Проект цеху виробництва 0,2% розчину ропівакаїну для інфузій в ампулах по 10 мл потужністю 77 700 пакувань на рік

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вступ

За рік в установах, підлеглих МОЗ України виконується 2,5 млн. операцій, 13% з яких на органах черевної порожнини. За даними статистики, за останні сім років в Україні частота кесаревого розтину підвищилась з 8% до 13%[1]. Дивлячись на такі факти можна зробити висновок, що анестезія потребує розвитку в нашій країні. Потрібно шукати нові ліки, більше досліджувати сучасні тому, що населення з операціями стикається дуже часто: якщо не хтось з родини, так знайомий. Від цього залежить здоров'я і життя багатьох людей: від новонароджених немовлят (при кесаревому розтині), молодих (при якихось проблем зі здоров'ям) до старішого покоління, що стикається з цим теж.

Питома вага реґіонарних методів обезболювання особливо збільшилася за останні роки. Перспективи використання місцевих анестетиків в терапії болю значно розширились з появою в клініці в 1996 році нового анестетика ропівакаїна (Наропін, «Astra-Zeneca») [2].

Ропівакаїн є першим місцевим анестетиком, що з моменту створення розглядався як препарат вибору для тривалої епідуральної інфузії в післяопераційний період. Більш високий в порівнянні з бупівакаїном кліренс робить його більш безпечним. Можливість використання подовженої епідуральної аналгезії для обезболювання пологів вже довгий час привертає увагу спеціалістів, що працюють в акушерстві. Велика кількість форм випуску препарату дозволяє, в залежності від цілей використовувати різні концентрації, а низька токсичність робить можливим використання протягом тривалого часу.

Так як ропівакаїн має ряд переваг над іншими місцевими анестетиками, тому наукові роботи по його проектуванню і розробці є потрібними.

1. Використання місцевих анестетиків. Ропівакаїн. Літературний огляд

Місцеві анестетики - засоби, що викликають місцеву втрату чутливості [3]. В першу чергу вони усувають відчуття болю, у зв'язку з чим їх використовують головним чином для місцевого обезболювання (анестезії). При поглибленні анестезії вимикаються температурна і інші види чутливості, в останню чергу - рецепція на дотик і тиск.

Анестетики використовують для отримання різних видів анестезії. Основними з них являються наступні:

- поверхнева або термінальна анестезія - анестетик наносять на поверхню слизової оболонки, де він блокує закінчення чутливих нервів; крім того анестетик може бути нанесений на раневу, виразкову поверхню;

- інфільтраційна анестезія - розчином анестетика послідовно просочують шкіру і більш глибокі тканини, через які буде проходити операційний розріз; при цьому анестетик блокує нервові волокна, а також закінчення чутливих нервів;

- провідникова або реґіонарна анестезія - анестетик вводиться по холу нерва; виникає блок проведення збудження по нервовим волокнам, що супроводжується втратою чутливості в інервіруємої ним області.

Різновиддям провідникової анестезії являється спинномозкова анестезія, при якій анестетик вводять субарахноїдально, і епідуральна анестезія - анестетик вводять в простір над твердою оболонкою спинного мозку. З точки зору практичного застосування анестетики поділяють на наступні групи:

- Речовини, що використовують для поверхневої анестезії:

1) кокаїна гідрохлорид,

2) дикаїн,

3) анестезин,

4) піромекаїн.

- Речовини, що використовують переважно для інфільтраційної і провідникової анестезії:

1) новокаїн,

2) бупівакаїн.

- Речовини, що використовують для всіх видів анестезії.

1) лідокаїн.

Далі наведені формули деяких анестетиків:

тримекаїн	кокаїну гідрохлорид
дикаїн	новокаїн
лідокаїн

В свій час введення в клінічну практику бупівакаїна виявили його переваги - тривалість дії і можливість досягнення диференційованого сенсомоторного блоку[2]. Але в 1979 р. з'явилося перше насторожуюче повідомлення, пов'язуючи декілька випадків зупинки серця під час регіонарної анестезії з використанням цього місцевого анестетика тривалої дії. Автор підкреслив, що випадкове внутришньосудинне введення 0,5% або 0,75% бупівакаїна або етідокаїна викликало шлуночкову аритмію і супроводжувалося інтенсивними судомами. В 1984 р. з'явилось повідомлення про декілька випадків материнської смертності при випадковому внутрішньовенному введенні 0,75% бупівакаїна підчас епідуральної анестезії при кесаревому розтині. У зв'язку з цим, 0,75% бупівакаїн більше не рекомендується для анестезії в акушерстві.

Дані спостережень стали імпульсом для розробки нового місцевого анестетика, що не володіє негативними властивостями бупівакаїна. Допустили, що анестетик з меншою жиророзчинністю буде мати і меншу кардіотоксичність. Висока жиророзчинність бупівакаїна знижує його абсорбцію точці дії (наприклад, епідуральному просторі), але при випадковому внутрішньовенному введенні препарату даний ефект не працює. Ропівакаїн по своїй жиророзчинності займає проміжне положення між лідокаїном і бупівакаїном.

Висока плазменна концентрація місцевих анестетиків небезпечна розвитком судом і кардіоваскулярної депресії. Споріднення місцевого анестетика до натрієвого каналу значно відрізняється в залежності від стану каналу: воно вище, коли канал відкритий або інактивований і нижче при закритому каналі. Лідокаїн швидко зв'язується з відкритим натрієвим каналом і швидко дисоціює під час відносного рефрактерного періоду, бупівакаїн також зв'язується швидше, але дисоціює повільніше. Аффінітет ропівакаїна до закритих каналів проміжний між лідокаїном і ропівакаїном. Швидкість дисоціації не стільки важлива для нервових клітин, оскільки частота імпульсів в них висока і блокада «акумулюється» як при використанні лідокаїну, так і бупівакаїну. Але частота імпульсів в тканині серця значно нижче і блокада розвивається в частотно-залежній формі. Лідокаїн має достатній час для дисоціації із натрієвих каналів між скороченнями, тому частотно-залежна блокада не розвивається. Бупівакаїн дисоціює більш повільно, частотно-залежна блокада стає більш вираженою зі збільшенням частоти серцевих скорочень. Величина частотно-залежного блоку при використанні ропівакаїна проміжна між вищеназваними препаратами.

В експерименті на ізольованому препараті серця кролика було показано, що індуцирована ропівакаїном аритмія менш виражена, ніж аналогічний ефект бупівакаїна. Електрокардіограма порушення, як і міокардиальна депресія, скоріше розвивається при введенні бупівакаїна, при цьому збільшення концентрації ропівакаїну в десять разів практично не підсилює кардіотоксичну дію препарату. Бупівакаїн пригнічує потенціал дії міокардіоцитів. На цьому фоні проявляється феномен повторного входу і розвивається шлуночкова аритмія. Блокада натрієвих каналів дуже стійка, що суттєво знижує ефективність реанімаціонних дій при шлуночковій фібриляції. Кардіотоксичність бупівакаїна обумовлена як його високою жиророзчинністю, так і тим, що R-ізомер більш токсичний, чим S-ізомер. Крім того, було показано, що відновлення серцевої діяльності легше досягається при кардіотоксичній дії ропівакаїна, так як ступінь прямої депресії міокарда нижче, ніж викликаної бупівакаїном.

Ряд досліджень, виконаних in vitro і in vivo не виявив прямої нейротоксичної дії ропівакаїна.

Треба сказати, що поки що не зареєстровано ні одного випадку алергічної реакції на ропівакаїн.

Реєстраційний номер ропівакаїну: ЛС-001984 [4].

Хімічна назва: (S) - (-) - 1-пропіл-піперідин-2-карбонової кислоти (2,6 - диметил-фенил) - амід гідрохлорид моногідрат [5].

C₁₇H₂₇ClN₂O, H₂O

Mr=328,9.

Ропівакаїн належить до тої самої групи, що і бупівакаїн з мепівакаїном, але останні представляють собою рацемічну суміш S и R-ізомерів, тоді як ропівакаїн є чистим S-ізомером [2].

Потрібно відзначити переваги місцевого анестетика ропівакаїна [4]:

- Ропівакаїн, близький по аналгетичному потенціалу до бупівакаїна, має меншу системну токсичність, що дозволяє використовують його в більш високих дозах и концентраціях з ціллю підвищення якості обезболювання.

- Ропівакаїн забезпечує ефективне обезболювання пологів і адекватне купіровання післяопераційного болю з мінімальним пригніченням моторної функції.

- Ропівакаїн дозволяє досягти чіткого диференційованого сенсорного і моторного блоку: в високих дозах і концентраціях є високоефективним анестетиком, забезпечуючи глибоку сенсорну і моторну блокаду, в низьких дозах - діє як анальгетик, викликаючи, переважно, блокаду сенсорних провідникових шляхів.

1.1 Фармакологічні властивості

Впливаючи на закінчення чутливих нервів і нервові волокна, анестетики перешкоджають генерації і проведенню збудження [3]. Механізм дії анестетиків зв'язаний в основному з блоком потенціал залежних натрієвих каналів. Це перешкоджає дії потенціалу дії і його проведенню. Вважають, що гідрофобні сполуки проходять через мембрану аксона і блокують натрієві канали з внутрішньої сторони. Гідрофільні сполуки надають деякий блокуючий ефект. проникаючи через відкриті натрієві канали. тому активність анестетиків, що є слабкими основами, залежить від рН середовища, визначаючи співвідношення іонізованої і неіонізованої частин препарату. Зокрема, в випадку запалення при низькому значенню рН (кисле середовище) анестетики менш ефективні, так як зменшується концентрація неіонізованих сполук.

Структура більшості анестетиків складається з трьох основних фрагментів: ароматичної структури, проміжного ланцюжка і аміногрупи. Ароматична структура - ліпофільна, аміногрупа - гідрофільна. Середня частина молекули представляє собою аліфатичний ланцюжок, побудований по типу складних ефірів або амідів. Дивлячись на структуру анестетиків, можливо думати, що в їх взаємодії з мембраною нервових волокон беруть участь як полярні так і не полярні ліпофільні (ароматичні) угрупування.

До анестезуючих засобів пред'являють певні вимоги. перш за все вони повинні мати високу вибірковість дії, не виявляючи негативної дії ні на нервові елементи, ні на оточуючі тканини. Короткий латентний період, висока ефективність дії при різних видах місцевої анестезії, визначена тривалість дії - якості, якими повинні володіти анестезуючі речовини. Бажано, щоб вони звужували кров'яні судини (або хоча б не розширювали їх). Це важливий момент, так як звуження судин підсилює анестезію, знижує кровотік з тканин, також зменшує можливість токсичних ефектів, затримуючи всмоктування анестетика. Зворотній результат спостерігається при розширенні судин. Якщо анестетик не впливає на судини або розширює їх, доцільно його сполучення з судино звужуючими речовинами з групи адреноміметиків. До важливих характеристик відносять низьку токсичність і мінімальні побічні ефекти. В даному випадку враховується можливість резорбтивної дії анестетиків, так як вони можуть всмоктуватися з місця введення. Препарати повинні добре розчинятися в воді і не руйнуватися при зберіганні.

Ропівакаїн - довго діючий місцевий анестетик амідного типу, що є чистим лівообертальним енантіомером [4]. Має і анестезуючу і обезболюючу дію. Високі концентрації ропівакаїну використовують при хірургічних втручаннях. В низьких концентраціях визиває сенсорний блок з мінімальним і не прогресуючим моторним блоком. Зворотно блокуючи потенціал залежні натрієві канали, перешкоджає генерації імпульсів в кінцівках чутливих нервів і проведенню імпульсів по нервовим волокнам.

Як і інші місцеві анестетики, впливає на інші збудливі кліткові мембрани, при цьому можливе проявлення ознак системної токсичності. Попадаючи в системний кровотік, може оказати пригнічуючу дію на центральну нервову систему і міокард. Ознаки токсичності зі сторони центральної нервової системи передують ознакам токсичності зі сторони серцево-судинної системи, так як спостерігається в більш низьких концентраціях ропівакаїна в плазмі. Ропівакаїн має широкий терапевтичний діапазон. В випробовуваннях in vivo на тваринах показано, що ропівакаїн оказує менш токсичний вплив на міокард в порівнянні з бупівакаїном. Непрямі серцево-судинні ефекти, які можуть виникати після епідурального введення ропівакаїна, обумовлені виникаючою симпатичною блокадою.

Початок і довжина анестезії препаратом ропівакаїн залежить від концентрації і місця введення препарату. На тривалість і інтенсивність блокади, викликану ропівакаїном, додавання епінефріна практично не впливає.

Концентрація ропівакаїна в плазмі крові залежить від дози, шляху введення і ступіню васкуляризації області ін'єкції. Фармакокінетика ропівакаїну лінійна, максимальна концентрація пропорційна введеній дозі. Після епідурального введення ропівакаїн повністю абсорбується в кров. Абсорбція носить двухфазний характер. Період напіввиведення для кожної фази складає, відповідно, 14 хв і 4 год. Уповільнення елімінації ропівакаїна визначається повільною абсорбцією, що пояснює більш довгий період напіввиведення після епідурального введення в порівнянні з внутрішньовенним введенням. Загальний плазмовий кліренс ропівакаїна - 440 мл/хв., плазмовий кліренс незв'язаної речовини - 8 л/хв., нирковий кліренс - 1 мл/хв., об'єм розподілення в рівноважному стані - 47 л, показник печінкової екстракції близько 0,4, період напіврозпаду - 1,8 год.

Ропівакаїн інтенсивно зв'язується з білками плазми крові, незв'язана фракція ропівакаїна складає близько 6%. Тривала епідуральна інфузія ропівакаїна після хірургічних операцій призводить до підвищення загального вмісту препарату в плазмі крові, що зумовлено збільшенням загального вмісту препарату в плазмі крові, що обумовлено збільшенням вмісту кислих глікопротеїнів в крові, при цьому концентрація незв'язаної фармакологічно активної форми ропівакаїна в плазмі крові змінюється в меншій мірі, чим загальна концентрація ропівакаїна.

Ропівакаїн добре проникає через плацентарний бар'єр з швидким рухом рівноваги по незв'язаній фракції. Ступінь зв'язування з білками плазми крові у плоду менше чим в матері, що призводить к більш низьким концентраціям ропівакаїна в плазмі плоду в порівнянні з загальною концентрацією в плазмі крові матері.

Ропівакаїн активно метаболізується в організмі завдяки ароматичного гідроксилювання. 3-гідроксиропівакаїн виявляється в плазмі крові. 3 - гідрокси і 4 - гідроксиропівакаїн володіють більш слабкою дією в порівнянні з ропівакаїном. Після внутрішньовенного введення 86% ропівакаїну виводиться з сечею. Близько 37% 3 - гідроксиропівакаїна, основного метаболіту ропівакаїну, виводиться з сечею. 1-3% ропівакаїна виводиться з сечею в вигляді наступних метаболітів: 4 - гідроксиропівакаїну, N - дезалкілірованих метаболітів і 4 - гідроксидезалкілірованого ропівакаїна.

1.2 Диференційований сенсо-моторний блок

В експериментальних дослідженнях було виявлено, що ропівакаїн в низьких концентраціях визиває швидку і глибоку блокаду А-дельта і С-волокон (рисунок 1.1), проявляючи вільнішу дію, ніж бупівакаїн в аналогічній концентрації, при цьому С-волокна він блокує швидше, ніж А-волокна [2]. В більш високих концентраціях бупівакаїн і ропівакаїн проявляють схожу дію. Відомо, що висока жиророзчинність місцевих анестетиків визначає природню блокаду А-волокон в порівнянні з С-волокнами і навпаки. Низька впорівнянні з бупівакаїном жиророзчинність ропівакаїна вповільнює проникнення препарату через мієлинові оболонки. Можливість ропівакаїну викликати диференційований блок визначила його клінічну перевагу над бупівакаїном (рисунок 1.2).

Рисунок 1.1 - Різні типи нервів [6]

1. Симпатичний блок до Т5; 2. Сенсорний блок до Т9; 3. Моторний блок до Т10

Рисунок 1.2 - Диференціальний нервовий блок при спінальній анестезії [6]

1.3 Енантіомерная чистота

Енантіомери - пара стереоізомерів, що представляють собою дзеркальні відображення один одного, що не співпадають у просторі [7]. Класичною ілюстрацією двох енантіомерів може слугувати долоні, що мають однакову структуру, але різну просторову орієнтацію.

Існування енантіомерних форм зв'язано з наявністю і молекули хіральності - властивості не співпадати у просторі зі своїм дзеркальним відображенням.

В ахіральному (симетричному) середовищі енантіомери мають однакові хімічні і фізичні властивості, крім можливості обертати площину поляризації плоскополяризованого світла на однакову величину кута, але в протилежних напрямках. Дана властивість енантіомерів отримала назву оптична активність.

Більшість хіральних природних сполук існують в вигляді одного енантіомера. Поняття енантіомерії грає важливу роль в фармацевтиці, оскільки різні енантіомери лікувальних речовин, як правило, мають різну біологічну активність.

Енантіомери можуть існувати в вигляді сумішей і змішаних кристалів, питома обертання яких відрізняється від тих, які характерні для індивідуальних енантіомерів [8].

Відношення експериментально спостерігаємого питомого обертання речовини, до складу якої входять два енантіомера, до питомого обертання чистого енантіомера називається оптичною чистотою.

Тотожним поняттям оптичної чистоти є поняття енантіомерної чистоти. Енантіомерна чистота - це міра перевищування кількості одного енантіомера над іншим. Вона характеризує склад оптично активної речовини.

Енантіомерна чистота по величині зазвичай співпадає з оптичною чистотою. Для визначення енантіомерного складу речовини при невідомому питомому обертанні чистих енантіомерів використовують газо-рідинну хроматографію, ЯМР спектроскопію і інші методи.

По величинам енантіомерної і оптичної чистоти судять про ступінь розчеплення рацематів, стерео селективності асиметричного синтезу, стерео направленості реакції.1.4 Порівняльні характеристики місцевих анестетиків

Нижче представлені таблиця 1.1 і таблиця 1.2 для порівняння місцевих анестетиків, в першій порівнюються їх клінічні дані, а в другій - побічні ефекти і їх частота.

Таблиця 1.1 - Характеристика місцевих анестетиків [9]

Місцевий анестетик	Сила дії	Токсичність	Анестетичний індекс	Початок дії, хв	Тривалість дії, год
Лідокаїн	4	1,4	3	10-15	1-2
Бупівакаїн	16	8	2	20-25	4-6
Ропівакаїн	20	7	3	10-15	3-4

Таблиця 1.2 - Побічні ефекти і їх частота [9]

Місцевий анестетик	Гіпотензія, брадікардія, %	Після пункційцний головний біль, %	Мозаїчний блок	М'язовий дріж
Лідокаїна гідрохлорид 2%	19	2,66	15	18
Бупівакаїна гідрохлорид 0,5%	10	3,33	12	23,33
Маркаін (бупивакаіна гідрохлорид 0,5%)	6	2	5,33	10,66
Бупивакаїн Агетан (бупівакаїна гідрохлорид 0,5%)	10	5	5	15
Наропін 0,75% (ропівакаїна гідрохлорид)	0	0	0	0
Наропін 1% (ропівакаїна гідрохлорид)	0	0	0	0

1.4 Синтез субстанції ропівакаїну

Є декілька патентів синтезу ропівакаїна [10, 11], розглянемо один з них.

Стадія 1 [10]

В реакційну посудину завантажують піпеколоксилідид гідрохлорид (1,0 кг), ацетон (3,75 л) і воду (0,85 л). Додали NaOH (водний) до pH > 11. Фази, що утворювались при цьому розділяють, і органічну фазу розбавляють водою (1,4 л). Додали L - (-) - дибензоіл винну кислоту (0,67 кг), розчинену в ацетоні (3,75 л). В розчин внесли затравку для кристалізації. Суспензію кристалів охолоджують до 2°C. Кристали збирають шляхом центрифугуровання і промивають ацетоном і потім метил ізобутилкетоном. Продукт не сушать. Вологий кристалічний продукт екстрагують метилізобутилкетоном (3,60 л) і розбавленим NaOH (2,60 л) при pH > 11. Фази розділяють, органічну фазу промивають водою (0,6 л) і використовують безпосередньо на наступній стадії.

Вихід (розраховано по сухій речовині): ~ 0,39 кг (S) - пипеколоксилідида (~ 90%).

Стадія 2

До органічної фази, отриманої на попередній стадії, додають K₂CO₃ (0,32 кг), NaI (каталітичну кількість) і I-бромпропан (0,28 кг), також близько 5% води. Суміш нагрівали шляхом кип'ятіння з зворотнім холодильником до завершення реакції. Надлишок бромпропана видаляють шляхом дистиляції. Реакційну суміш екстрагували водою (1,70 л). До органічної фази додають ацетон (1,70 л) і HCl (водний) до pH ~ 2. В розчин додають затравку. Суспензію кристалів охолоджують до 9°C. Кристали збирають шляхом центрифугування і промивають ацетоном. Отриманий продукт використовували безпосередньо на наступній стадії і не сушили.

Вихід (розрахований по сухій речовині): 0,47 кг ропівакаїна гідрохлориду (~90%).Стадія 3

Ропівакаїн гідрохлорид, отриманий на попередній стадії, суспензують в ацетоні (1,0 л) при температурі кипіння ацетону. Додають воду (0,60 л). Отриману суміш фільтрують і додають ацетон (7,6 л) при температурі > 40°C. В розчин вносять затравку для кристалізації. Суспензію кристалів охолоджують до 3°C. Кристали збирають шляхом центрифугування і промивають ацетоном. Кристали сушать при 30-40°C в вакуумі (< 20 кПа).

Bиxід: ~ 0,42 кг моногідрата ропівакаїна гідрохлорида (~ 80%).

Cхема отримання ропівакаїну з б-піколін - 2,6 - ксилідіда[12]. Алкілуванням останнього бромистим пропілом отримують відповідну сіль пірідінію. Цю сіль відновлюють воднем в піперидинове похідне, використовуючи в якості каталізатора окис платини з отриманням ропівакаїну:

1.5 Відомості про місцеву анестезію та її види

Історія медицини пов'язує появу місцевого знеболення з відкриттям в 1879 г. кокаїну Анрепом В., який встановив дію його на чутливі нервові закінчення всіх тканин, а не тільки на слизисті оболонки [13].

У 1890 р. був синтезований анестезин, який застосовується до цього часу у складі мазей і присипок.

Початок плідного етапу в розвитку місцевої анестезії ознаменував в 1905 р. синтез новокаїну Ейнгорном. З'являються наукові праці, узагальнюючи досвід застосування місцевої анестезії новокаїном: у 1912 р. монографія Бердяєва «Місцева анестезія», у 1915 р. монографія Войно-Ясенецкого» Регіонарна анестезія». У 1922 А.В. Вишневский приступив до розробки нового методу місцевого знеболення - інфільтративна анестезія. Таким чином, був розроблений метод інфільтраційної анестезії, що забезпечує прямий контакт анестезуючої речовини з нервом, - метод тугої інфільтрації тканин. Цей метод був названий» Вишневським методом повзучого інфільтрату».

У 1932 р. виходить книга з узагальненням досвіду Вишнєвського «Місцеве знеболення по методу повзучого інфільтрату».

У 1956 р. синтезований тримекаїн, що володіє в три рази більшою анестезуючою активністю, чим новокаїн.

Місцева анестезія - це оборотня втрата больової чутливості тканин на обмежених ділянках тіла. Досягається унаслідок припинення проведення імпульсів по чутливих нервових волокнах. У основі місцевої анестезії лежить блокада натрієвих каналів, утворених макромолекулами білка, вбудованими в рідку фазу мембрани. Блокада каналів є результатом взаємодії місцевих анальгетиків з рецептором в гирлі каналу, для того, щоб досягти рецептора, місцевий анальгетик повинен проникнути в ліпідну фазу мембрани. Чим краще він розчиняється в ліпідах мембрани, тим ефективніше анестезія.

Таким чином, феномен місцевої анестезії є складним динамічним процесом, який виражається як функціональними, так і структурними оборотними змінами нервового субстрату під впливом фармакологічних препаратів, що пригнічують збудливість і провідність в нервових рецепторах і провідниках. Вплив, що стабілізує їх, на клітинну мембрану виявляється не тільки на нервових клітинах і волокнах, але і на інших клітинах організму, здібних до збудження.

Місцева анестезія підрозділяється на вісім видів:

- Термінальна - вона досягається нанесенням розчину анестетика на слизисту оболонку. Застосовується в офтальмології, стоматології, отоларингології.

- Інфільтраційна анестезія. Використовується метод «повзучого інфільтрату» по Вишнєвському: пошарова, поступова інфільтрація тканин розчином місцевого анастетика 0,25% концентрації. Покази: видалення поверхневих пухлин, обробка ран, розтин абсцесів, дренування гематом. Протипоказання: некрози, флегмони, інфекції.

- Реґіонарна анестезія це введення розчинів анестетиків в ділянку крупних нервових стовбурів, сплетень, корінців і спинного мозку, що дозволяє добитися зниження больової чутливості у відповідній зоні іннервації нервового стовбура, що блокується, або сплетення. При виконанні провідникової анестезії необхідно керуватися наступними правилами:

1) прагнути вводити анестетик периневрально;

2) систематично здійснювати аспіраційную пробу, щоб виключити попадання розчину в судину;

3) підводити голку до стовбура нерва перпендикулярно, строго дотримувати концентрацію розчину.

Розрізняють реґіонарну анестезію: на голові, стволову, міжреберну, паравертебральну і сакральну (різновид паравертебральної).

- Спинномозкова (субарахноїдальна) анестезія досягається введенням розчину анестетика в субарахноїдальний простір, після проколу твердої мозкової оболонки в каудальной частині поперекового відділу хребта. Використовується спеціальна голка з мандреном.

- Епідуральная анестезія заснована на блокаді спинномозкових нервів і їх корінців місцевоанестезуючим розчином, введеним в епідуральний простір.

- Внутрішньовенна анестезія застосовується для операцій на диситальних ділянках кінцівок. Ця анестезія заснована на локальній дії анестетика, введеного у вену кінцівки нижче накладеного джгута. Місцевоанестезуюча речовина проникає в тканини завдяки дифузії, діє на нервові закінчення і стовбури.

- Внутрішньокісткова анестезія може використовуватися при операціях на кінцівках. Для цього накладають джгут до зникнення пульсу, а кінцівки додають підвищене положення. У місці введення голки в кістковий виступ проводять знеболення шкіри і підшкірної клітковини. Для внутрішньокісткового введення використовують голки Кассирського, укорочені для спинномозкової пункції з мандреном. Голку просувають обертальними рухами крізь спорнгіозу в губчасту речовину.

- Анестезія фасціальних футлярів. Цей вид анестезії застосовується для екстреного знеболення, запобігання шоку при переломах. Основним принципом цього знеболення є введення анестетика у фасціальні футляри кінцівки вище місця перелому. Анестезія здійснюється з двох точок: у передню і задню групу м'язів. Цей метод активно застосовувався в роки Великої Вітчизняної війни.

1.6 Вимоги до інгрідієнтів препарату

Ропівакїну гідрохлорид [5]

Хімічна назва: (S) - (-) - 1-пропіл-піперідин-2-карбонової кислоти (2,6 - диметил-фенил) - амід гідрохлорид моногідрат.

Формула (S) - (-) - 1-пропіл-піперідин-2-карбонової кислоти (2,6 - диметил-фенил) - амід гідрохлориду моногідрату

C₁₇H₂₇ClN₂O, H₂O Mr=328,9.

Опис. Білий або майже білий кристалічний порошок.

Розчинність: розчиняється в воді і в етанолі (96%), мало розчинний в метиленхлориді.

Ідентифікація.

Перша ідентифікація A, C, D. Друга ідентифікація A, B, C.

Інфрачервона абсорбційна спектрометрія.

Порівняння: ропівакаїна гідрохлорид моногідрат.

B. Питоме обертання (2.2.7): -64.0 до 74.0 (суха речовина).

Змішати 2 мл 200г/л розчину гідрооксиду натрію R і 30 мл води R і довести до 100.0 мл етанолом (96%) R (розчин А). Розчиняють 0,500г субстанції перевіряють і розбавляють до 50,0 мл розчином А.

С. Субстанція дає реакцію на хлориди.

D. Енатіомерна чистота (див. тести).

Випробовування

Розчин S. Розчиняють 0,50г в воді без вуглецю діоксиду R і доводять до 25,0 мл тим самим розчином.

Зовнішній вигляд розчину. Розчин має бути прозорим. (2.2.1)

рН (2.2.3): 4.5 до 6.0 для розчину S.

Поглинання (2.2.25): максимум 0,030 при 405 нм і максимальне 0,025 при 436 нм, розчин S готують перед використанням.

Супровідні домішки. Рідинна хроматографія (2.2.29)

Випробовуваний розчин. 55 мг цієї субстанції довести до 20 мл рухомою фазою.

Розчин порівняння (a). 1,0 мл випробовуваного розчину розбавити до 100,0 мл рухомою фазою. 1,0 мл утвореного розчину довести до 10,0 мл рухомою фазою.

Розчин порівняння (b). Розчиняють 5 мг речовини для контролю і 5 мг бупівакаїна гідрохлориду CRS (домішка А) в рухомій фазі і доводять до 5 мл рухомою фазою. 1 мл утвореного розчину доводять до 100 мл рухомою фазою.

Колонка:

розмір: l=0,15 м, O=3,9 мм;

стаціонарна фаза: сферична кінцевими силікагель для хроматографії R (4 мкм)

Рухома фаза: суміш 1,3 мл 138 г./л розчину натрію дигідрофосфату R і 32,5 мл 89 г./л розчину із динатрійгідрофосфат R доводять до 1000 мл водою R; змішати однакові об'єми цього розчину (pH 8,0) і ацетонітрила R.

Витрата: 1,0 мл/хв.

Ін'єкція: 2 мкл.

Виявлення: спектрофотометр при 240 нм.

Час роботи: в 2,5 рази більше часу утримання ропівакаїна. Відносна затримка з еталоном ропівакаїна (час утримання = близько 6 хв): домішка А= близько 1,6.

Система придатності: розчин порівняння (b): роздільна здатність: мінімум 6,0 між піками у зв'язку з ропівакаїном і домішкою А.

Межа:

- домішка А: не більше двох площ основного піку в хроматограмі з розчином порівняння (а) (0,2%);

- невизначених домішок: для кожної домішки, не більше чим площа основного піку на хроматограмі отримані з розчином порівняння(а) (0,10%);

- всього: не більше чим в 5 разів площі основного піку в хроматограмі розчину порівняння (а) (0,5%);

- не враховувати: в 0,5 разів більше площі основного піку хроматограмі розчину порівняння (а).

Домішки H. Рідинна хроматографія (2.2.29) як описано в тесті на супровідні домішки з наступними модифікаціями.

Випробовуваний розчин. розчиняють 0,100г субстанції доводячи рухомою фазою до 10,0 мл.

Розчин порівняння. Розчинити 13,0 мг 2,6 - диетиланіліна гідрохлориду R в рухомій фазі і доводять до 100,0 мл рухомою фазою. Довести 1,0 мл розчину до 100,0 мл рухомою фазою. Довести 1,0 мл розчину до 10,0 мл рухомою фазою. Час утримування: домішка Н = близько 2-3 хв.

Межа: домішки Н не більше чим площа основного піку в хроматограмі розчину порівняння (10 частин на мільйон).

Енантіомерна чистота. Капілярний електрофорез (2.2.47): використовувати нормалізацію процедури.

Випробовуваний розчин. Розчинити 50 мг субстанції в воді R і довести тим самим розчинником до 25 мл.

Розчин порівняння (а). 1.0 мл випробовуваного розчину доводять до 200,0 мл водою R.

Розчин порівняння (b). Розчинити 1,5 мг субстанції і 1,5 мг ропівакаїна домішки G CRS в воді R і довести до 100 мл тим же самим розчинником.

Капіляр:

матеріал: плавлений кварц;

розмір: ефективна довжина = близько 72 см, загальна довжина = 80 см, O=50 мкм.

Температура: 30°С.

CZE буфер: підготувати 13,3 г/л розчину диметил-в-циклодекситрина R в 11,5 г/л розчину фосфорної кислоти R, попередньо доведеним до рН 3.0 триетаноламіном R. Готовий буфер фільтрують через 0,45 мкм мембранний фільтр безпосередньо перед використанням.

Визначення: спектрометр при 206 нм.

Предумова капіляр: промити капіляр при 100 кПа водою R протягом 1 хв, з 0,1 М натрію гідроксиду протягом 10 хв і R водою протягом 3 хв. Якщо капіляр новий або сухий, збільшити полоскання натрієм гідрооксидом до 30 хв.

Між перспективна промивка: промити капіляри при 100 кПа водою R протягом 1 хв, з 0,1 М гідроксиду натрію протягом 4 хв, R водою протягом 1 хв і при CZE буфера протягом 4 хв.

Ін'єкція: під тиском (5 кПа) протягом 5 с.

Міграція: застосовувати напруженості поля 375 В/см з початковою рампою 500 В/с і позитивної полярності відповідній струму 40-45 мА.

Час роботи: 30 хв.

Система придатності:

- дозвіл: мінімальне 3,7 між піками через нечистоту G (1-й пік) і (S) - ропівакаін в електроферограмі розчину порівняння (b);

При необхідності збільшити диметил-в-циклодекстрин в концентрації CZE буфера або змінювати рН між2.9 та 3.1 або знизити температуру;

- Ставлення сигналу / шуму: не менше 10 для основних піків в електроферограмі отримані з посиланням розчину (а).

Ліміт:

- Домішки G: не більше 0,5 відсотка.

Важкі метали (2.4.8) не більше 10 частин на мільйон

Розчинити 2,0г в суміші 15 об'ємів води R і 85 об'ємів метанолу Р і доводять до 20 мл тією ж сумішшю. 12 мл розчину звіряють з тестом В.

Вода (2.5.12): від 5,0% до 6,0%, визначається на 100,0 г.

Сульфатна зола (2.4.14): не більше 0,1%, визначається на 1,0 г.

Аналіз

Розчиняють 0,250 г. в суміші 10 мл води і 40 мл етанолу (96%) R. Додають 5,0 мл 0,01М соляної кислоти. Провести потенціометричне титрування (2.2.20), використовуючи 0,1 М гідрооксиду Натрія. Читати об'єм доданий між двома точками перегину.

1 мл 0,1 М розчину гідрооксиду натрію еквівалентно 31,09 мг C₁₇H₂₇ClN₂O. Домішки

Вказані домішки: A, G, H.

Інші домішки визначаються: B, C, D, E, F.

A. R=[CH₂]₃-CH₃: (S) - бупівакаїн,

B. R=H: (-) - (2S) - N - (2,6 - диметилфеніл) -2-карбоксамид,

C. R=CH₃: (-) - (2S) - N - (2,6 - диметилфеніл) - 1-метилпіперидин -2 - карбонової кислоти ((S) - мепівакаїн),

D. R=C₂H₅: (-) - (2S) - N - (2,6 - диметилфеніл) - 1-етилпіперидин-2-карбонової кислоти,

E. R=CH(CH₃)₂: (-) - (2S) - N - (2,6 - диметилфеніл) - 1 - (1-метілетіл) піперидин -2 - карбонової кислоти,

F. (8aS) - 2 - (2,6 - диметилфеніл) - 3,3 - диметилгексагідроімідазо [1,5 - a] піридин-1 (5H) - он (ацетон аддукт),

G. (+) - (2R) - N - (2,6 - диметилфеніл) - 1-пропілпіперидин-2-карбоксамід ((R) - ропівакаїн),

H. 2,6 - диметилаланін.

Натрію хлорид [14]

(Natrii chloridum)

NaCI М.м. 58.44

Натрію хлорид містить не менше 99.0% і не більше 100.5% NaCl, у перерахунку на суху речовину.

Властивості

Опис. Кристалічний порошок білого кольору, безбарвні кристали або білі крупинки.

Розчинність. Легко розчинний у воді Р, практично не розчинний в етанолі Р.

Ідентифікація

А. Субстанція дaє реакції на хлориди (2.З.1).

В. Субстанція дaє реакції на натрій (2.З.1).

Випробування на чистоту

Крупинки субстанції перед використанням розтирають.

Розчин S. 20.0 г. субстанції розчиняють у воді, вільній від вуглецю діоксиду, Р, приготованій із води дистильованої Р, і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

Прозорість розчину (2.2.1). Розчин S має бути прозорим.

Кольоровість розчину (2.2.2, метод ІІ). Розчин S має бути безбарвним.

Кислотність або лужність. До 20 мл розчину S додають 0.1 мл розчину бромтимолового синього Р1; забарвлення розчину має змінитися при додаванні не більше 0.5 мл 0.01 М розчину кислоти соляної або 0.01 М розчину натрію гідроксиду.

Броміди. Не більше 0.01% (100 ррт). До 0.5 мл розчину S додають 4.0 мл води Р, 2.0 мл розчину Фенолового червоного Р2, 1.0 мл розчину 0.1 г./л хлораміну Р і вiдpaзу перемішують. Точно через 2 хв додають 0.15 мл 0.1 М розчину натрію тіосульфату, перемішують і доводять об'єм розчину водою Р до 10.0 мл. Оптична густина (2.2.25) отриманого розчину, виміряна за довжини хвилі 590 нм, не має перевищувати оптичну густину еталона, приготованого паралельно із випробовуваним розчином із використанням 5.0 мл розчину 3.0 мг/л калію броміду Р. Як компенсаційний розчин використовують воду Р.

Фероціаніди. 2.0 г. субстанції розчиняють у 6 мл води Р, додають 0.5 мл суміші 5 мл розчину 10 г./л заліза(ІІІ) амонію сульфату Ру розчині 2.5 г./л кислоти сірчаної Р і 95 мл розчину 10 г./л заліза(ІІ) сульфату Р; блакитне забарвлення не має з'являтися протягом 10 хв.

Йодиди. 5 г субстанції зволожують, додаючи краплями свіжоприготовану суміш 0.15 мл розчину натрію нiтриту Р, 2 мл 0.5 М розчину кислоти сірчаної, 25 мл розчину крохмалю, вільного від йодидів, Р і 25 мл води Р. Через 5 хв одержаний розчин переглядають при дeнному світлі; не має з'являтися синє забарвлення.

Нітрити. До 10 мл розчину S додають 10 мл води Р. Оптична густина (2.2.25) одержаного розчину, виміряна за довжини хвилі 354 нм, не має перевищувати 0.01.

Фосфати (2.4.11). Не більше 0.0025% (25 ррт). 2 мл розчину S доводять водою Р до об'єму 100 мл. Одержаний розчин Має витримувати випробування на фосфати.

Сульфати (2.4.1З). Не більше 0.02% (200 ррт). 7.5 мл розчину S доводять водою дистильованою Р до об'єму 30 мл. 15 мл одержаного розчину мають витримувати випробування на сульфати.

Алюміній (2.4.17). Якщо субстанція призначена для виробництва розчинів для перитонеальноrо діалізу, гемодіалізу або гемофільтрації, вона має витримувати випробування на алюміній. Не більше 0.00002% (0.2 ррт).

20.0 г. субстанції розчиняють у 100 мл води Р і додають 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6.0 Р. Одержаний розчин має витримувати випробування на алюміній. Як еталон використовують суміш 2 мл eтaлонного розчину алюмінію (2 ррт Аl) Р, 10 мл aцeтaтного буферного розчину рН 6. 0 Р і 98 мл води Р. Як холостий розчин використовують суміш 10 мл ацетатного буферного розчину рН 6.0 Р і 100 мл води Р.

Арсен (2.4.2, метод А). Не більше 0.0001% (1 ррт). 5 мл розчину S мають витримувати випробування на арсен.

Барій. До 5 мл розчину S додають 5 мл води дистильованої Р і 2 мл кислоти сірчаної розведеної Р. Через 2 год опалесценція одержаного розчину не має перевищувати опалесценцію суміші 5 мл розчину S і 7 мл води дистильованої Р.

Залізо (2.4.9). Не більше 0.0002% (2 ррт). 10 мл розчину S мають витримувати випробування на залізо.

Еталон готують із використанням 4 мл еталонного розчину заліза (1 ррт Fe) Р і 6 мл води Р.

Магній і лужноземельні метали (2.4.7). Не більше 0.01% (100 ррт), у перерахунку на Са. 10.0 г. субстанції мають витримувати випробування на магній і лужноземельні метали (використовують 150 мг індикаторної суміші протравного чорного 11 Р). Об'єм витраченого 0.01 М розчину натрію едетату не має перевищувати 2.5 мл.

Калій. Якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування або розчинів для перитонеального діалізу, гемодіалізу або гемофільтрації, вона має витримувати випробування на калій. Не більше 0.05% (500 ррт). Визначення проводять методом атомно-емісійної спектрометрії (2.2.22, метод І). Випробовуваний розчин. 1.00 г. субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100.0 мл.

Розчини порівняння. Готують відповідними розведеннями розчину, приготованого таким чином: 1.144 г. калію хлориду Р, попередньо висушеного при температурі від 100°С до 105°С протягом 3 год, розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 1000.0 мл (600 мкг/мл К).

Інтенсивність емісії вимірюють за довжини хвилі 766.5 нм.

Важкі метали (2.4.8, метод А). Не більше 0.0005% (5 ррт). 12 мл розчину S мають витримувати випробування на важкі метали. Еталон готують із використанням еталонного розчину свинцю (1 ррт Рb) Р.

Втрата в масі при висушуванні (2.2.З2). Не більше 0.5%. 1.000 г. субстанції сушать при температурі від 100°С до 105°С протягом 2 год.

Бактеріальні ендотоксини (2.6.14). Менше 5 MO/г, якщо субстанція призначена для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування без подальшої процедури видалення бактеріальних eндотоксинів.

Кількісне визначення

50.0 мг субстанції розчиняють у воді Р, доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 50 мл і титрують 0.1 М розчином срібла нітрату потенціометр. (2.2.20). 1 мл 0.1 М розчину срібла нітрату відповідає 5.844 мг NaCl.

Маркування

У необхідних випадках зазначають:

- субстанція придатна для виробництва лікарських засобів для парентерального застосування;

- субстанція вільна від бактеріальних ендотоксинів;

- субстанція придатна для виробництва розчинів для перитонеальноrо діалізу, гемодіалізу або гeмoфільтрації.

Амонію солі (2.4.1, метод А). Не більше 0.004% (40 ррт). 0.25 г. субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 14 мл. Одержаний розчин має витримувати випробування на амонію солі.

Замість наведеної вище методики випробування «Кількісне визначення» можна застосовувати описану нижче методику.

Кількісне визначення

1.000 г. субстанції розчиняють у воді Р і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100 мл. До 10.0 мл одержаного розчину додають 50 мл води Р, 5 мл кислоти азотної розведеної Р, 25.0 мл 0.1 М розчину срібла нітрату і 2 мл дибутилфталату Р. Одержаний розчин струшують і титрують 0.1 М розчином амонію тіоціанату, використовуючи як індикатор 2 мл розчину заліза(ІІІ) амонію сульфату Р2, інтенсивно перемішуючи до кінцевої точки титрування. 1 мл 0.1 М розчину срібла нітрату відповідає 5.844 мг NaCl.

2. Розчини. Теоретична частина

2.1 Характеристика і класифікація розчинів

Розчини - це рідкі гомогенні системи, які складаються з розчинника і одного або декількох компонентів, розміщених в ньому в вигляді іонів або молекул [15]. Медицинські розчини вирізняються великим різноманіттям властивостей, складу шляхів отримання і призначення.

Розчини мають ряд переваг перед іншими лікувальними формами, так як значно скоріше всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Недолік розчинів - їх великий об'єм, можливі гідролітичні і мікробіологічні процеси, що викликають швидку руйнацію готового продукту.

Розчини займають проміжне положення між хімічними сполуками і механічними сумішами. Від хімічних сполук розчини відрізняються не постійністю складу, а від механічних сумішей однорідністю. Ось чому розчинами називають однофазні системи перемінного складу, утворені не менше сим двома незалежними компонентами. Найважливіша особливість процесу розчинення - його самовільність (спонтанність). Достатньо простого дотику розчиненої речовини з розчинником, щоб через деяких час утворилась однорідна система - розчин.

Розчини можуть бути полярними і не полярними речовинами. До перших відносяться рідини поєднуючи велику діелектричну постійну, великий дипольний момент з наявністю функціональних груп, що забезпечують утворення координаційних зв'язків: вода, кислоти, нижчі спирти і гліколі, аміни і т.к. Неполярні розчинники - рідини з малим дипольним моментом, що не мають активні функціональні групи, наприклад вуглеводи, галоідоалкіли і інші. При виборі розчинника користуються переважно емпіричними правилами, оскільки запропоновані теорії розчинності не завжди можуть пояснити важкі, як правило, співвідношення між складом і властивостями розчинів.

Найчастіше за все користуються старинним правилом: «Подібне розчиняється в подібному» («Similia similibus solventur»). практично це означає, що для розчинення будь-якої речовини найбільш підходять ті розчинники, які структурно схожі і володіють близькими або аналогічними властивостями.

Розчинення рідин в рідинах коливається в широких рамках. Відомі рідини, що без обмеження розчиняються одна в одній. Існують рідини, які розчиняються одна в одній з обмеженням. Також є рідини, що майже не розчиняються одна в одній.

Обмежена розчинність спостерігається в сумішах ряду полярних і неполярних рідин, поляризуємість молекул яких різко відрізняється. При відсутності хімічних взаємодій розчинність максимальна в тих розчинниках, міжмолекулярне поле яких по інтенсивності близьке до молекулярного поля розчиненої речовими. Для полярних рідких речовин інтенсивність поля частинок пропорційна діелектричній постійній.

Будь-яка рідина володіє обмеженою розчинною можливістю. Це означає, що дана кількість розчинника може розчинити лікувальну речовину в кількостях, що не перевищують даної межі. Розчинність речовини називається його можливість утворювати з іншими речовинами розчини. Інформацію о розчинності лікувальних речовин приведені в фармакопейних статтях. По ступеню розчинності розрізняють речовини:

- дуже легко розчинні: для розчинення потрібно не більше 1 частини розчинника,

- легкорозчинні - від 1 до 10 частин розчинника,

- розчинні - від 10 до 20 частин розчинника,

- важкорозчинні - від 30 до 100 частин розчинника,

- малорозчинні - від 100 до 1000 частин розчинника,

- дуже малорозчинні - від 1000 до 10000 частин розчинника,

- практично нерозчинні - від 10000 частин розчинника.

Розчинність даної лікувальної речовини в воді залежить від температури. Для більшості твердих речовин розчинність зі збільшенням температури підвищується. Але бувають виключення (наприклад, солі кальцію).

Деякі лікувальні речовини можуть розчинятися повільно. З ціллю прискорення розчинення таких речовин використовують нагрівання, попередньому подрібненню розчиненої речовини, перемішування суміші.

Розчини, що використовуються в фармації, в залежності від розчинника, який використовуємо можно підрозділити на наступні групи:

- водні (Solutiones aquosae seu Liquores)

- спиртові (Solutiones spirituosae)

- гліцеринові (Solutiones glicerinatae)

- масляні (Solutiones oleosae seu olea medicata).

2.2 Теоретичні основи розчинення

Розчинення - спонтанний, мимовільний дифузійно-кінетичний процес, що протікає при зіткненні речовини, що розчиняється, з розчинником.

В фармацевтичній практиці розчини отримують з твердих, порошкоподібних, рідких і газоподібних речовин. Як правило, отримання розчинів рідких речовин, що розчиняються одна в одній або змішуються між собою, протікає без особливих труднощів як просте змішування двох рідин. Розчинення твердих речовин, особливо повільно - або важкорозчинних, являється важким і трудомістким процесом. При розчиненні можливо виділити наступні етапи:

- поверхня твердого тіла контактує з розчинником. Контакт супроводжується змочуванням, адсорбцією і проникненням розчинника в мікропори частин твердого тіла.

- Молекули розчинника взаємодіють з шарами речовини на поверхні розділу фаз. При цьому відбувається сольватація молекул або іонів і відрив їх від поверхні розділу фаз.

- Сольватовані молекули або іони переходять в рідку фазу.

- Вирівнювання концентрації у всіх шарах розчинника.

Довжина першої і четвертої стадій залежить переважно від швидкості дифузійних процесів. Друга і третя стадії часто протікають миттєво або достатньо швидко і мають кінетичний характер. З цього випливає, що в основному швидкість розчинення залежить від дифузійних процесів.

Більшість твердих речовин являються кристалічними речовинами. Процес розчинення кристалічної речовини складається з двох одночасно протікаючи процесів: сольватації (в даному випадку гідратації) частинок і руйнування кристалічної ґратки. На рисунку 2.1 показаний процес розчинення натрію хлориду в воді. Іони натрію хлориду взаємодіють з дипольними молекулами води: до позитивного іону Na⁺ диполі звернені негативними полюсами, а до негативних іонів Cl^- - позитивними. Поступово диполі води проникають між іонами Na⁺і Cl^- в твердій фазі, відриваючи їх від кристалу.

Рисунок 2.1 - Схема процесу руйнування кристалічної решітки натрію хлориду в воді

Для ефективності розчинення важливо, щоб сили зціплення між молекулами розчинника і частинками розчиненої речовини були більше сил взаємного протягування цих частинок між собою. Вода, в порівнянні з іншими розчинниками володіє великою полярністю. Саме цією властивістю обумовлена висока іонізуюча здатність води і її руйнівну дію на кристалічні ґратки багатьох полярних з'єднань.

При розчиненні речовин спостерігається поглинання або виділення теплоти. Поглинання теплоти вказує на витрату енергії. Поясняється це тим, що на перехід речовини з твердого стану в рідкий, тобто на розчинення кристалічної ґратки, обов'язково використовується енергія. Наприклад, іони натрію і хлору до розчинення натрію хлориду в воді зафіксовані в вузлах кристалічної решітки, володіючи при цьому тільки обертальними і коливальними рухами. Після розчинення іони отримують можливість відносно вільно рухатись всередині розчину, для чого необхідно збільшення їх кінетичної енергії. Збільшення відбувається за рахунок відібрання енергії у розчинника в формі теплоти, в результаті чого відбувається охолодження розчину. Чим міцніша кристалічна ґратка, тим суттєвіше охолодження розчину.

Виділення теплоти при розчиненні речовини завжди вказує на активно протікаючи сольватацію, тобто утворення з'єднань між розчиненою речовиною і розчинником.

Кінцевий тепловий ефект розчинника (Q) потрібно розглядати як суму двох доданків - позитивного теплового ефекту сольватації(q) і від'ємного теплового ефекту руйнування кристалічної ґратки(-c):

Q=q+(-c)

Знак теплового ефекту розчинення буде залежати від того, який доданок переважає. Якщо кристалічна ґратка міцна, то доданок (-с) буде чисельно більше q; в цьому випадку розчинення речовини буде відбуватися з поглинанням теплоти. Навпаки, у речовин з неміцною кристалічною ґраткою і сильно сольватуємих переважає доданок q; при цьому розчинення буде відбуватися з виділенням тепла. Часто додатній і від'ємний теплові ефекти розчинення бувають однаковими чи дуже близькими; в таких випадках при розчиненні ми не замічаємо охолодження або розігріву речовини.

3. Розчин ропівакаїну. Технологічна частина

3.1 Характеристика кінцевого продукту

Найменування та номер затверджуваної нормативно-діючої документації

Solutio Ropivacaine 0,2%. Розчин ропівакаїну 0,2% для інфузій в ампулах по 10 мл виробництва ASTRAZENECA відповідає вимогам ТФС 42У-8-557-97 і зм. №1 від 1.08. 99г.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9384/01/01.

Фармакологічні властивості

Ропівакаїн - довго діючий місцевий анестетик амідного типу, що є чистим лівообертальним енантіомером [4]. Має і анестезуючу і обезболюючу дію. Високі концентрації ропівакаїну використовують при хірургічних втручаннях. В низьких концентраціях визиває сенсорний блок з мінімальним і не прогресуючим моторним блоком.

Склад 0,2% розчину ропівакаїну

На 1 мл [16]:

Ропівкаїну гідрохлориду 2,0 мг

Натрія хлорид 8,6 мг

0,1 М розчину кислоти хлористоводневої до рН від 4,0 до 6,0

Води для ін'єкцій до 1 мл.

Пакування

По 10 мл в ампули типу ИП-10В, КИ-03 з скла марки УСП-1 по ТУ У 00480945-005-96 [17].

По 5 ампул разом з інструкцією по застосуванню та ножем для розтинання ампул по ТУ 400-6-169-85 або скарифікатором ампульним по ТУ 64-1-994-79 вкладають в коробку по ГОСТ 64-071-89 з картону для споживчої тари по ГОСТ 7933-89 з перегородками або гофрованим вкладишем з паперу пачечного по ГОСТ 6290-74.

Коробку оклеюють етикеткою-бандероллю з паперу етикеточного по ГОСТ 7625-86 або писчого по ГОСТ 18510-87 або текст етикетки завдають на пачку типографським засобом.

Групова та транспортна тара у відповідності з ГОСТ 17768-90.

Маркування

На ампулу фарбою глибокої печатки для скляних виробів по ТУ 64-7-88-86 завдають назву препарату українською або російською мовами, концентрацію, об'єм препарату в мл, номер серії.

На етикетці-бандеролі вказують країну, завод, його товарний знак та адреса, назва препарату латинською та українською або російською мовами, концентрацію, об'єм розчину в мл, «Стерильно», «Для ін'єкцій», кількість ампул в упаковці, умови зберігання, реєстраційний номер, номер серії, термін придатності.

Номер серії та термін придатності препарату допускається завдавати на боковій стороні коробки або пачки засобом тиснення.

На етикетці групової тари додатково вказують кількість упаковок.

Транспортне маркування у відповідності з ГОСТ 14192-96.

Транспортування

У відповідності з ГОСТ 17768-90.

Зберігання

Список Б. В захищеному від світла місці.

Термін придатності

3 роки.

Основне призначення

Місцевоанестезуючий засіб.

3.2 Характеристика сировини, матеріалів і напівпродуктів