Таким образом, очевидна многогранная регулирующая функция "информации структуры", что может проявиться как изменением скорости и темпа образования коллагена, так, видимо, и тканевыми его особенностями, выражающимися в формировании "микро-гетерогенности в пределах четырех типов изомолекул", что, безусловно, сказывается и на тонкой настройке взаимодействия с различными компонентами соединительной ткани, и на процессах регуляции регенерации паренхиматозных клеток и других структур "микрорайона". Смысл же взаимосвязи "информации структуры и информации действия", исходящих от структурных элементов соединительной ткани, заключается в согласовании сложных процессов синтеза и распада изоформ коллагена с ростом и дифференцировкой клеточных популяций различных типов эпителиально - мезенхимальных тканей, изменение которых в конечном итоге определяет ход эволюционных процессов. Рассмотрение некоторых аспектов эволюции соединительной ткани, а также наиболее древней, эволюционно закрепленной реакции ее на повреждения, нам представлялось целесообразным, для более плавного перехода к изложению патологии, при которой изменение соединительной ткани занимает одно из центральных мест, - ревматизма.

Ш. ЭВОЛЮЦИЯ РЕВМАТИЗМА

Под эволюцией болезни мы понимаем постепенное, но последовательное изменение в исторически значимый период времени этиологии, патогенеза и клинико-морфологической картины заболевания. В соответствии с определением, и эволюцию ревматизма следует рассматривать с представления данных о постепенном изменении этиологии и механизмов развития, что в последующем определило формирование иной клинической картины. Необозримый поток информации по вопросам этиологии и патогенеза исключает саму возможность и необходимость проведения всеобъемлющего обзора, что, кроме увеличения объема монографии, не принесло бы пользы. В связи с этим, материал было решено представить в виде "проблемно-этюдного" варианта, формат которого дает автору возможность отойти от строгой последовательности изложения и в большей степени остановиться лишь на наиболее важных вопросах, достижениях и фактах, отразив собственное видение проблем.

ЭТЮДЫ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И КЛИНИКИ РЕВМАТИЗМА

Когда говорят о причине какого-то заболевания, как правило, имеют в виду факторы, вызывающие заболевание. В то же время, учение о причинах заболеваний (или этиология) включает в себя всю сумму факторов, участвующих в возникновении процесса: собственно этиологические и способствующие. Последние все чаще называют - факторами риска, хотя, как по сути, так и грамматическая правильность такого словосочетания вызывают значительные сомнения.

Применимо к ревматизму вопрос об этиологии, на первый взгляд, кажется решенным, поскольку большинство ревматологов связывает его развитие с -гемолитическим стрептококком группы А. Однако не все обстоит так просто. Прежде всего, сам стрептококк имеет ряд типов. Если обычно привыкли думать, что типами, вызывающими ревматизм, чаще всего являются первый или четвертый, то последняя вспышка ревматизма в городе Солт-Лейк-Сити штата Юта (США, 1985г.) свидетельствовала о том, что у больных ревматизмом из крови выделялся стрептококк группы А, но других серологических типов: третий или восемнадцатый. Сама вспышка объяснялась "неготовностью" населения к встрече с таким стрептококком. Думается, что вопрос о вспышке имеет более сложное объяснение. Вполне возможно, именно "готовностью" организма к реакции с патогенным стрептококом, наличием условий для реализации патогенного эффекта можно объяснить вспышку. Когда мы говорим об условиях реализации патогенного действия стрептококка, то как раз имеем в виду, кроме присутствия собственно причинного фактора с набором перекрестно реагирующих антигенов, сумму компонентов, необходимых для того, чтобы осуществилось действие этиологического фактора. Сюда следует отнести, прежде всего, генетические особенности организма, обусловливающие характер его иммунного ответа, приобретенное снижение специфической и неспецифической защиты, температурный фактор, нарушение микроциркуляции и т.д. Патологическое действие -гемолитического стрептококка группы А обусловлено, прежде всего, М-протеином, входящим в состав его клеточной стенки и подавляющим фагоцитоз (Рope R.M.,1990).

Анализ эпидемий позволил заключить, что ревматизм может вызываться относительно небольшим количеством М-протеиновых серотипов стрептококка группы А. И хотя, по разным авторам, число таких серотипов различно, следует признать, что наиболее часто к ревматогенным относят типы: М-третий, пятый, шестой, двенадцатый, восемнадцатый и М-двадцать четвертый (Лямперт И.М., 1972; Куцык Р.В. с соавт., 1991; Cunningham M.W.,1985; Bisno A.Z.,1987; Pope R.M.,1990). Наряду с наличием М-протеина, критерием зачисления стрептококка в группу ревматогенных, является наличие перекрестно реагирующих антигенов ( Мазина Н.М., Рассохина И.И., 1966; Мазина Н.М., 1967; Ayoub E.M.,1972; Labriskie J.B.,1985,1986).

Признание значения -гемолитического стрептококка для развития ревматизма проходило те же фазы, какие проходит вирус для признания его значимости в этиологии опухолей. Действительно, если согласиться с мнением, что организм человека является носителем стрептококка чуть ли не в 100% случаев, то его значение в причинно-следственных взаимоотношениях будет сведено к роли “первого среди многих” элементов "ревматогенеза", действие которого возможно лишь при наличии других этиологических факторов (внешней или внутренней среды, включая эндогенные или экзогенные вирусы), которые необходимы для активации стрептококковой инфекции, реализации его повреждающего действия. Если все так обстоит на самом деле, то возникает вопрос, а не существует ли другая возможность запуска "ревматогенеза", другой триггер.

Наличие в течение длительного времени в организме стрептококка, который, возможно, был получен даже трансплацентарно, безусловно, изменяет индивидуум задолго до развития собственно ревматического процесса, в частности, его иммунную реакцию на индуцированные стрептококком антигены. В то же время, такие изменения происходят не в каждом организме; именно поэтому из массы заболевших ангиной, лишь приблизительно в 0,3% случаев (по некоторым данным 1-3%) развивается ревматизм. Что же необходимо или в каком организме стрептококк может создать "ревматогенную ситуацию"? Видимо, здесь имеют большое значение генетические факторы и (или) ассоциативные связи с другими микробами или вирусами. Причем, некоторые вирусы, например, вирус Коксаки, передаваясь вертикальным путем (Когут З.М., 1991), могут оказывать разное действие (Казначеев В.П., Яворовская В.Е., 1985). Здесь эволюция идет несколькими путями: либо вирус создает условие для формирования иммунологической толерантности к стрептококку или аномального ответа на стрептококк (Ганджа И.М., 1984), либо, наоборот, действует одновременно со стрептококком, открывая возможность для реализации его повреждающего действия на клетки - "мишени" или повреждает непосредственно систему регуляции против вирусной или антибактериальной защиты. Pope R.M. (1980) и некоторые другие исследователи, признавая за вирусом кофакторное действие, считают, что “уменьшение частоты ОРЛ, возможно, связано с исчезновением такого кофактора, который, наряду со стрептококковой инфекцией способствует возникновению заболевания.” В подтверждение этой гипотезы приводятся данные о минимальном числе случаев в США в 1970-1975 г. в период проведения обширной программы прививочной профилактики краснухи. Несмотря на то что стрептококк буквально "нафарширован" ферментами и токсинами, нужны определенные механизмы, позволяющие активным факторам освободиться и оказывать повреждающее действие. Необходимо, чтобы организм имел системы их освобождения - дезинтеграции микробов, результатом чего являются выход ферментов и токсинов в кровоток, транспорт и доставка к клетке или органу "мишени". Кроме того, нужно наличие рецепторов "прямого контакта" для местной фиксации ферментов и токсинов, после чего может осуществиться и проявиться их эффект действия. Иными словами, должна существовать определенная система, которая обусловила бы прямой или опосредованный, кратковременный или длительный разрушительный эффект, причем, локального или генерализованного характера. "Стрептококковый удар" по АБЗ может быть осуществлен либо действием самого микроба, либо в связи с освобождением из микробной клетки ферментов и токсинов. Многоуровневая система антимикробной защиты имеет свои преимущества, т.к. срыв ее функционирования, например, на уровне детоксикации ферментов и токсинов микроба ведет к появлению клинических признаков токсического эффекта. Если система детоксикации срабатывает, то, как правило, эффект действия самого стрептококка не столь значителен. Действительно, если учесть, что в одной микробной клетке стрептококка содержится более 80 известных в настоящее время патогенных веществ, то становится понятно, сколь разнообразна может быть клиника, обусловленная действием того или иного вещества, а, чаще всего их ассоциацией. Следует помнить, что измененная форма стрептококка - его L-форма - содержит другой набор ферментов и токсинов, тем самым обусловливая и иной "эффект действия", иную клиническую картину заболевания.

Проведение параллели между изменениями в этиологии и изменениями в клинике является наиболее важным в практическом отношении, т.к. способствует и распознаванию заболевания и особенностям индивидуального подхода к лечению. Однако, если сегодня обнаружение даже неизмененной формы стрептококка представляет определенные сложности по объективным, а часто субъективным причинам, то для выявления L-форм стрептококка, а, тем более, сочетания его с другими микробами или вирусом требуется не только целенаправленное изменение методологии и методических приемов выявления этиологического фактора, но и исключение субъективных факторов, воспитание твердой убежденности в необходимости поиска и обязательности этиологической диагностики процесса. Касаясь методических приемов обнаружения инфекта, следует сказать, что, если в предыдущие десятилетия большое внимание уделялось культуральным методам диагностики, то в последние десятилетия была показана целесообразность некультуральных методов. Нам представляется наиболее логичным и необходимым сочетание культуральных и некультуральных методов, что позволяет с большей убедительностью и достоверностью определять не только сам инфект, но и характер инфицирования. Последнее наиболее важно, так как делает возможным ответить на вопрос: является ли данный инфект "действующим". Вопрос о неоднозначности трактовки понятий: "пассивный" инфект, симбиоз микро и макроорганизмов, "действующий" инфект и патогенное инфицирование весьма принципиален. Может ли инфицирование вирулентным микроорганизмом быть непатогенным? Если понятие "пассивность" инфекта является обратным понятию "действующий" инфект, под которым понимается взаимодействие микро- и макроорганизма, то о патогенном (повреждающем) инфицировании можно говорить, лишь при наличии продуктов повреждения или нарушения структуры изучаемого объекта. Косвенно о повреждающем действии инфекта можно судить по нарушению соотношения антиген/антитело в сторону антигенемии, которая, как правило, соответствует степени активности инфекционного процесса.

Далее мы подробно остановимся на значимости определения титров антигена, антител и их соотношений, здесь же, насколько позволяют рамки монографии, рассмотрим некоторые проблемы взаимодействия инфекта и макроорганизма.

Дело в том, что, если о существовании микроэкологической системы в пищеварительном канале известно достаточно много, то данных о наличии, и главное, принципиальной возможности микроэкологической системы в крови, в доступной литературе нам не встретилось. Само существование подобной системы в крови кажется удивительным и сомнительным. В то же время мы убеждены в том, что такая экосистема существует. Имеются работы, в которых приводятся данные о значительной частоте встречаемости микробов в крови, считая, что их появление “в кровяном русле - явление повседневное и вполне реальное” (Гогин Е.Е.,Тюрин В.П.,1998). Полученные нами сведения о наличии у здоровых лиц в крови клеток стрептококка (не >5 в 1мл), антигена и антител стрептококка (как, впрочем, и бацилл Colli, бацилл стафилококка) свидетельствуют о том, что такая экосистема не только существует, но и "работает", но только в определенных качественных условиях и до определенного количественного предела: максимальный титр антигена стрептококка не должен превышать у здоровых лиц 1:100, при наличии антител - 1:16. Более высокие титры и нарушенные соотношения определялись у больных ревматизмом в активной фазе, характеризовали ревматическую атаку или являлись прогностическим признаком грядущей активации, если определялись у лиц в межприступном периоде. Известно, что и у практически здоровых людей нередко встречаются как преходящая бактериемия, так и инфекционные очаги. Для активации инфекции необходима иммунологическая перестройка со снижением естественных факторов защиты или местого иммунитета. По А.А.Демину с соавт. (1978) “аутоинфекты находятся в каждом органе, в любой ткани, но они адаптированы к организму благодаря врожденному и приобретенному иммунитету”, но когда под действием внешних или внутренних факторов инфект подвергается изменеиям, приобретая новые антигенные детерминанты, то изменяются и их патогенные свойства, что приводит к возникновению заболеваний.

Выдвигая положения о существовании у человека микроэкосистемы в крови, мы полностью отдаем себе отчет в спорности этого вопроса. В то же время, концепция родоначальника изучения нормальной микрофлоры человека - И.И. Мечникова о диалектическом единстве "полезности" и "вреда" микрофлоры, убеждает нас в необходимости поиска дополнительных критериев, которые бы позволили доказать правильность наших выводов. Длительное взаимодействие микро - и макроорганизмов в процессе эволюции приводит к созданию взаимополезного приспособления (Петровская В.П., Марков О.П., 1976). С этих позиций, видимо, относительную пользу изменившегося за последние годы взаимодействия между стрептококком и макроорганизмом, определяющего в случае возникновения заболевания более доброкачественное течение ревматизма, следует рассматривать как проявление одного из этапов перехода их к симбиозу. Вполне возможно, что мы являемся свидетелями эволюционного этапа частичной потери стрептококком патогенности, этапа возникновения или развития "симбиотической фазы" взаимодействия между макроорганизмом и стрептококком. Понятно, что в этой фазе эволюции существует еще достаточно выраженная конкуренция за “питательные вещества”, что может сказаться на энергетике макроорганизма, а затем и функционировании других систем с нарушением их функций, в частности, иммунологической защиты с последующим сдвигом неустойчивого равновесия в экосистеме и развитием вспышки заболевания. Существуют и другие вероятные пути нарушения в экосистеме. Вот почему крайне важным представляется изучение не только эволюции клиники ревматизма, но за этим фактом увидеть определенные изменения этиологического фактора, микроэкологии крови, механизмов "приживления" эндогенной флоры в местах их необычного "заселения". При анализе заболевания надо помнить о возможном развитии ревматизма в результате действия другого серотипа стрептококка с измененным набором ферментов и токсинов, неравнозначных по своему патогенному потенциалу, не говоря уже о возможности L-трансформации и L-реверсии микроба. Кроме того, необходимо акцентировать внимание на соотношение двух факторов: генетических особенностей макроорганизма и генетически обусловленных биологических особенностей стрептококка. При этом появление изменений в геноме микроба (как и в случае с макроорганизмом) может явиться результатом взаимодействия его с внешней средой. Данные о распространении среди культур стрептококка группы А лизогеннных штаммов свидетельствуют, с одной стороны, о действии умеренных фагов, вносящих изменения в генетическую информацию генома стрептококка, а с другой стороны, демонстрируют возможное участие в развитии своеобразного инфекционого процесса при Р. дополнительного компонента в этиологической структуре заболевания - фага, который и определяет изменения взаимоотношений стрептококк - макроорганизм с формированием иммуннопатогенных реакций и измененной клиники заболевания.

Особое внимание в последнее время уделяется явлениям конъюгации бактерий и связанным с этим процессом плазмидам. В 1946 году Д.Ледерберг и Э.Татум открыли конъюгацию бактерий, во время которой, как было замечено позднее, одни клетки выступают в качестве “доноров генетического материала, тогда как другие являются реципиентами”, что зависит от наличия или отсутствия полового фактора или фактора фертильности - экстра-хромосомного фактора F клеток донора. Однако фактор F при конъюгации может быть перенесен из одной клетки в другую, что является отражением явления трансмиссивности или инфекциозности фактора F, придающие клетке новые функции, так как в дальнейших исследованиях было показано, что фактор F обладает генетической информацией, определяющей способность клеток к функции донорства. В последствии были открыты и другие экстра - хромосомные элементы, названные “плазмидами” - плазмиды лекарственной резистентности, энтеротоксигенности, гемолиза. Нарастающий рост публикаций по плазмидологии затрудняет (особенно неспециалистам в этой области) обобщать материал по плазмидной проблематике, но ясно лишь одно, что известны далеко не все свойства плазмид, контролирующие определенные функции бактерий. В то же время открытие принципов эволюции плазмид и других транспозируемых генетических элементов возможно приблизит к разгадке тайны эвоюции материального мира, имеющей огромное общебиологическое значение. Важнейшим для практической медицины являются знания о способности плазмид не только кодировать тот или иной признак, но одновременно детерминировать различные другие свойства. Например, известны плазмиды, контролирующие в одних и тех же клетках синтез токсина и резистентость к антибактериальным препаратам. Наш интерес к плазмидам связан с тем, что они принимают самое непосредственное участие в формировании механизмов, c помощью которых бактерии вызывают болезнь, - патогенность. Можно считать доказанным, что, вмешиваясь в кодирование многих атрибутов патогенности, они таким образом осуществляют контроль за характером и степенью ее выраженности. В частности, имеются в виду образование пилей, R-антигенов, адгезинов, клеточных рецепторов, факторов инвазии и распространения и т.д. Имеется значительное количество публикаций, свидетельствующих об участии и контроле плазмидами, например, функции адгезивности энтеропатогенных штаммов E. Colli, способности их синтезировать антигены, энтеротоксины, гемолизины и другие факторы вирулентости. Считается, что R-плазмиды штамма S.flexnera резко увеличивали заболеваемость дизентерией (в США), так как 9 из 11 больных инфицированных этой бактерией и заболевших дизентерией обладали эпидемической R-плазмидой. Среди бактерий рода йерсиний патогенными считаются Y.pestis (возбудитель чумы человека), y.enterocolitica и y.pseudotuberculosis. Вирулентность всех трех видов определяется наличием одной плазмиды (PYV), имеющей несколько вариантов, а плазмида p0:8 детерминирует летальность Y.enerocolitica для мышей и способность вызывать конъюнктивиты у морских свинок. Для стафилококков штамма S.aureus показано, что продукция энтеротоксина В и эксфолиативного токсина, который вызывает поражение кожи у новорожденных, подвержены плазмидному контролю, как и то, что большинство детерминантов резистентности к антибиотикам у S.aureus локализуется на плазмидах, способствуя формированию таким образом, штаммов эпидемического распространения. Рассматривая значимость стрептококка как этиологического фактора ревматизма, следует отметить роль плазмид в патогенности стрептококка. В частности, плазмиды контролируют его конъюгативную активность, лекарственную резистентность, гемолизины, бактериоцины, утилизацию сахарозы, лактозы, цитрата; резистентность к УФО, синтеза стрептококцина, лизина, ферментации галактозы и ксилозы. Но самым важным является, видимо, факт локализации на плазмиде генов для М - протеина - основного фактора патогенности стрептококков группы А, представляющего из себя пилеподобный белковый поверхностный белковый антиген, ответственный за блокаду фагоцитоза и бактериальную вирулентность. (Пехов А.П., 1996; Clewell D., 1981).

Наконец, рассматривая вопросы изменчивости микроорганизмов, нельзя забывать о классических экспериментах М.Пешкова, Равич -Биргера, А.Свинкиной, которые обнаружили закономерное присутствие в микробных популяциях трех видов клеток:

а) сохраняющих свойства исходного (!) клона;

б) клеток, адаптированных к непрерывно меняющимся условиям их обитания, названных ими “модификантами”;

в) клеток, которые приобрели семейственную устойчивость к неблагоприятным условиям. Это так называемые “спонтанные мутанты”. Такая градация любой популяции является и необходимостью, и следствием их нормального развития.

Имеются значительные трудности в понимании и трактовке результатов экспериментальных и клинических наблюдений, свидетельствующих об изменении свойств бактерий. Наверное, очень важно в каждом конкретном случае понять причины вариабельности форм микроорганизмов, выявляя связь либо с обычной эволюцией микроба, либо с воздействием лекарственных средств на микро- и макроорганизм, причем эволюция последнего или изменение его под действием лекарств может проявиться необычной реакцией как на сам микроб, так и на его токсины и ферменты. Усложнение структуры и метаболизма бактериальных клеток в процессе их эволюции связано с мутационными изменениями, которые возникают при внедрении генетической информации и приросте генома во время генетического обмена, осуществляемого в разных формах. Можно считать доказанным, что плазмиды, о которых мы упоминали выше, являются экстрахромосомными компонентами, добавляющими новую генетическую информацию, несущую клеткам массу селективных функций, позволяющих, в частности, адаптироваться к новым условиям (Reanney D.,1976; Shapiro G.,1985). Заключение о селективном значении плазмид было подтверждено при изучениях патогенности бактерий для человека и животных, когда плазмиды являются обязательными компонентами клеток. Эволюционное значение транспозируемых элементов для современных бактерий заключается в том, что они важны для структурной перестройки плазмидных геномов, обеспечивая мутации, а также “диссоциацию, ассоциацию и амплификацию частей детерминантов резистентности”, осуществляя в конечном счете реципрокную рекомбинацию плазмид (Cohen S.,1976). Таким образом, за счет транспозируемых генетических элементов происходит обновление генотипов плазмид, а их структурные перестройки (делеции, инсерции и инверсии) влияют на эволюцию целых популяций бактерий. Эти данные служат в определенной степени существенным обоснованием и подтверждением возможности эволюции не только путем постепенных, растянутых во времени на многие тысячелетия преобразований, но и скачкообразно, так называемыми сальтациями. При этом надо помнить, что ответная реакция организма может быть обусловлена возникшей новой патологической функциональной системой. Понятно, что в зависимости от обнаруженных связей будут выявлены те или иные особенности течения патологического процесса и клинической картины, что накладывает, безусловно, повышенную ответственность за своевременность и точность диагностики.

Эволюция микроба и макроорганизма может не совпадать по времени, направленности и скорости происходящих изменений. Это определяет возможность существования самых разнообразных условий и сочетаний участников процесса. Например, “неизмененный” организм (НО) может встретить "измененный" инфект (ИИ). Под неизмененным организмом (условное определение) понимается индивидуум с нормальными усредненными показателями функций основных функциональных систем, без генетически обусловленных или приобретенных дефектов в системе защиты против инфекций (СЗПИ).

Однако могут встретиться и иные сочетания. Например, “измененный”организм (ИО) может встретить “неизмененный “ инфект (НИ). Под измененным организмом (ИО) понимается человек, ранее переболевший или часто болеющий инфекционными или другими заболеваниями, подвергшийся неблагоприятным внешним факторам, стрессовым воздействиям или имеющий наследственно обусловленные или приобретенные дефекты в ФСО. Что касается инфекта (микробов или вирусов), то они могут соответствовать исходному клону ревматогенного стрептококка, так называемый неизмененный инфект (НИ), или подвергаться различным изменениям (мутация, L-трансформация, сопряженная эволюция вирусов, эволюция со сменой хозяина и т.д.), - измененный инфект (ИИ). Взаимодействие различных сочетаний форм и состояний микроба, вируса и макроорганизма (МО) может привести к возникновению или эталонного (классического) заболевания (ЭЗ), или измененного варианта (ИВ) заболевания. Возникновение и классическое течение ревматизма (ЭЗ), как правило, происходит при наличии благоприятного комплекса (БК) : исходного клона стрептококка, отсутствие значительных биологических дефектов, адекватной терапии и благоприятных внешних воздействий.

Неблагоприятный комплекс (НК) включает наличие ИИ, возможность дополнительного инфицирования или действие микробно-вирусных ассоциаций, большую продолжительность или интенсивность действия факторов риска (неблагоприятная наследственность, агрессивные факторы внешней среды, неадекватность лечения и т.д.). Все это приводит к различным вариантам изменений ЭЗ.

Таким образом, изменения организма под действием инфекции, изменение инфекции под действием организма, наконец, действие измененной инфекции в измененном организме, - все это представляется в виде различных вариантов клиники и течения заболевания, определяя новое, иногда до неузнаваемости, “лицо” болезни, что создает исключительные трудности для диагностики. Понимание возможных путей эволюции инфекта и организма дает в руки врача методологическую основу для составления диагностического алгоритма, включающего поиск и распознавание этиологического фактора и особенностей организма, определяющих индивидуальность заболевания, возможность точной диагностики и моделирования не только настоящих, но и будущих вероятных изменений заболевания. В таблице схематично представлены возможные варианты таких сочетаний, которые определяют характер клиники и течения заболевания в зависимости от изменений, происшедших с инфектом, организмом или обоими участниками процесса. Внешние условия ( среда и др.) в данном случае рассматриваются как составные части воздействий, определяющих результирующий эффект.

Таблица

ВАРИАНТЫ ЭВОЛЮЦИИ РЕВМАТИЗМА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ХАРАКТЕРА ИЗМЕНЕНИЙ ИНФЕКТА И МАКРООРГАНИЗМА

Таким образом, эволюция заболевания определяется прежде всего эволюцией этиологического фактора, макроорганизма и окружающей среды и является результатом их взаимодействий. Причем, вклад каждого из участников этого процесса меняется на разных этапах эволюции. Кроме того, в наш век массивного, недостаточно контролируемого воздействия на природу, ход естественного изменения как микро-, так и макроорганизмов часто ускорен, во многом извращен и далеко не всегда предсказуем. Все это значительно осложняет деятельность врачей всех специальностей, но прежде всего, инфекционистов, эпидемиологов, терапевтов и микробиологов.

Далее будет показано, как заболевание меняется после нашего вмешательства. Здесь же, отметим, что необходимо учитывать всю сумму компонентов, входящих в этиологический комплекс: собственно этиологический фактор и способствующие, или факторы риска. Рассматривая собственно этиологический фактор ревматизма, мы до сих пор касались лишь стрептококка и только вкратце упоминали о возможном участии в развитии ревматизма вируса. Между тем многие исследователи продолжают придавать важное значение вирусам как возможному этиологическому фактору ревматизма. Не умаляя заслуг ученых, стоящих у истоков создания вирусной концепции развития ревматизма, (В.Т.Талалаев, А.А.Кисель, А.А.Колтыпин, М.А.Скворцов, Shlesinger и Eagles, Chura, Sicula, Opoldus, Peterson и др.), следует особо отметить работы отечественных ученых Г.Д.Залесского и Н.Н.Воробьевой, которые не только отстаивали позицию вирусно-стрептококковой этиологии болезни, но и выделили вирус, названный ими вирусом Р. При дальнейшем исследовании профессор Р.С.Дрейзен с соавт. в работе, выполненной в Институте вирусологии АМН СССР под руководством В.М.Жданова, идентифицировали его как вирус Коксаки А-13. В продолжение этих работ следует отметить исследования В.Е.Яворовской с соавт. (1982), Е.П.Когут с соавт.(1982), Л.С.Лозовской (1986). Особенно интересны работы Е.П.Когут, которая не только показала, что в семьях у родителей больных ревматизмом и их детей имеет место персистенция вируса Коксаки А 13, но и доказала возможность вертикального пути передачи кардиотропных вирусов. Так, при обследовании 43 беременных женщин, больных ревматизмом, в 20 случаях (46,5%) выявлена вирусемия Коксаки А, В и ЕСНО, а у детей, рожденных от этих матерей в 22,5%. Причем, у детей обнаружена вирусемия той же группой вирусов, что и у матерей. Большое значение вирусной инфекции в развитии Р. придают В.П.Казначеев, В.Е.Яворовская, Е.Ф.Бочаров (1983). Так, при обследовании 797 больных Р. значительно чаще из зева выделялся вирус Коксаки А13 (76,7%), чем стрептококк (72,2%). Авторы обнаружили персистенцию вирусов Коксаки в миокарде больных Р. и значимый титр противовирусных антител в течение продолжительного времени, что позволило им рассматривать Р. как хроническую вирусную инфекцию. M. Estrugu et al.(1973), И.М.Ганджа, Е.П.Гятос, Г.И.Лысенко (1984), используя разные методы ( преципитацию в геле, РБТЛ и РТМЛ ), выявили у больных Р. “повышенную чувствительность к НВsAg при отсутствии последнего в сыворотке крови. О возможности такого течения инфекции, обусловленной вирусными рибонуклеотидами, внедрением вирусной РНК в ДНК генома клетки, указывают исследования В.М.Жданова с соавт. (1974). Таким образом, изменения реакции клеточного иммунитета обнаружены при ревматизме не только по отношению к стрептококку и продуктам его деградации, но и к вирусам Коксаки В, вирусу австралийского антигена и, судя по некоторым публикациям, к вирусу кори. Наши исследования, проведенные в 1985г., подтверждают возможность участия вирусов в ревматическом процессе. При электронно - микроскопическом изучении биоптатов миокарда, полученных от больных ревматизмом при комиссуротомии, нами были обнаружены как микробы (идентичные по морфологическим признакам стрептококку), так и вирусы. Нам близка позиция, по которой ревматизм, если и не вызывается собственно вирусом, то в фазе предболезни создает условия для реализации ревматогенного действия стрептококка, запуска « ревматогенеза», а в раннем пострецидивном периоде способствует пролонгации (хронизации) процесса. Причем, наши действия часто способствуют последнему, так как мы воздействуем лишь на стрептококковую инфекцию антибиотиками, оставляя благоприятные условия для действия вирусной инфекции. Конечно, клинические проявления такого «леченого» ревматизма будут отличаться от эталонного, «чисто стрептококкового», что, безусловно, затрудняет как диагностику, так и возможность терапевтических воздействий. Отсутствие эффекта от терапии у некоторых больных ревматизмом связано именно с тем, что все усилия направлены на ликвидацию стрептококковой инфекции, а применение противовирусных средств или влияний на нормализацию противовирусного иммунитета не проводится. Отсюда огромная практическая значимость привлечения внимания к этой проблеме лечащих врачей и поиск у больных признаков возможного участия вирусов в процессе. С другой стороны, иногда, получив положительный эффект от терапии, мы и не подозреваем, что во многом благополучие больного связано с нашим непреднамеренным действием на вирусную инфекцию или на противовирусную защиту. Например, назначая строфантин у больных ревматизмом при лечении сердечной недостаточности, мы должны учитывать, что частично эффект может быть получен за счет влияния строфантина на вирусную инфекцию (Вотяков В.В., 1989). Доля участия в ликвидации рецидива ревматизма средствами, у которых помимо прямого существует еще один, не всегда знаемый нами, противовирусный эффект, остается неясной. Видимо, необходимы специальные исследования, чтобы доказать эффективность такой терапии за счет антивирусного действия или стимуляции противовирусного иммунитета.

Исключительно важный вопрос, который возникает, когда рассматривается значимость вируса или стрептококка в развитии процесса при их обнаружении в крови, это доказательство их активного участия, а не простого присутствия или носительства в возникновении или пролонгации заболевания. Очень близко к этой проблеме подходят и вопросы персистенции, депонирования и латенции. Каждый из этих терминов должен употребляться при условии их однозначного понимания и трактовки всеми участниками дискуссии. Отсутствие такового, делает необходимым определение каждого из указанных терминов в нашем понимании, чтобы было ясным дальнейшее изложение материала.

Б а к т е р и о, - или в и р у с о н о с и т е л ь с т в о определяются тогда, когда обнаруживается микроб или вирус, но отсутствует какая бы то ни было реакция организма на инфект, выявляемая доступными методами, или она не имеет патогенного характера. Это определение перекликается с представлением о бактерионосительстве, которое было дано О.В.Бухариным и Б.Я.Ясвецовым (1996). Данные авторы рассматривают бактерионосительство как эволюционно прогрессивную форму паразитизма, обеспечивающую развитие и взаимоадаптацию живых систем. Однако далее авторы включают в бактерионосительство две фазы, или этапа: колонизацию и персистенцию, что, c нашей точки зрения, является нежелательным, так как характеризуют эволюцию процесса, а не суть бактерионосительства. П е р - с и с т е н ц и я инфекции - состояние, характеризующееся обнаружением одного и того же вида инфекта при повторных исследованиях на протяжении длительного периода времени (от нескольких недель до нескольких лет). При этом, как правило, выявляется та или иная степень патогенного действия инфекта, тогда как при истинном бактерионосительстве устанавливается относительный симбиоз паразита и хозяина, их взаимная адаптация, что, конечно же, не исключает полностью угрозы здоровью хозяина, но для этого должны измениться условия их сосуществования.

Д е п о н и р о в а н и е микроба или вируса - скопление инфекта в определенных структурах организма с потенциальной возможностью генерализации.Депонирование не исключает одновременного носительства или персистенции. Депонирование может быть краткосрочным и длительным, возможно многие годы. В этом плане исключительно важными являются данные о метаболической активности возбудителя, состояние системы «лизоцим-антилизоцим», антиинтерфероновых и антикомплементарных факторах при формировании биоценозов на этапе колонизации хозяина (Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., 1996).

Следует отметить, что при ревматизме встречаются практически все названные состояния, что во многом определяет полиморфность проявлений и сложность диагностики. В этой связи существенны данные литературы, свидетельствующие о том, что субклеточные бактериальные элементы способны приводить к длительному течению инфекционные процессы, цикличности течения, обусловливая формирование первично-хронических, стертых и латентных форм заболеваний (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973). Из данных Witter R.G.(1968) о токсичности L-форм следует, что обнаружение этих форм бактерий позволяет сделать заключение о незаконченности процесса, его продолжении. В подобных случаях ремиссию заболевания следует рассматривать только как относительную. L-трансформация позволяет, с одной стороны, выживать бактериям, с другой,- поддерживать хроническое течение патологического процесса, причем это касается не только ревматизма. Накопился огромный фактический материал, полученный отечественными и зарубежными исследователями, свидетельствующий о том, что L-трансформация является общебиологической закономерностью. Значение же в патологии обусловлено не только особенностью структуры, но самое главное,- химическим составом, особенностью обмена, наличием особых ферментативных, иммуногенных и вирулентных свойств, устойчивостью к веществам, блокирующим синтез клеточной оболочки (Каган Г.Я., Михайлова В.С.,1963; Тимаков В.Д., Каган Г.Я.,1973 и др.). Начиная с первых работ Klienberger из Листеровского института (Англия), которая в 1935 г. сообщила, что Streptobacillis moniliformis могут изменять свою форму, утрачивая при этом частично или полностью клеточную стенку, во всем мире развернулись исследования L-трансформации бактерий. Практически в то же самое время в нашей стране началось изучение форм гетероморфного роста (Гамалея Н.М., Сукнев В.В., Пешков М.А.) и L-форм (Тимаков В.Д., Каган Г.Я.). За прошедшие десятилетия было убедительно показано, что L-трансформация представляет собой не только феномен, получаемый лабораторным путем, а является часто встречающейся формой существования бактерий в условиях зараженного организма. Возможность образования L-форм in vivo, их сохранение и способность к реверсии в исходный вид бактерий имеют огромное значение в патогенезе рецидивов хронических инфекционных заболеваний, так как восстанавливается в определенной степени вирулентность микроба. Доказан патогенный эффект сферопластов, протопластов и нестабильных L-форм в развитии целого ряда заболеваний: саркоидоза, септических процессов, склеродермии, пиелонефритов, эндокардитов и др.(Abbate G. et al.,1975;Butler H., Blakey J.,1975; Ridurd J. et al.1975; Mattman L.1974; Прозоровский С.В.,1959; Каган Г.Я., 1963; Котлярова Т.А.,1970; Прозоровский С.В., Каган Г.Я., Кац Л.Н., 1981). Не меньшее значение для патологии, особенно при хронических заболеваниях, имеют и стабильные L-формы микроба. Первоначальная точка зрения, что утрата клеточной стенки микроба ведет к утрате патогенности, работами отечественных и зарубежных авторов подвергнута серьезной ревизии, так как доказано, что патогенные потенции, частично утраченные с потерей клеточной стенки, в значительной степени восполняются патогенными детерминантами, локализованными в цитоплазме, внутренних мембранных структурах, цитоплазматической мембране. В ряде работ было продемонстрировано повреждающее действие стабильных L-форм стрептококка при их введении в суставы, почки, сердце (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973; Ешмантайте Н. С соавт., 1972). При многократном массированном зараженнии приматов L-формами гемолитического стрептококка группы А (Тимаков В.Д., Каган Г.Я., 1973) была доказана возможность моделирования хронической стрептококковой инфекции, с развитием ангины, протекающей иногда очень тяжело, с последующим поражением сердца в виде интерстициального миокардита. Внутрибрюшинное введение камер с культурой L-форм гемолитического стрептококка группы А приводило к возникновению эндокардита с поражением митрального клапана (Ешмантайте Н. и др., 1975), а в миокарде - зоны с дезорганизацией соединительной ткани, «приближающейся к ревматической» (Пташекас Р. и др., 1976). Не касаясь сложных вопросов дифференциации и идентификации L-вариантов Str., остановимся на патогенных эффектах, которые можно ожидать у больных ревматизмом. С этих позиций исключительно важную роль приобретают данные ряда авторов (Freimer et al., 1959; Karakava et al., 1965; Freimer et Zabriskie, 1968; Ешмантайте Н., 1982; Кац Л.Н. с соавт., 1982), доказывающих способность протопластов и L-форм гемолитического стрептококка группы А продуцировать гемолизин-О и стрептолизины, стрептокиназу и дезоксирибонуклеазу, а также сохранение М-белка и антигенной связи цитоплазматической мембраны протоплазмы стрептококка с антигенными компонентами сарколеммы мышечной ткани сердца человека. В 1958 г. Lipnicki одним из первых сообщил о выделении L-форм стрептококка из крови больных бактериальным эндокардитом Начиная с 1959 г. в различных лабораториях мира получали L-формы или варианты, близкие к L-формам, из крови больных ревматизмом. В 1973 г. В.Д.Тимаков и Г.Я. Коган сообщили о значимости L-вариантов бактерий в патогенезе хронических рецидивирующих инфекций, к которым они относили и ревматизм. В этом же году им удалось выделить L-формы гемолитического стрептококка из крови больных инфекционным эндокардитом, а затем и у больных ревматизмом. Исключительно важное значение для подтверждения персистенции стрептококка и его L-форм у больных ревматизмом в активной и неактивной фазах имеют работы Л.Н.Владимировой (1982), выполненные на кафедре факультетской терапии Саратовского медицинского университета и в лаборатории электронной микроскопии ЦКВИ г. Москвы под руководством профессоров Н.А. Ардаматского и В.В. Делекторского. При электронномикроскопическом изучении периферической крови были обнаружены в межклеточном пространстве и внутрилейкоцитарно микробы, идентичные по своим морфологическим признакам стрептококку и его L-формам. Частое появление и продолжительное пребывание антигенов L-форм и антител к L-формам стрептококка в крови пациентов с затяжным и непрерывно-рецидивирующим течением констатировано Чумаченко Н.В. с соавт.(1973), что вполне понятно, так как именно для затяжного с вялым течением ревматизма характерна L-трансформация стрептококков в L-формы и реверсия L-форм в бактериальные формы. Отмеченная связь с активностью патологического процесса и особенностями течения затяжного ревматизма дает основание предполагать, что превращение бактериальных форм в L-формы является одним из решающих моментов перехода острой стрептококковой инфекции в патологический процесс с хроническим рецидивирующим течением ( Лабинская А.С., 1974; Насонова В.А., 1977 ).

Цитоплазматические антигены стрептококка группы А более адекватно отражают наличие стрептококковой инфекции, чем определение АСЛ-О, АСГ, АСК (Рассохина И.И., Тан Сик Хок и др., 1976). Доказана их роль в нарушении клеточного иммунитета, а также антигенная общность между “эпителиальными клетками тимуса и полисахаридом стрептококка”. Существование перекрестно реагирующих антител между АГ стрептококка и сарколеммой миофибрилл позволяет сделать заключение о возможности разнохарактерного действия стрептококка и прежде всего вносить определенные изменения в функционирование иммунокомпетентной системы. Одним из компонентов иммунного ответа в физиологических условиях является ”способность иммунной системы распознавать атигенные детерминанты собственных тканей, или аутоантигенов. При определенных состояниях под воздействием этиологических факторов, которые часто крайне трудно идентифицировать, так как они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы, развиваются нарушения регуляции нормального “самораспознавания”, формируется иммунный ответ против неизмененных, нормальных тканей, принимаемых за чужеродные. Комплекс клеточных и гуморальных реакций, приводящих к повреждению собственных тканей, вовлекает образующиеся вторично аутоантигены в иммунный ответ с формированием аутоантител : органоспецифических и органонеспецифических, аутоантител к определенным клеткам и их компонентам или клеточно-специфических. При ревматизме особое внимание привлечено к органонеспецифическим аутоантителам, которые обладают способностью к перекрестным реакциям с заряженными эпитопами М-протеина стрептококка (серотипа М3 и М18), перекрестно реагирующих с антигенами человеческих тканей - мембраной сарколеммы, синовия, мозга, миозина, что подтверждает концепцию “молекулярной мимикрии”, когда при наличии антигенов стрептококка образующиеся антитела реагируют не с ними, а с аутоантигенами тканей больного. При этом М-протеин, обладая свойствами суперантигена, способен самостоятельно индуцировать эффект аутоиммунных реакций. Значительно чаще такой ход событий реализуется, видимо, при остром процессе, когда имеются симптомы, напоминающие проявления токсического или теплового шока. Проводимые в этом направлении исследования свидетельствуют об определенной близости М-суперантигена к стрессорным белкам, которые принимают участие в развитии клиники полиартритов. Это тем более вероятно, так как имеются сведения о совпадении клинических проявлений указанных реакций с феноменами активации всех типов Т-клеток, что имеет место в случае развития токсического или теплового шока и СД4/СД8 - негативных Т-клеток, что фиксируется при полиартрите. М-протеин, являясь суперантигеном, обладает повышенной способностью связываться с Т-клетками, вовлекая в процесс значительно большее их количество, индуцируя пролиферацию клеток, имеющих рецепторы, содержащие V - цепи, что ведет к отмене необходимости процессинга антигена и его рестрикции по главному комплексу гистосовместимости.

Особый интерес вызывают исследования, подтверждающие связь образования аутоантител в результате активации системы иммунитета нуклеосомами, образующимися в процессе апоптоза (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Из всех существующих в настоящее время представлений о “самогибели” структур (митоптоз, апоптоз, феноптоз) наибольшее внимание привлекает апоптоз, хотя с позиции эволюционных преобразований на первое место должно быть выдвинуто изучение “самогибели или самораспада” молекул, кристаллических решеток и запрограммированной смерти организма - феноптоза. Изучение феноптоза бактерий и высших организмов только начинается (Скулачев В.П.,1999). Апоптоз или программированная гибель клеток является фундаментальным процессом жизни многоклеточных организмов. Предотвращая, а часто, видимо, опережая воспалительное повреждение неизмененных клеток и способствуя элиминации патологических, апоптоз осуществляет контроль за структурой и формой “микрорайона”, сохраняя нормальную архитектонику органов и тканей, очищая ткани от клеток, оказавшихся лишними, бесполезными или даже вредными для организма. Участвуя в формировании цитотоксического эффекта Т-клеток и ЕК, в реализации действия как некоторых провоспалительных цитокинов: ИЛ-6,ФНО-, лимфоток- сина, а также некоторых других цитокинов и лекарственных средств (прежде всего глюкокортикоидов), элиминации лимфоцитов и делеции Т-лимфоцитов в тимусе, апоптоз является важнейшей составной частью и условием нормального функционирования иммунной системы, “формирования гуморального иммунного ответа посредством элиминации лимфоцитов, экспрессирующих низкоаффинные рецепторы для антигенов” (Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., 1999). Причем апоптоз как процесс, имеющий исключительно важное физиологическое значение, кардинально отличается от некроза. Основные различия апоптоза и некроза клеток представлены Л.А.Певницким в 1996 году (приложение, табл.20). В случае активации апоптоза его патологическое действие может быть реализовано через: ”а) нарушение делеции аутореактивных лимфоидных клеток; б) избыточное поступление “скрытых” внутриклеточных аутоантигенов в кровяное русло и стимуляции синтеза антител; в) усиление синтеза провоспалительных цитокинов и развитие воспалительных реакций, повреждающих нор- мальные клетки ” (Насонов Е.Л. с соавт., 1999).

Другой, не менее важный механизм защиты организма от патогенных воздействий связан с возможностью формирования иммунных комплексов (ИК) антиген-антитело, с последующей их элиминацией. Однако при ряде заболеваний имеет место нарушение образования и, главное, выведения ИК или клиренса ИК из кровяного русла, что в конечном счете приводит, особенно при патологии системы комплемента или увеличении формирования циркулирующих иммунных комплексов, способных связываться с заряженными молекулами органов-мишеней, к отложению их в последних с развитием мощного провоспалительного эффекта с индукцией фагоцитоза, моноцитарной цитотоксичности и выбросом нейтрофилами протеолитических ферментов (J.Geffner et al., 1993).

Таким образом, представленные материалы свидетельствуют о важной роли на всех этапах развития ревматизма стрептококка и его L-форм, причем их эндогенного варианта, «не отрицая и не подвергая сомнению возможное участие в рецидивировании и прогрессировании ревматического процесса экзогенных форм стрептококковых инфекций” (Насонова В.А., Сперанский А.И., 1982). С другой стороны, - многие из указанных эффектов взаимодействия между макроорганизмом и инфектом могут быть обнаружены и при целенаправленных вирусологических исследованиях. При этом как вирусы, так и механизм реализации вирусного воздействия, могут быть самыми разнообразными. Следует отметить, что наиболее часто вирусемия у больных ревматизмом отмечена вирусами Коксаки и простого герпеса (ВПГ). Последнее не удивительно, если учесть, что ВПГ относится к таким вирусам, которые обусловливают пандемический характер распространения, а особенностью вызываемых им повреждений является развитие иммунодефицитных состояний в связи со способностью поражать клетки иммунной системы (Вотяков В.В., Коломиец А.Г., 1991; Коломиец А.Г. с соавт., 1992; Исаков В.А. с соавт., 1999). Важный момент взаимодействия вируса с клеткой заключается в том, что цитопатический эффект очень часто развивается медленно, с постепенной структурной и функциональной перестройкой. Заболевание протекает “длительное время без клинического манифестирования”, часто в атипичной форме или с периодическим рецидивированием (Вотяков В.В. с соавт., 1991; Исаков В.А. с соавт., 1999). В связи с тем, что ВПГ является внутриклеточным паразитом, то борьба с ним представляет значительные трудности. Активная деятельность вируса целиком сводится к его репродукции. Учитывая, что синтез дочерних молекул вирусного генома обеспечивается в значительной степени, а иногда почти полностью клеточными ферментами, то становится понятной та степень разрушительного действия, которую несет такая активная репродукция. В доступной литературе нам не встретилось данных о вирусемии ВПГ при ревматизме. Между тем, определяя вирусные частицы ВПГ люминесцентным методом в активной фазе ревматизма и разных фазах межприступного периода, мы обнаружили статистически значимые различия в количестве вирусных частиц в зависимости от активности процесса, о чем подробнее будет сообщено в главе IV.