарбитал, который иногда используется по этому действию для профилактики возможных отравлений препаратами, метаболизирующимися в печени.

Из не барбитуровых снотворных в последнее время широко используется бензодиазепиновые производные -- нитразепам, диазепам, феназепам и др., из которых чаше всего используется в качестве снотворного первый. Он обладает хорошим седативным действием и в то же время выраженным снотворным. Сон наступает после приема нитразепама через 20-45 минут и длится до 8 часов. Важной особенностью препарата является то, что он практически не нарушает нормальную фазовую структуру сна.

Из препаратов третей группы можно отметить хлоралгидрат, характерными положительными свойствами которого являются хорошая длительность действия, быстрота наступления эффекта и отсутствие нарушений структуры сна. Однако хлоралгидрат обладает существенным местнораздражающим действием и токсическим влиянием на паренхиматозные органы и в связи с этим практически не применяется.

Острые отравления снотворными средствами встречаются чаще, чем други-ми препаратами, в результате либо неосторожного применения, либо с целью самоубийства. Отравления средней тяжести и тяжелые отравления протекают по типу глубокого угнетения центральной нервной системы: потеря сознания, анальгезия, утрата рефлексов, угнетение дыхания. Помощь при отравлении сводится к удалению невсосавшегося яда (промывание желудка, дача адсорбентов и слабительных), поддержанию адекватного дыхания (кислородотерапия или искусственная вентиляция легких) и удалению всосавшегося яда (форсированный диурез, гемодиализ, гемосорбция). Кроме того, следует фиксировать язык для профилактики западения и асфиксии.

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия - это хроническое заболевание ЦНС, проявляющееся периодиче-ски наступающими припадками. Эпилептические припадки могут проявляться в трех основных формах: 1) большие судорожные припадки охватывают все тело, протекают с потерей сознания, после окончания припадка больной впадает в длительный сон; 2) малые припадки протекают в виде кратковременной (на се-кунду или несколько секунд) потери сознания, но без выраженных судорог; 3) психомоторные припадки проявляются нарушениями сознания, двигательным и психическим беспокойством, немотивированными действиями (бесцельное движение, разрушение). Кроме того, очень тяжелым проявлением болезни явля-ется эпилептический статус, когда большие припадки следуют один за другим и больной может погибнуть от нарушения дыхания.

Исторически одним из первых эффективных противоэпилептических средств был фенобарбитал. Он наиболее эффективен при больших припадках, и, хотя как противосудорожное препарат используется в малых дозах, следует пом-нить, что фенобарбитал обладает выраженным снотворным действием, в связи с чем применение его вызывает сонливость, чувство разбитости, головную боль. Поиск более совершенных противоэпилептических средств привел к появлению таких препаратов, как дифенин, гексамедин, триметин. Они не обладают сно-творным действием и превосходят фенобарбитал по противосудорожной актив-ности. К сожалению, все они не лишены недостатков, в частности, каждый из препаратов эффективен лишь при одном или иногда двух видах припадков.

Оценивая в целом все противоэпилептические средства, следует отметить, что ни одно из них не обеспечивает излечения заболевания, но при систематиче-ском и длительном применении облегчают тяжесть заболевания, уменьшают частоту приступов и замедляют прогрессирование болезни. Уменьшение лечеб-ной дозы препарата, а тем более отмена его, может вызвать резкое обострение заболевания вплоть до наступления эпилептического статуса. В связи с этим терапия эпилепсии требует внимательного и строгого выполнения всех предпи-саний врача, особенно касающихся дозировки и длительности лечения. Кроме того, в связи с необходимостью постоянного приема препаратов следует помнить об их возможных побочных эффектах и обеспечивать своевременную замену на аналогичный по эффекту препарат другой химической группы.

Для лечения эпилептического статуса наиболее эффективным средством яв-ляется внутривенное введение транквилизатора диазепама. С этой же целью могут быть использованы сульфат магния внутривенно или хлоралгидрат в лечебных клизмах. При недостаточной эффективности препаратов назначают неингаляционные и ингаляционные средства для наркоза, при необходимости налаживают искусственную вентиляцию легких.

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходные с ней состояния, обозначаемые термином "паркинсонизм", характеризуются такими симптомами, как резко повышенный тонус скелетных мышц, затруднение нормальных движе-ний, дрожание рук, маскообразное лицо, семенящая походка. Хотя причина забо-левания не известна, патогенез его состоит в том, что нарушается тормозящее влияние нейронов одной подкорковой области головного мозга (черной субстан-ции) на другую подкорковую область (хвостатое тело). В норме это тормозящее действие оказывает медиатор дофамин. При паркинсонизме испытывается выра-женный дефицит дофамина и начинают преобладать стимулирующие холинерги-ческие влияния, что и обусловливает развитие указанных симптомов. Таким об-разом, для лечения паркинсонизма нужно либо восполнить дефицит дофамина в головном мозге, либо угнетать центральные холинергические влияния.

В связи с тем, что сам дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, для усиления дофаминергических влияний используется его предшест-венник левадопа, который легко проходит все барьеры, и в ЦНС из него синтези-руется дофамин. Левадопа является в настоящее время одним из наиболее эффек-тивных препаратов лечения паркинсонизма. Усиливает дофаминергические влияния черной субстанции также препарат мидантан.

Из средств, угнетающих холинергические влияния, используют централь-ные холиноблокаторы, в частности циклодол. Следует отметить, однако, что у циклодола проявляются также значительные периферические холиноблокирую-щие свойства, что существенно ограничивает его применение.

Так же как и в случае с противоэпилептическими средствами, антипаркин-сонические препараты не излечивают больных - они эффективны лишь на время приема их больным. Одно время делали большую надежду на радикальное изле-чение подобных больных пересадкой им нейронов черного тела абортивного плода, однако до сих пор нет ясности в эффективности этого метода.

АНАЛЬГЕТИКИ

Боль является симптомом многих заболеваний, а также различных повреж-дений органов и тканей. В физиологическом отношении боль - это важный сигнал о неблагополучии в каком-либо органе. Однако болевые ощущения сами могут стать причиной патологических изменений в деятельности организма. Боль может быть причиной нарушений сна, функций внутренних органов, двигательной активности. Чрезвычайно сильные болевые ощущения могут привести к развитию болевого шока - тяжелейшего состояния, сопровождающегося падением АД и нарушением функции ЦНС.

Эффект Наркотические Ненаркотические

Болеутоляющий Эффективны при Эффективны при бо-

любых болях лях, связанных с воспале-

нием

Снотворный Имеется Отсутствует

Угнетение дыхания Имеется Отсутствует

Эйфория Имеется Отсутствует

Пристрастие Имеется Отсутствует

Противовоспалитель- Отсутствует Имеется

ный

Жаропонижающий Отсутствует Имеется

Болевые ощущения, как мы отметили ранее, снимают средства для наркоза, однако у них этот эффект неспецифический - вместе с болевой они устраняют и другие виды чувствительности. Препараты, о которых пойдет речь далее, избирательно ослабляют или устраняют чувство боли и поэтому называются анальгетиками.

Анальгетики делятся по ряду признаков на наркотические и ненаркотиче-ские анальгетики. В данной таблице приведены их основные отличительные черты.

Наркотические анальгетики

К наркотическим анальгетикам относят 1) алкалоиды опия фенантренового ряда и 2) синтетические наркотические анальгетики.

Опий - это высохший млечный сок незрелых коробочек снотворного мака. Действующими началами опия являются алкалоиды, которых в опии насчитывают до 20. Алкалоиды опия по химическому строению относятся к двум основным классам: фенантренового ряда, обладающие выраженным наркотическим действием, и изохинолинового ряда, не имеющие наркотического действия, но обладающие миотропным спазмолитическим действием (папаверин).

Основным алкалоидом опия фенантренового ряда является морфин. Мор-фин оказывает разнообразные эффекты на ЦНС - некоторые центры он угнетает, а некоторые под его влиянием возбуждаются. Основным терапевтическим эффектом морфина является сильное болеутоляющее действие. При этом, угнетая боль, морфин не нарушает другие виды чувствительности, более того, слух, зрение и обоняние могут обостряться под его действием. Болеутоляющее действие морфина связано с угнетением проведения болевых импульсов в ЦНС вследствие взаимодействия со специфическими рецепторами, которые называют опиатными. Естественными агонистами опиатных рецепторов являются вещества, называемые эндорфины и энкефалины, обладающие болеутоляющим действием. Анальгетический эффект морфина сопровождается эйфорией - своеобразное состояние полного благополучия и комфорта. Исчезают чувства тревоги, страха, голода, усиливается воображение и устраняется самоконтроль, появляется полное без-различие к окружающему. Человек отрешается от действительности на время действия препарата, в дальнейшем он испытывает потребность в повторных подобных ощущениях и втягивается в зависимость от препарата (морфинизм). Морфин вызывает поверхностный сон, легко прерываемый внешними раздражителями. Он выраженно угнетает дыхательный центр (снижает его чувствительность к углекислому газу), особенно при его передозировках, и это является основной причиной гибели при острых отравлениях морфином. Морфин угнетает также кашлевой и рвотные центры. Однако при введении морфина может возникнуть тошнота и рвота за счет возбуждения пусковой зоны рвоты в ЦНС. Морфин стимулирует центры глазодвигательных нервов, что проявляется выраженным миозом, и блуждающего нерва - вызывает брадикардию. Кроме того, на периферии морфин повышает тонус сфинктеров ЖКТ, мочевого пузыря и бронхов.

Эффект морфина проявляется через 10-15 минут после подкожного введе-ния и длится 3-5 часов. Используют его для профилактики болевого шока при травмах, ожогах, при инфаркте миокарда и перед операциями для потенцирова-ния средств для наркоза. Для обезболивания родов он, как правило, не использу-ется, так как, легко проходя через плаценту, угнетает дыхательный центр плода. Вследствие этого также не следует назначать морфин детям до 2 лет и кормящим матерям.

К морфину довольно быстро развиваются привыкание и пристрастие (пси-хическое и физическое). Длительное применение морфина приводит к деграда-ции личности, снижению интеллекта, деморализации, нарушению функции ЖКТ, истощению, сухости кожи, выпадению волос. Нередко подобные личности всту-пают на путь преступлений. При отмене препарата у пристрастившегося субъекта развивается выраженный абстинентный синдром, т.е. синдром отмены, который в наиболее тяжелых случаях может привести к гибели. Лечение морфинизма -дело очень тяжелое, и благоприятный исход здесь скорее исключение, чем правило. Специфическими антагонистами наркотических анальгетиков являются антагонисты опиоидных рецепторов налоксон и налорфин, которые успешно применяются при остром отравлении морфином и его аналогами.

Из других препаратов опия следует отметить омнопон, который представляет собой смесь нескольких алкалоидов опия, в том числе в него входит папаверин. Вследствие этого омнопон не обладает периферическим спазмогенным действием и даже, наоборот, способен снимать спазмы гладкой мускулатуры.

Из наркотических анальгетиков синтетического происхождения наиболее часто используется промедол. Он уступает морфину по анальгетическому дейст-вию, но не обладает спазмогенным действием. Особенностью препарата является его действие на беременную матку - он способствует установлению правильных ритмических сокращений матки и ускоряет родоразрешение. Промедол является препаратом выбора для обезболивания родов, хотя нужно помнить, что он способен в определенной степени угнетать дыхательный центр плода, хотя и меньше, чем морфин.

Другой синтетический препарат из этой группы - фентанил, является одним из наиболее сильных анальгетиков, но обладает малой продолжительностью эффекта (до 30 мин). Его часто используют вместе с нейролептиком дроперидо-лом для достижения особого вида общего обезболивания, называемого нейролеп-танальгезией. При этом у больного анальгезия сопровождается сохранением сознания, но отсутствием чувства страха и беспокойства, развитием безразличия к хирургическому вмешательству. Используют для кратковременных хирургических вмешательств.

Ненаркотические анальгетики

Главным отличием этой группы препаратов от разобранной выше является отсутствие наркотического действия, что и отражено в их названии. Ненаркоти-ческие анальгетики не эффективны при интенсивных болях. Показаниями для их назначения являются в основном боли, сопровождающие воспалительные про-цессы (миозиты, артриты, невриты и проч.).

Ненаркотические анальгетики обладают аналыетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями. Механизмы проявления этих эффектов в настоящее время связывают со способностью ненаркотических анальгетиков угнетать активность фермента циклооксигеназы, в результате чего снижается синтез простагландинов. Простагландины - это короткоживущие биологически активные вещества местного действия, которых имеется несколько разновидностей. Они являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и играют важную роль в регуляции многих функций организма. Вместе с тем, простагландины являются медиаторами воспаления, то есть содержание их специфически повышается в местах воспаления. Уменьшение синтеза простагландинов при воспалении под действием ненаркотических анальгетиков приводит к тому, что уменьшается болевая импульсация из места воспаления и снижается интенсивность воспалительных явлений. Жаропонижающее действие ненаркотических анальгетиков также обусловлено угнетением синтеза простагландинов определенного класса (Ег), являющихся пирогенными, то есть вызывающих повышение температуры. Снижение температуры под действием ненаркотических анальгетиков происходит за счет повышения теплоотдачи (расширение кровеносных сосудов кожи, повышенное потоотделение). При этом на нормальную температуру тела они не влияют.

Выделяют 3 группы ненаркотических анальгетиков:

производные салициловой кислоты (салицилаты) - аспирин (ацетилсалициловая кислота), метилсалицилат, производные пиразолона - амидопирин, анальгин, бутадион, производные анилина - фенацетин и парацетамол.

Особенностью последней группы является отсутствие у них противовосш лительного действия.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) является типичным представителе салицилатов и обладает всеми перечисленными выше эффектами. Кроме тог< применение его в малых дозах приводит к снижению агрегации тромбоцитов тем самым к снижению свертывания крови. Этот эффект используется при стен! кардии для профилактики инфаркта миокарда, а при инфаркте миокарда - д; профилактики расширения зоны инфаркта. Специфическими побочными эффе тами при применении аспирина могут быть поражения ЖКТ и нарушения слу: (шум в ушах, снижение слуха). Поражения ЖКТ могут быть вплоть до образов ния кровоточащих язв. Это побочное действие аспирина связано с угнетение синтеза определенного класса простагландинов, защищающих в норме слиз. стую желудка от раздражающего действия, кислого желудочного содержимого.

Производные пиразолона, принципиально отличаясь от салицилатов по х мическому строению, очень близки к ним по проявляемым эффектам, в основнс превосходя салицилаты по эффективности. Достоинством анальгина являет возможность его парентерального введения. Грозным специфическим побочнь действием производных пиразолона является влияние их на кроветворение проявлением лейкопении и агранулоцитоза.

Производные анилина уступают двум первым группам по эффективности, кроме того, они не обладают, как уже отмечалось, противовоспалительным де ствием. В терапевтических дозах парацетамол редко проявляет побочные эфф« ты, что позволяет рекомендовать .его для применения в педиатрии. Однако имеет узкую терапевтическую широту, и уже при 3-4-кратном превышении до в организме может накопиться чрезвычайно токсичный продукт метаболиз парацетамола, приводящий к выраженному нарушению функции печени.

Нестероидные противовоспалительные средства

В настоящее время в фармакологии принято выделять еще одну груг препаратов, которая очень близка к ненаркотическим анальгетикам. Эту груг препаратов обозначают как нестероидные противовоспалительные среде (НПВС), таким образом, противопоставляя эту группу препаратов стероидк (гормональным) противовоспалительным средствам. НПВС включают препарг разных химических групп - индометацин, вольтарен, ибупрофен и др. Эти пре раты преимущественно используются в качестве противоревматических, про воартритических средств. Индометацин и вольтарен превосходят в несколько противовоспалительную активность салицилатов и производных пиразолона, при этом индометацин является весьма токсичным препаратом и вызывает м жество побочных явлений. В настоящее время внедрены НПВС нового пока ния, являющиеся селективными ингибиторами циклооксигеназы типа 2 (мексикам), которая в основном ответственна за образование простагландинов как медиаторов воспаления.

Клиническое применение НПВС нужно начинать после определения функционального состояния желудка, почек, печени, сердца. Необходимо тщательно собрать анамнез (в особенности лекарственный, аллергический). При назначении НПВС следует придерживаться следующих основных принципов:

1. Начинать терапию с наименее токсичных препаратов (ибупрофен, напроксен);

2. Необходимо начинать лечение с малых доз (минимальных терапевтичес-ких) и постепенно увеличивать дозу до эффективной, но не превышающеймаксимально допустимых.;

3. Необходимо помнить о том, что если жаропонижающее и анальгетичес-кое

действие НПВС проявляется через 30 минут - 2 часа после их приема внутрь, то

противовоспалительное действие развивается постепенно и проявляется на 3-7

день регулярного приема, а для некоторых препаратов этот период составляет 2-4

недели. Это связано с накоплением эффекта препарата, о чем больной должен

быть предупрежден заранее. Если эффект нестероидного антифлогистика не

проявляется через этот промежуток времени, необходимо менять препарат;

4. Дозирование НПВС проводить с учетом наличия сопутствующей патологии

печени или почек. При печеночной и почечной недостаточности, а также

больным пожилого возраста дозы препаратов необходимо уменьшать. У больных

с гипо- и диспротеинемиями (истощения, хронические инфекции) также

необходимо снижать дозы НПВС, потому что практически все они в высокой

степени связываются с альбуминами крови, и при снижении уровня последних

концентрации в крови свободных фракций НПВС возрастают, а соответственно

возрастают их эффективность и токсичность;

5. Нецелесообразно комбинировать НПВС между собой, так как терапевтиче

ский эффект препаратов в этих случаях не только не повышается, но и может

снижаться в результате негативного фармакокинетического взаимодействия.

Также, не рекомендуется совместное применение НПВС с глюкокортикостерои-

дами.

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Психофармакология - это раздел фармакологии ЦНС, изучающий средства, способные вмешиваться в психическую деятельность человека (психос - душа). Это наука молодая, однако быстро прогрессирующая. Годом рождения психо-фармакологии принято считать 1952 год, когда французские ученые А. Лабори и К. Дилей впервые описали случай лечения психически больного человека хлор-промазином, который был выписан из клиники через 20 дней в хорошем состоя-нии. Успехи психофармакологии очевидны - внедрение нейролептиков коренным образом изменило условия содержания и лечения в психиатрических клиниках, транквилизаторы стали одними из наиболее часто назначаемых препаратов не только в психиатрической практике, но и в большинстве остальных клиник. Как известно, психическую деятельность человека определяют сознание и эмоции. Психотропные препараты влияют на эмоции. Поскольку эмоции человека фор-мируются в коре головного мозга и некоторых подкорковых структурах (лимби-ческая система, таламическая область), то местом действия большинства психо-тропных препаратов являются именно эти области ЦНС.

Психотропные препараты можно разделить на четыре основных класса:

- психоседативные средства - оказывают успокаивающее влияние на ЦНС;

- психостимулирующие средства и антидепрессанты - оказывают возбуж

дающее влияние на ЦНС;

- ноотропные вещества - влияющие на процессы мышления (ноос - разум);

- психодислептики, галлюциногены - нарушают психическую деятельность

человека. Они не являются лекарствами, а используются как одурманивающие

вещества (наркотики) и являются потенциальными боевыми отравляющими ве

ществами - диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), гашиш, марихуана.

Психоседативные средства

Психоседативными называются препараты, которые нормализуют, успокаивают нарушенную психическую деятельность человека с явлениями возбуждения. Выделяют три основные группы психоседативных средств: нейролептики, транквилизаторы и седативные средства.

Нейролептики, или антипсихотические средства

Нейролептики совершили революцию в психиатрии, и в частности в лече-нии шизофрении. Шизофренией страдают примерно 1% населения, причем очень часто с детских или юношеских лет. Типичными симптомами заболевания явля-ются маниакальные состояния, галлюцинации (часто - голоса, отдающие прика-зания), расстройства мышления, эмоциональная нестабильность. При острых приступах часто бывают психозы с сильным двигательным возбуждением.

В настоящее время большинство исследователей признают, что ведущей в патогенезе шизофрении является повышенная дофаминергическая активность в определенных областях ЦНС. В пользу этой гипотезы свидетельствуют следую-щие факты:

- большинство антипсихотических препаратов являются сильными блокатора-

ми постсинаптических дофаминовых Д2-рецепторов,

- вещества, повышающие дофаминергическую активность (левадопа), могут

спровоцировать приступ у больных шизофренией или даже вызвать симптомы

шизофрении у психически здоровых людей,

- количество дофаминовых рецепторов повышено в ЦНС больных шизофрени

ей, не леченых нейролептиками.

Нейролептики оказывают выраженное угнетающее влияние на нервную и психическую деятельность человека без нарушения сознания. Они обладают транквилизирующим (успокаивающим) и антипсихотическим действиями. Успо-каивающее действие проявляется уменьшением состояния психического, эмо-ционального и двигательного возбуждения. Антипсихотическое действие нейро-лептиков проявляется устранением бреда и галлюцинаций у психически больных людей.

Нейролептики классифицируются по химической структуре на 4 основные группы:

производные фенотиазина (аминазин, трифтазин),

- производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол),

- производные тиоксантена (хлорпротиксен),

нейролептики других химических групп (резерпин, лепонекс, сульперид).

Аминазин - отечественный аналог препарата хлорпромазин - первого ней-ролептика в мире. До сих пор широко используется в психиатрии, хотя имеет много побочных эффектов. Механизм действия препарата не до конца выяснен, однако ясно, что основным в антипсихотическом действии аминазина является его способность угнетать дофаминовые рецепторы в различных отделах ЦНС. Аминазин угнетает передачу возбуждения с одних отделов ЦНС на другие, угне-тает спинальные рефлексы. Кроме того, аминазин обладает альфа-адреноблокирующей и ганглиоблокирующей активностью, антистаминным и антисеротонинным действием, уменьшает количество норадреналина в ЦНС.

Основным фармакологическим эффектом аминазина является вызывание т.н. нейролептического синдрома - эмоциональное оскуднение, безвольное, без-различное отношение к окружающему миру, двигательная заторможенность (апатия). Благодаря этому у психически больных снимаются агрессивность, бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, то есть психоз, поэтому основное действие аминазина - антипсихотическое. Аминазин эффективен при психозах любой этиологии.

Снижая активность ЦНС в целом, аминазин потенцирует действие наркоти-ческих, снотворных и обезболивающих средств, поэтому может использоваться для премедикации перед операционными вмешательствами. Кроме того, он при-меняется для терапии сильно выраженных болей, стойких расстройств сна. Пре-парат оказывает противорвотное и противоикотное действие, связанное с угнете-нием триггерной зоны рвотного центра. Применяют при рвотах центрального происхождения - при токсикозах, менингитах, опухолях мозга и проч. Противо-икотное действие препарата может быть использовано при неукротимой икоте, сопровождающей, например, поддиафрагмальный абсцесс.

Интересно влияние препарата на температуру тела. Аминазин угнетает центр терморегуляции, вследствие этого понижает теплопродукцию в мышцах, повышает теплоотдачу и поэтому снижает температуру тела. Причем, в отличие от ненаркотических анальгетиков, препарат снижает и нормальную температуру, и конечный эффект его зависит от температуры окружающей среды. Аминазин используется для снижения температуры тела при тяжелых вирусных и септических состояниях при неэффективности обычной жаропонижающей терапии. Кроме того, этот гипотермический эффект препарата используется в хирургии -снижение температуры тела больного (примерно до 30 °С) при операциях на сердце или мозге повышает устойчивость тканей к гипоксии и позволяет на более длительное время отключать локальное кровоснабжение.

Аминазин обладает значительным периферическим альфа-адреноблоки-рующим действием, а также угнетает центральные прессорные реакции. Вследствие этого препарат снижает АД, особенно сильно при первых приемах. Это действие носит характер ортостатической гипотонии, поэтому правилом должно быть горизонтальное положение больного не менее чем на 2 часа после приема препарата. Антигипертензивное действие аминазина со временем снижается, поэтому для лечения гипертонической болезни он не показан, но может использоваться для снятия гипертонических кризов.

Основными побочными эффектами аминазина являются лекарственный паркин-сонизм, который проходит при отмене препарата, ортостатический коллапс и сильное раздражающее действие на месте введения - появление инфильтратов в местах инъекций, флебиты при внутривенном введении. Длительное применение аминазина может привести к развитию желтухи и агранулоцитоза..

Другим представителем фенотиазиновых производных является трифтазин. По эффектам сходен с аминазином, но примерно в 50 раз сильнее его по анти-психотическому действию.

Из производных бутирофенона чаще всего используется галоперидол. По эффектам очень сходен с аминазином, но сильнее по антипсихотическому дейст-вию и более выражен лекарственный паркинсонизм. На АД практически не влия-ет.

Дроперидол обладает очень сильным, быстро наступающим, но кратковре-менным действием. Препарат экстренной помощи при острых психозах. Чаще используется вместе с фентанилом для нейролептаналыезии - особая форма об-щей анестезии при сохраненном сознании пациента. Используется при болезнен-ных кратковременных лечебных или диагностических процедурах (вправление вывиха, вскрытие панариция и др.).

Из нейролептиков других химических групп следует отметить препарат ле-понекс. уникальность которого состоит в отсутствии лекарственного паркинсо-низма. К нейролептикам относится еще один препарат, знакомый вам из преды-дущих разделов фармакологии, - резерпин. Резерпин при длительном примене-нии в высоких дозах вызывает нейролептический синдром, но в психиатрии он является препаратом резерва. Основное его применение - лечение гипертониче-ской болезни.

Транквилизаторы

Транквилизаторы - это препараты, ослабляющие чувство страха, тревоги, беспокойства, внутреннего напряжения. Их часто называют анксиолитики (анксиоз - беспокойство). В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием, не вызывают лекарственного паркинсонизма, не влияют на периферическую нервную систему. Многочисленные исследования показывают, что в настоящее время транквилизаторы наиболее часто выписываются врачами для применения в амбулаторной практике, а также очень часто используются для лечения различных заболеваний в стационарных условиях.

Выделяют следующие основные группы транквилизаторов по химической структуре:

- производные бензодиазепина (хлордиазэпоксид, диазепам, феназепам, окса-

зепам),

- производные пропандиола (мепротан),

- производные дифенилметана (амизил),

- транквилизаторы разных химических групп (буспирон, триоксазин, мебикар).

Производные бензодиазепина являются в настоящее время наиболее часто назначаемыми транквилизаторами. Механизм действия препаратов бензодиазе-пинового ряда не до конца изучен. Установлено, что в ЦНС имеются специфиче-ские бензодиазепиновые рецепторы, с которыми взаимодействуют препараты этой группы. Это приводит к повышению уровня гамма-аминомасляной кислоты в ЦНС, являющейся медиатором торможения. Таким образом, бензодиазепины усиливают тормозные процессы в ЦНС.

Основными фармакологическими эффектами препаратов являются:

транквилизирующее действие - уменьшение уровня тревоги, эмоционально-го беспокойства. Этот эффект используется при терапии неврозов и неврозопо-добных состояний, лечении психосоматических заболеваний (язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, гипертоническая болезнь, стенокардия), при под-готовке больного к операции, при лечении наркоманий;

снотворное действие - облегчают наступление сна, существенно не влияя на структуру физиологического сна. Один из препаратов этой группы - нитразепам -обладает столь выраженным снотворным действием, что относится к группе снотворных средств;

усиление действия средств, угнетающих ЦНС. Усиление эффектов средств для наркоза и анальгетиков используется для подготовки к операции и снижения дозы наркотического вещества. Усиление действия алкоголя может привести к тяжелым отравлениям вплоть до гибели человека в результате угнетения дыха-тельного центра;

мышечно-расслабляющее действие - вялость, мышечная слабость, наруше-ние координации движений. Этот эффект помогает при лечении неврозов, бес-сонницы, однако в большинстве случаев является побочным эффектом;

противосудорожное действие - используется для снятия судорог при эпи-лепсии и других судорожных состояниях.

Побочными эффектами препаратов этой группы являются:

- привыкание и связанное с ним пристрастие, развивающиеся при длительном

бесконтрольном приеме препаратов, с выраженным синдромом отмены после

прекращения приема лекарства - резкое возбуждение, обострение невротической

симптоматики, судорожных проявлений. Синдром отмены может проявиться у

новорожденного, если мать ребенка во время беременности принимала бензодиа-

зепины;

вялость, сонливость, нарушение движений, мышечная слабость, поэтому эти препараты нельзя применять в амбулаторной практике для лечения лиц, работа которых связана с большими физическими нагрузками (кузнецы, шахтеры) или требует повышенного внимания (водители транспорта, монтажники-высотники);

- у некоторых больных могут вызвать падение АД (особенно у пожилых), на

рушение функции печени, почек, агранулоцитоз.

Производное пропандиола мепротан по химической структуре схож с бар-битуратами, поэтому, кроме транквилизирующего, обладает сильным снотвор-ным и противосудорожным действиями. Он не имеет существенных преимуществ перед бензодиазепинами.

Производное дифенилметана амизил по механизму действия является цен-тральным холиноблокатором. Транквилизирующее действие его сочетается с атропиноподобным, поэтому в основном используется при подготовке больного к операции.

Буспирон является одним из новых транквилизаторов, существенно отли-чающихся от остальных препаратов отсутствием снотворного, мышечно-расслабляющего и противосудорожного эффектов. Поэтому он относится к раз-ряду дневных транквилизаторов, то есть может быть использован в амбулаторной практике для применения больными в течение дня, а не только на ночь, как рекомендуются бензодиазепины. Препарат в меньшей степени вызывает пристрастие, не потенцирует эффекты средств, угнетающих ЦНС. Эффект препарата развивается медленно и достигает максимума в течение недели.

Из других дневных транквилизаторов вы должны знать препарат мебикар. По химической структуре он является производным бициклических бисмочевин. Изучен и внедрен препарат сотрудниками нашей кафедры фармакологии. Препа-рат обладает прекрасным транквилизирующим эффектом, не оказывая снотвор-ного и мышечнорасслабляющего действия, не вызывает каких-либо значитель-ных побочных эффектов (горький вкус - тошнота). Есть свидетельства благопри-ятного действия препарата на трофику миокарда при включении его в комплекс-ную терапию стенокардии. Выпускается в таблетках по 0,3, разовая доза - 0,6 (две таблетки), в сутки можно принимать до 4-5 граммов.

Седативные средства

До появления транквилизаторов это были средства терапии неврозов. В на-стоящее время, вследствие низкой эффективности, седативные препараты прак-тически утратили свое значение и имеют в основном исторический интерес.

Седативным эффектом обладают:

бромиды (бромид натрия, бромид калия),

снотворные в малых дозах,

препараты валерианы и пустырника (настои, настойки, экстракты). Механизм действия седативных препаратов на примере бромидов был изучен в лаборатории академика И.П. Павлова, который установил, что главным в действии бромидов является повышение тормозных процессов в ЦНС. Эффект препаратов не стабилен, он зависит от типа высшей нервной деятельности чело-века. При длительном применении бромиды кумулируют в организме - бромизм -кожные высыпания, раздражение слизистых, отечность носа, слезотечение, на-сморк. Лечение - отмена бромидов и назначение хлоридов, являющихся антаго-нистами этих препаратов. Седативные средства растительного происхождения малотоксичны и могут применяться длительно без каких-либо серьезных побоч-ных эффектов.

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды являются активными действующими веществами ли-стьев наперстянки, семян строфанта, плодов ландыша. Сердечные гликозиды применяются в течение уже нескольких веков в медицине, причем раньше их использовали для лечения самых разных болезней, например туберкулеза, сифи-лиса, эпилепсии и проч. В 1785 г. английский ботаник Уильям Уайтеринг впер-вые описал благоприятное влияние настоя травы наперстянки на состояние жен-щины, больной сердечной астмой. Это вызвало поистине бум применения сер-дечных гликозидов, однако очень скоро выяснилось, что сердечные гликозиды являются опасными веществами и при небольшой передозировке могут стать причиной сильнейший отравлений. В результате этого интерес к этим препаратам быстро угас, и лишь через 150 лет после открытия Уайтеринга произошло второе рождение сердечных гликозидов, которые в настоящее время являются одними из основных средств лечения сердечной недостаточности.

Главными симптомами сердечной недостаточности являются одышка осо-бенно сильная при физической нагрузке, отеки на нижних конечностях, тахикар-дия, увеличение размеров сердца, слабость. Применение сердечных гликозидов приводит к постепенному исчезновению всех этих симптомов.

В структуре сердечных гликозидов выделяют две основные части:

- сахаристая часть (гликон), представляющая собой цепочку Сахаров, кото

рых может быть от одного до четырех,

- несахаристая часть (агликон), в которую входит стероидный фрагмент и

лактонное кольцо.

Сахара, входящие в структуру сердечных гликозидов, определяют их водо-и липидорастворимость и поэтому существенно влияют на скорость развития и длительность действия препаратов. В свою очередь, агликон ответственен за весь спектр эффектов сердечных гликозидов, включая их ердечные ей

ные эффекты. Таким образом, можно заключить, что глиюн опредеалжЦ

кокинетику, а агликон - фармакодинамику сердечных глиюзидов. Основными эффектами сердечных гликозидов на серще являютссяповышение силы сердечных сокращений,брадикардия,затруднение атриовентрикулярной проводимости.Важнейшим из этих эффектов является первый, заключающийся i I увеличивается как скорость сокращения миокарда, так и иаксимальвнШ|Ц сокращения (положительное инотропное действие). Механизм этсэг«|состоит в следующем. Сердечные гликозиды оказывают угнетающее | активность Na+/K+-ATOa3bi - фермента, играющего на поверхности ца роль Na+/K+ насоса. В результате этого концентрация 8Нутриклеггоч|! натрия возрастает, что, в свою очередь, приводит к повышению внутриклеточного кальция. Повышенное количество кальция вну _ клетки и ответственно за повышение сократимости миокарда. В резнули;' сердечный выброс увеличивается, повышается эффективность се;рдцЦ тельности, нормализуется кровообращение по малому и большому :кр|^ ются одышка и отеки. Очень важно при этом, что, в отличие от ка/та сердечные гликозиды не повышают потребности миокарда в кислоркЩ!1^ Сердечные гликозиды вызывают урежение сердечных сокраиде», кар дня). Этот эффект связан с их активирующим влиянием на центр б);^;1 го нерва в ЦНС как непосредственно, так и в результате стимулировацу! цепторов в дуге аорты повышенным сердечным выбросом. Снижение1 дечных сокращений, сочетающееся с положительным инотропньям ? обеспечивает сердцу наиболее эффективный режим работы и отдыха. Далее, сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярйЫ мость, вплоть до атриовентрикулярной блокады, при этом повыияаев тизм и возбудимость миокарда. Это особенно выражено бывает при a^j токсических дозах препаратов. Этот эффект сердечных гликозидов сматривается как побочное действие, однако имеет и самостоятельна тическое значение, обуславливающее применение этих препараговЦ. антиаритмических при пароксизмальных наджелудочковых тахикарД'Ау рилляциях предсердий. Следует отметить, что влияние сердечных глцатриовентрикулярную проводимость усиливается при снижении ионов калия в крови. Это важно помнить, поскольку при сочетанном сердечных гликозидов с калийнесберегающими диуретиками токсйчей,ты сердечных гликозидов значительно усиливаются.

Если суммировать все эффекты сердечных гликозидов на серд жении в электрокардиограмме. то будет происходить п овышение рочение интервала QRS (положительное инотропное действие), ув«тервала RR (брадикардия, влияние блуждающего нерва) и увеличение интервала g

PQ (замедление атриовентрикулярной проводимости).

Из внесердечных эффектов сердечных гликозидов важнейшими являются: ,-L повышение диуреза за счет улучшения почечного кровотока и угнетения ак-тивности 7К+-АТФазы в почках,

- снижение общего периферического сопротивления сосудов и повышение периферического кровообращения,

В результате этих эффектов уменьшается объем циркулирующей крови, снимаются отеки и застой в малом круге кровообращения, нормализуется поступление питательных веществ и кислорода в периферические ткани.

Важнейшими с клинической точки зрения сердечными гликозидами в на-стоящее время являются дигитоксин, дигоксин и строфантин. Они проявляют все вышеописанные эффекты и различаются лишь фармакокинетическими показателями. Строфантин применяется только внутривенно, это препарат экстренной терапии острой сердечной недостаточности. Эффект его развивается относительно быстро (около 60 минут), но длится относительно недолго (до 3 дней). Дигитоксин применяют внутрь, максимальный эффект его развивается через 10-12 часов и длится до 3 недель. Дигоксин имеет промежуточные показатели. Большая часть дигоксина выводится почками в неизменном виде, тогда как основная часть введенного в организм строфантина и дигитоксина подвергается метаболизму в печени. Характерной особенностью сердечных гликозидов является их способность к материальной кумуляции, особенно сильная - у дигитоксина. Это учитывают при назначении сердечных гликозидов при лечении хронической сердечной недостаточности. Курс лечения таких больных, как правило, состоит из насыщающей терапии, во время которой больному дают терапевтическую дозу препарата несколько раз в день, и поддерживающей терапии, когда бывает достаточно однократного в день введения препарата для поддержания терапевтических концентраций препарата в крови.

Характерными побочными эффектами действия сердечных гликозидов яв-ляются нарушения сердечного ритма, анорексия (отказ от пищи), тошнота, рвота (в основном центрального происхождения), нарушения цветного зрения, светобоязнь. Диспепсические расстройства являются, как правило, первыми признаками токсического действия сердечных гликозидов. При отравлении сердечными гликозидами все вызываемые ими эффекты, описанные выше, проявляются с большей интенсивностью и сочетаются еще с возбуждением ЦНС по типу острого психоза. В тяжелых случаях смерть наступает от нарушения сердечной деятельности (полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий).

При появлении признаков передозировки следует немедленно отменить назначение сердечных гликозидов и, кроме общепринятых мероприятий по удалению невсосавшегося и всосавшегося яда из желудочно-кишечного тракта, назначить антагонисты эффектов сердечных гликозидов - лрепараты калия, унитиол (донор сульфгидрильных групп), препараты связывающих кальций (цитрат натрия, ЭДТА, трилон Б), антиаритмические препараты (лидокаин, дифенин), атропин.

Поскольку сердечные гликозиды являются высокотоксичными соединения-ми, в настоящее время ведется интенсивный поиск так называемых негликозид-ных кардиотонических средств. Ряд препаратов подобного действия уже внедрен в клиническую практику. Например, препарат дофамин, являясь предшественни-ком норадреналина, способен опосредованно стимулировать постсинаптические адренорецепторы, причем в терапевтических концентрациях у него проявляется относительная селективность к бета-1-адренорецепторам сердца. Другой препа-рат, применяемый с целью повышения сократимости миокарда, - добутамин, является селективным бета-1-адреномиметиком. К сожалению, оба препарата имеют существенные побочные эффекты - тахикардия, провоцирование аритмий, гипертензия и повышение потребления миокардом кислорода. Подобных по-бочных эффектов лишены сходные друг с другом по химической структуре и фармакологическим эффектам препараты амринон и милренон. Отличительными чертами их является то, что первый используется в основном внутривенно и дей-ствует кратковременно, второй может применяться внутрь и действует дольше. Это новые препараты, поэтому их клиническая значимость должна быть уточне-на более длительным опытом их применения. Однако уже сейчас ясно, что и они не лишены недостатков, в частности вызывают расстройства со стороны ЖКТ и системы крови.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

По электрофизиологическим свойствам клетки сердца подразделяются на два типа - проводящие клетки и сократительные клетки. Первый тип клетки обеспечивает генерирование и согласованное распространение импульса по всем отделам сердца, а второй обеспечивает собственно сократимость сердечной мышцы. Проводящие клетки составляют так называемую проводящую систему, состоящую из синоатриального узла, правого предсердия, атриовентрикулярного узла, пучка Гисса и волокон Пуркинье. Нормальным водителем ритма сердца (то есть генератором импульсов) является синоатриальный узел, от которого импульсы вначале достигают предсердий, которые, сокращаясь, наполняют кровью желудочки. Далее по атриовентрикулярному узлу импульсы передаются на пучок Гисса и волокна Пуркинье, которые вызывают сокращение желудочков и изгнание крови в аорту и легочную артерию. В норме синоатриальный узел обеспечивает сокращения миокарда с частотой 60-100 ударов в минуту.

Импульсы, достигающие сократительных клеток, вызывают на их мембране потенциал действия, который имеет своеобразный вид в сердце. В нем выделяют пять фаз, характеризующих различные электрофизиологические процессы и дви-жения ионов Na+, K+ и Са2+. С фармакологической точки зрения важно иметь понятие об эффективном рефрактерном периоде, включающем в себя фазы ноль, один и два. Во время эффективного рефрактерного периода клетка не может сокращаться в ответ на поступающие к ней импульсы.

Под аритмией миокарда принято подразумевать нарушения нормального ритма сокращений сердечной мышцы. Аритмии миокарда могут быть самостоя-тельной патологией, однако чаще всего сопровождают другие заболевания сердца. Так, например, аритмии наблюдаются при стенокардии в 50% случаев, при инфаркте миокарда - в 80% случаев. Клинически выделяют аритмии по месту происхождения (желудочковые и наджелудочковые) и по тому, снижается или повышается число сердечных сокращений (тахикардия или брадикардия). Аритмии возникают в результате либо появления эктопического (ненормального) очага возбуждения, либо нарушения проведения импульсов, либо сочетания двух этих причин.

Антиаритмические средства принято делить на четыре основных класса, которые обозначаются соответствующими римскими цифрами.

Класс I - средства, блокирующие натриевые каналы, они же еще называются стабилизаторы клеточных мембран. К препаратам этого класса относятся хи-нидин, новокаинамид, лидокаин и некоторые другие. Препараты этого класса действуют в основном на сократительные клетки миокарда, уменьшая их возбудимость. Однако они могут угнетающе влиять и на проводящую систему сердца.

Препараты класса II угнетают симпатические влияния на сердце, представлены они преимущественно бета-адреноблокаторами (анаприлин, метапролол, талинолол). Известно, что стимуляция бета-1-адренорецепторов сердца приводит к повышению автоматизма синоатриального узла. Бета-адреноблокаторы устраняют это действие. Кроме того, многие бета-адреноблокаторы повышают эффективный рефрактерный период и оказывают мембраностабилизирующее действие. Далее, эти средства препятствуют аритмогенному действию адреналина на сердце, что особенно часто бывает при инфаркте миокарда.

В III классе антиаритмических средств в настоящее время мало препаратов, а классическим представителем является амиодарон (кордарон). Антиаритмическое действие его связано с удлинением эффективного рефрактерного периода. Особенностью препарата является большая длительность развития эффекта -обычно около недели. Препарат обладает некоторым альфа- и бета-адреноблокирующим действием, является слабым антагонистом кальциевых каналов. Особенно благоприятно использование препарата при ишемической болезни сердца, поскольку он уменьшает потребность миокарда в кислороде.

Препараты IV класса представлены блокаторами кальциевых каналов (вера-| памил, дилтиазем, нифедипин). Антиаритмическое действие этих препаратов! связано преимущественно с их влиянием на синоатриальный и атриовентрику-| лярный узлы, где они уменьшают число возникающих импульсов и угнетают проведение импульсов, соответственно. Кроме того, уменьшение поступления кальция в клетку снижает ее сократимость, что, видимо, тоже играет роль в проявлении антиаритмического эффекта препаратов.

Эта классификация не включает в себя ряд препаратов, обладающих четким влиянием на ритм сердечных сокращений, например атропин или сердечные гликозиды. Связано это с тем, что эти препараты имеют другие, более специфические для них показания к применению, однако забывать об их антиаритмическом эффекте не следует.

Общим побочным эффектом для большинства антиаритмических препара-тов является их способность снижать сократимость миокарда, что в тяжелых случаях может привести к сердечной недостаточности. В настоящее время ведутся интенсивные научные разработки в этой области. Из внедренных достижений можно отметить появление бета-адреноблокаторов, сочетающих в себе эффект симпатомиметиков, в результате чего эти средства не оказывают кардио-депрессивного действия.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), или стенокардия, это заболевание сердца, основным симптомом которого являются приступы сильной боли в об-ласти сердца и/или в левой лопатке и руке. От латинского названия болезни Angina pectoris - грудная жаба, произошло название группы лекарственных пре-паратов, используемых для лечения стенокардии.

Классификация антиангинапъных средств

I. Органические нитраты и нитриты

нитроглицерин

препараты нитроглицерина продленного действия (нитронг, сустак)

изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, амилнитрит

II. Блокаторы кальциевых каналов

нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил

III. Бета-адреноблокаторы

пропранолол, метопролол, атенолол, талинолол

IV. Коронарорасширяющие средства миотропного действия

дипиридамол, папаверин, но-шпа

Особенностью миокарда является то, что, получая всего лишь 4% крови сердечного выброса, миокард в норме потребляет 11% всего кислорода, посту-пающего с кровью в органы. При этом кровоснабжение его обеспечивается пре-имущественно во время диастолы. Соответственно, учащение работы сердца (при физических нагрузках) приводит к укорочению диастолы и к ухудшению кровоснабжения. Таким образом, миокард уже в физиологических условиях относительно его потребностей является одним из наиболее плохо кровоснабжаемых тканей организма. Кроме того, миокард имеет небольшой гемодинамический резерв, поскольку даже в покое потребляет V* кислорода, поступающего к нему с кровью, тогда как другие органы -- не более половины. Видимо, подобное сочетание факторов определяет высокую частоту проявлений ишемических нарушений миокарда относительно других органов.

Непосредственной причиной приступов стенокардии является нарушение кровоснабжения миокарда по коронарным артериям. Основными этиологически-ми факторами нарушения коронарного кровоснабжения миокарда являются ате-росклеротическая окклюзия коронарных сосудов (подавляющее большинство случаев) и спазм коронарных сосудов. Приступ стенокардии, как правило, воз-никает при повышенной сердечной деятельности при стрессе или физической нагрузке (стенокардия напряжения), однако в более тяжелых случаях может про-изойти и в покое (стенокардия покоя). В большинстве случаев приступы стено-кардии не сопровождаются необратимыми изменениями миокарда (т.е. инфарк-том миокарда), но вероятность развития инфаркта у подобных больных очень высока.