Эволюция ревматизма

Таким образом, с помощью относительно простой методики можно получить данные как об инфицированности, так и о некоторых сторонах иммунопатогенных реакций, что имеет практическое значение при решении вопросов лечения и прогноза. Это тем более привлекательно, если учесть, что многие другие методики выявления клеточной гиперчувствительности (цитопатическое действие лимфоцитов, реакция бласттрансформации, тест торможения миграции лейкоцитов и др.) технически малодоступны для учреждений практического здравоохранения.

Количественный подход к оценке активности аллергена основывается, как правило, на определении минимального его количества, которое способно вызвать реакцию определенного объема при внутрикожном введении. Для стандартного стрептококкового аллергена, с которым мы проводили исследования, была определена доза в 0,1 мл раствора. Эта доза вводилась больным ревматизмом, находящимся в МПП, строго внутрикожно на внутренней стороне предплечья. Учет реакции осуществлялся через 15 минут (реакции “немедленного” типа не было), затем через 24 и 48 часов (приложение, табл.3). За отрицательную реакцию принимали аналогичную реакцию в контроле. Для контроля брался физиологический раствор в количестве 0,1мл, который также вводился внутрикожно. Слабоположительная реакция оценивалась при волдыре 4-8мм, обычно окруженный эритемой. Положительная реакция- волдырь диаметром 8-15мм с инфильтратом и эритемой. Резко положительная реакция определялась при диаметре волдыря 16-20мм с неровными краями, "псевдоподиями" и эритемой. Сомнительная реакция при волдыре, не рассасывающемся дольше, чем в контроле, нами не учитывалась. Крайней степени положительной реакции не было. Результаты проведенных внутрикожных проб представлены в таблице (приложение, табл.3, 5). Из представленных данных видно, что в МПП положительная реакция отмечается на введение стрептококкового аллергена во всех фазах, хотя не у всех больных в одинаковой степени выраженности, в зависимости от фазы МПП, причем, как по частоте встречаемости, так и по интенсивности. В пострецидивной фазе положительные пробы выявлены в 64,8% случаев, в предактивной фазе - у 55,3%, а в истинно межприступной - в 27% случаев. Обращает на себя внимание факт явного нарастания частоты положительных кожных проб в предактивной фазе болезни по сравнению с истинно межприступной фазой. Кроме того, нам кажется весьма важным, что, смена знака реакции с отрицательного на положительный у больных в истинно межприступной фазе, может свидетельствовать не только о стрептококковом инфицировании, но и о нарастании готовности организма больного к иммунопатогенным реакциям, увеличении роли иммунологического компонента в патогенезе заболевания данного больного. При суммации данных о размерах волдыря у всех больных одной фазы с последующим определением средней величины оказалось, что в пострецидивной фазе диаметр волдыря составлял в среднем 18,2 мм, в истинно межприступной фазе - всего лишь 7,2 мм, тогда как в предактивной фазе увеличивался до 8,9 мм. Значение результатов внутрикожных проб со стрептококковым аллергеном для разграничения фаз МПП было выявлено при сравнении данных, полученных по мере набора материала в двух сериях исследований. Ретроспективный анализ показал, что все наиболее выраженные реакции выявлены у больных в пострецидивной фазе МПП, но в первой серии исследования без учета фаз их оказалось всего 12 человек, а во второй, когда проба проводилась в зависимости от фаз, таких больных оказалось 160. Следовательно, по интенсивности внутрикожной пробы можно в определенной степени судить о фазе МПП, особенно с учетом других факторов, входящих в синдром этиологии, и критериев диагностики МПП.

Таким образом, учитывая значимость внутрикожной пробы для подтверждения стрептококкового инфицирования, простоту выполнения и абсолютную безопасность, следует признать правомерными рекомендации к ее более широкому применению в ревматологической практике. Мы здесь не рассматриваем многочисленные данные о кожно-аллергических реакциях с другими аллергенами, а также проблему “перекрестных” реакций, например, на введение экстракта гомологичного миокарда и иммуноактивной ДНК как проявление аллергии замедленного типа, используемых для распознавания Р. затяжного течения (Зборовский А.Б., 1978).

Другим, более чувствительным признаком, входящим в синдром этиологии, является микробное присутствие, выявляемое с помощью люминесцентной микроскопии. Подсчет числа микробных клеток (как и вирусных частиц) в единице объема крови проводился по методике Н.А. Ардаматского с соавт., (1994). Частота микробного присутствия в крови у больных ревматизмом в зависимости от фаз процесса представлена в таблицах (приложение, табл.7, 8), из которых видно, что вне зависимости от активности процесса, микробное присутствие фиксировалось на всем протяжении болезни; изменяются лишь частота выявления стрептококка и количество микробов в единице объема крови. Так, наиболее часто (в 84% случаев) микроб выявлялся в активной фазе, что коррелировало с частотой высеваемости стрептококка из крови, и реже всего в пострецидивной фазе МПП. Причем, в МПП вне зависимости от фазы у каждого 2-го больного было найдено то или иное количество микробных клеток. Единственно, что четко отличало одну фазу от другой, это абсолютное количество микробных клеток (МЧ), которое выявлялось при иммунофлюоресценции крови. Наименьшее количество микробов обнаружено в крови больных ревматизмом в ИМФ ( МЧ = 10,92,1 ), наибольшее - в активной фазе (24,0 2,6). Интересно, что в ПАФ нарастали по сравнению с ИМФ и частота микробного присутствия, и количество микробов в единице объема крови ( МЧ = 20,3+2,3 ), и титр АГ стрептококка. Трактовка последнего факта будет сделана позднее, сейчас лишь заметим, что выявление этой триады может быть одним из прогностических признаков грядущего рецидива. Важным является и то, что микробное число в ПАФ несколько меньше, чем в фазе активации процесса. Видимо, по мере нарастания активности Р. бактерицидные свойства крови и другие механизмы антибактериальной защиты ослабевают, и темп размножения стрептококка несколько увеличивается. В других случаях первично имеет место массивное поступление микроба с вторичным подавлением механизмов защиты. В то же время для более точного понимания каждого конкретного случая необходимы индивидуальный системный анализ, сопоставление и сопряжение полученых данных с другими показателями инфицированности крови и противоинфекционной защиты, характером лечебных мероприятий и т.д.

Из других исследований, проведенных для подтверждения стрептококковой этиологии, следует отметить результаты анализа отпечатков с органов, полученных во время оперативных вмешательств или при аутопсии больных, умерших от ревматизма, и электронную микроскопию как методы, позволяющие объективизировать наличие микроба в ткани (приложение, табл. 9). Ранее мы отмечали, что в электронной лаборатории нашей кафедры доцентом Л.Н.Владимировой было показано, что в крови больных ревматизмом (плазме и внутрилейкоцитарно) обнаруживаются микробы, идентифицированные как стрептококки и их L-формы, причем, как в активной фазе, так и в МПП (приложение, рис. 9,14,15,16)

Материалом для нашего исследования были биоптаты 12 ушек сердца, полученных во время операции чрезжелудочковой митральной комиссуротомии от больных ревматизмом со стенозом митрального отверстия. Для лучшего сохранения ультраструктуры тканей, по нашей просьбе, там, где позволяла операционная обстановка, зажим на ушко не накладывался, а бралось оно только на держалки. Данные операции проводились на кафедре военно-полевой хирургии СГМУ ассистентом Э.Т.Бойченко, которому выражаем искреннюю признательность за помощь и поддержку нашей работы. Степень тяжести заболевания определялась по классификации А.Н.Бакулева. У большинства - III стадия заболевания, и, хотя имелась точка зрения данной кафедры, что активность ревматического процесса на исход и эффективность оперативного вмешательства не влияют и, поэтому оперативное лечение проводилось при любой степени активности, нами отбирались случаи Р. в МПП. Брали ткань ушка сердца непосредственно в операционной, помещали в охлажденный фиксатор, а затем все дальнейшие манипуляции с приготовлением полосок миокарда, эндокарда и перикарда проводились в условиях лаборатории электронной микроскопии, с последующей проводкой и приготовлением блоков по общепринятой методике. Вначале приготавливались полутонкие срезы, которые изучались с помощью световой микроскопии. В найденных классических ревматических гранулемах выделялись участки с поражением межклеточных элементов соединительной ткани, крупноклеточные очаги из синтициеподобных клеток, крупных клеток с темным ядром и темной протоплазмой (ашофские клетки) и с более светлой протоплазмой и ядром, типа "cовиный глаз", а также большое количество лимфоцитов, распологающихся чаще всего веерообразно вокруг сосудов и глыбок фибрина. Кроме того, определялись участки, характеризующиеся наличием клеток небольшого размера, формирующих столбикоподобные образования, прерывающиеся волокнистыми структурами (верификация снимков световой микроскопии проведена доцентом кафедры патологической анатомии педиатрического факультета СГМУ, канд. мед. наук П.Ф.Аверьяновым). Приступая к изучению субмикроскопической картины полученных снимков миокарда ушка левого предсердия, мы не ставили себе задачу описания субмикроскопической морфологии ревмокардита, которая изучена и представлена рядом авторов, но особенно детально и тщательно в монографии П.Я.Мульдиярова (1979). Наша работа носила целенаправленный поисковый характер: выявление микробов или их остатков, несмотря на существующее мнение некоторых ученых о невозможности встретить в миокарде целостную микробную клетку. Видимо, такая точка зрения основывалась на том, что стрептококк редко активно проникает в клетку, а в случае применения антибиотикотерапии быстро исчезает, аналогично известным микробам (Овчинников Н.М. с соавт., 1986). Это тем более казалось очевидным, так как больные ревматизмом, как правило, получают круглогодично бициллин. И действительно, поиск микроба продолжался в течение ряда лет, прежде чем были обнаружены единичные микробные клетки в кардиомиоцитах (приложение, рис.5,6,7,8) в “микрорайонах”, которые можно было бы охарактеризовать как зоны с различной степенью повреждений мышечных клеток, часть из которых находилась в состоянии отека. Митохондрии деформированы, очень полиморфны. Одни из них достаточно крупные с сохраненным матриксом, другие - мелкие с единичными кристами. Иногда трудно проследить их наружную оболочку, особенно тогда, когда обнаруживается как бы слияние двух или даже нескольких митохондрий в одну с формированием втяжений, напоминающих перетяжки клеток при делении. Даже в одном срезе можно наблюдать различные поля. Можно видеть поля, где почти неповрежденные миофибриллы чередуются с резко измененными или отмечается лишь их разобщение, а митохондрии - резко набухшие и увеличены в размерах, количество крист в них значительно уменьшено (приложение, рис. 10 - 13). Такая неоднородность картины при явной патологии, лишний раз подтверждает необходимость при морфологических исследованиях стараться переходить от описательного приема к морфометрическому анализу гистологических и ультраструктурных изменений.

Е.П. Келин и соавт. (1974), Е.Н. Мешалкин и соавт. (1979) у больных ревматизмом при исследовании биоптатов предсердий, полученных во время комиссуротомии, выделяли штаммы вируса Коксаки А-13. В.П. Казначеев и В.Е. Яворовская (1985) рассматривают ассоциацию стрептококка и вируса при ревматизме как отражение эволюционно сложившегося биоценоза. Показано, что вирусы Коксаки А-13 и А-18, обнаруживаемые нередко в ткани сердца, очень хорошо сорбируются клеточной стенкой стрептококка, что способствует их длительной персистенции. Нами при морфологическом изучении кусочков миокарда, взятых из зон перегородки и ушка левого предсердия во время аутопсии больных, погибших от ревматизма, в двух случаях электронно-микроскопически обнаружены вирусы (приложение, рис. 10 - 13), ультраструктура которых напоминала вирусы Коксаки. (Электронограммы верифицированы профессорами Н.Н. Конновым и В.В. Делекторским). Кроме того, заслуживает внимание частая встречаемость при ревматизме клазматоза, причем как в миокарде, так и в клетках других органов. И если признать, “что лизосомы переваривают любые макромолекулы и коллоидные частицы, кроме включений, имеющих вирусный характер”, то мнение о вероятном вирусном участии в ревматическом процессе находит еще одно, хотя и косвенное подтверждение. Значимость клазматоза рассматривается и с точки зрения ”защиты организма от мелких частиц, как например, вирусов” (Зурабашвили З.А., Дарчия Н.Ш.,1981). Отсюда возможность использовать выявление клазматоза в качестве своеобразного маркера вирусной инфекции. И хотя в полученных нами данных, действительно, выявлено увеличение удельной площади клазматозных включений в фибробластах кожи больных ревматизмом по сравнению с контролем, что могло бы быть использовано для подтверждения вышеизложенной позиции, исследования по этому вопросу нельзя считать завершенными. Факт же обнаружения вируса в миокарде больных ревматизмом может лишь подтверждать точку зрения о возможных ассоциативных воздействиях вируса и стрептококка на определенных этапах ревматического процесса. Нам представляется, что такими этапами чаще всего являются преморбидный период и ПАФ в МПП. Особенно важным следует признать возможность действия вируса в предактивной фазе МПП, что вызывает смещение равновесия между патогенными факторами и факторами защиты и способствует развитию рецидива Р. Отсюда необходимость не только вовремя диагностировать вирусную инфекцию, но и проводить целенаправленные профилактические и лечебные мероприятия.

IV.2 состояние противоинфекционной защиты у больных ревматизмом В МЕЖПРИСТУПНОМ ПЕРИОДЕ

Возникновение инфекционного заболевания в самой общей форме может быть представлено борьбой двух противоположностей: инфекционным "нападением" и защитой. Иммунологи всего мира отмечают в последние годы нарастание самых различных изменений в иммунной системе, сопровождающихся понижением функциональной активности составляющих ее структурных компонентов, что ведет к нарушению защиты от инфекций. Огромное число работ посвящено вопросам клиники, диагностики и иммунотерапии первичных и вторичных иммунодефицитных состояний. Однако подобное разделение, как нам представляется, является в достаточной степени условным, так как, видимо, наиболее значительный контингент часто болеющих инфекционными заболеваниями и болезнями с тяжелыми иммунопатогенными процессами - это больные с комбинированными формами поражений иммунной системы. Под последними мы понимаем сочетание врожденных нарушений, связанных с генетическими дефектами, несостоятельностью одного или нескольких звеньев иммунной системы (системы комплемента, факторов гуморальной или клеточной защиты, фагоцитоза и т.д.), часто скрыто протекающих и невыявляемых (еще многого здесь мы и не знаем), и наличие одной из форм ВИД - вторичного иммунодефицита (хотя принято считать, что ВИД развивается в отсутствие генетического дефекта): приобретенного, индуцированного или спонтанного. Приобретенная форма - это совершенно не обязательно СПИД, а индуцированная - в результате рентгеновского или радиационного облучения. Достаточно обратить внимание на наши воздействия на иммунную систему иммунодепрессантами, антибиотиками, кортикостероидами, другими препаратами; при травмах, операциях и т.д. Самым неприятным является то, что часто остается невыясненной причина, которая вызвала нарушения в иммунной системе, то, что определяется в новой классификации иммунодефицитных состояний как спонтанная форма ВИД, проявляющаяся хроническими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными заболеваниями, которые трудно поддаются лечению еще и в связи с формированием множественной устойчивости инфекционных агентов к используемым против них средствам.

С другой стороны, оценка и изучение иммунного статуса в настоящее время представляют значительные сложности, причем не только в связи с “трудностью оценки причинно-следственных отношений” (Хаитов Р.М.,Пинегин Б.В., 1999), но и в связи с отсутствием единого подхода и знаний о взаимосвязях и интегральном функционировании иммунной системы в целом, что определяет не только разные методы изучения иммунной системы, но даже часто ”при использовании стандартных методов врач не получает убедительной информации о нарушениях иммунитета” (Петров Р.В., с соавт.,1993). Поэтому очень важным моментом является рассмотрение взаимоотношений и соотношений между “нападением” и защитой. Известно, что даже при самом интенсивном "нападении" и вирулентности микроба, заболевание может не возникнуть, если в достаточной степени обеспечена защита. Поэтому значительная часть наших исследований была посвящена изучению соотношений инфекции и противоинфекционной защиты. Выше было показано, насколько сложным является вопрос об основном этиологическом факторе при Р. Внедрение ревматогенного стрептококка, одного или вместе с вирусом, вызывает определенные изменения в противоинфекционной защите. Причем, по разным причинам может включаться лишь неспецифическое звено или в процесс вовлекаются в полном объеме и иммунная, и иммунокомпетентная системы. Понятно, что соотношение инфекции и защиты на разных этапах развития процесса будет меняться и, таким образом, состояние противоинфекционной защиты может служить критериальным признаком фазы болезни. Нам известны многочисленные работы отечественных и зарубежных ученых, в которых анализировалось состояние различных сторон фагоцитоза и других факторов НПИЗ, однако с системных позиций анализу состояния НПИЗ при МПП посвящены лишь отдельные исследования, причем без учета фаз межприступного периода. Наши данные по состоянию НПИЗ в МПП ревматизма сравнивались с результатами одновременно проводящихся исследований ( по аналогичным методикам) у больных ревматизмом в активной фазе. Эти исследования, кроме нас выполнялись сотрудниками нашей клиники доцентом Л.Н.Владимировой и профессором А.П.Ребровым, которым мы выражаем признательность за предоставленные материалы.

Состояние противоинфекционной защиты (ПРИЗ) оценивали по активности нейтрофильного и моноцитарного фагоцитоза, функционированию гуморального и клеточного иммунитета - функциональной активности тимуса (ФАТ) (Ребров А.П.,1986), содержанию иммуноглобулинов А,М,G в крови (Manchini G.,1965). Учитывались общепризнанные показатели нейтрофильного фагоцитоза: абсолютное количество сегментоядерных нейтрофилов (АЧСН), процентное содержание лейкоцитов, участвующих в фагоцитозе (ФАЛ), фагоцитарный индекс нейтрофилов (ФИН) и фагоцитарная емкость нейтрофилов (ФЕН). Состояние моноцитарного звена фагоцитоза оценивалось по абсолютному количеству моноцитов (АЧМ) периферической крови, фагоцитарной емкости (ФЕМ) и фагоцитарному индексу моноцитов (ФИМ). Функциональная активность моноцитов оценивалась по определению лизосомальной активности моноцитов (Фрейдлин И.С., 1971; Эберт Д. с соавт., 1983). Функциональная активность тимуса (ФАТ) определялась по способности вырабатывать Т-лимфоциты, влиянию на трансформацию пре-Т-клеток в Т-лимфоциты, образованию субпопуляций. Подсчитывалось абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов в единице объема периферической крови. Для оценки состояния Т-системы использованы методики по определению Т-хелперов, Т-супрессоров и Т-киллеров (Limitibul S. et al., 1878; Shure A. et al., 1978; West W.H. et al., 1978). Учитывались соотношение Т-хелперов к Т- супрессорам (Тх/Тc), абсолютное и относительное их количество.

Изучение ФАТ в разных фазах МПП свидетельствует об изменяющемся состоянии уровня его функционирования. В ПРФ и ИМФ отмечается уменьшение АЧЛ, что отражает тенденцию к уменьшению образования претимоцитов в этих фазах МПП, сочетающемуся с уменьшенной способностью (или торможением) трансформации претимоцитов в тимоциты, так как лимфоцитов меньше, чем в контроле, как в процентном, так и в абсолютном отношении. Полученные данные (приложение, табл. 10) дают возможнсть сделать заключение о значительной вариабельности функционирования тимуса. Уточнить характер этих изменений можно при анализе его влияния на созревание и дифференцировку претимоцитов, которые отражаются величиной соотношения Т1/Т3 , а степень зрелости Т-лимфоцитов - по количеству фиксированных на их поверхности эритроцитов барана. Из привиденных в таблице данных видно, что показатель Т1/Т3 значительно превышает параметры контроля (p < 0,05), причем в основном в связи со значительным уменьшением количества Т3 (наиболее функционально-активных клеток тимуса). Интенсивность процесса дифференцировки клеток в ИМФ несколько большая, чем в ПРФ, и особенно в ПАФ, однако не достигает уровня контроля. Уменьшение Т2 клеток наиболее выражено в ПАФ и статистически достоверно отличается от контроля, межфазные же изменения количества - несущественны.

Таким образом, имеются доказательства значительного уменьшения способности тимуса к образованию нормально функционирующих тимоцитов, практически на всем протяжении МПП, но более всего это выражено в ПАФ.

Определение Тх, Тс и их соотншения (Тх/Тс) в разных фазах МПП не выявило статистически достоверных различий, хотя тенденция к уменьшению количества как самих клеток, так и их соотношения прослеживается достаточно отчетливо, что свидетельствует об определенной напряженности в регуляции тимусзависимого синтеза антител, особенно в ПАФ, когда тенденция к уменьшению соотношения Тх/Тс наиболее выражена, хотя и не достигает статистической достоверности.

Выявленные количественные и функциональные изменения Т-клеточного представительства могут расцениваться как факторы, отражающие благоприятные условия для персистенции инфекта и пролонгированного течения заболевания. Нарушения секреторной функции тимуса, о которой можно было судить по количествным и качественным изменениям лимфоцитов после инкубации с тимозином, в большей мере выявлены в ПАФ, что свидетельствовало об уменьшении секреции тимических факторов, ответственных за внетимусную дифференцировку Т-лимфоцитов. В то же время, нарушение функциональной активности тимуса, скорее всего, связано как с прямым действием этиологического фактора на тимус, так и опосредованно - через КСФ или другие цитокины костного мозга. Для получения представления о состоянии антителообразования и его регулирования осуществлялось определение в крови больных Р. содержания основных классов иммуноглобулинов. Вопрос о влиянии нормальных иммуноглобулинов на иммуногенез у человека до конца нельзя считать разрешенным. Известно действие -глобулина, названного “иммунорегуляторным глобулином”. Продолжаются исследования по изучению и открытию все новых и новых неспецифических свойств -глобулина, не связанных с наличием антител. Представлены доказательства участия -глобулина в антисенсибилизирующей и гормональной активности; проявляет связывающую активность в отношении не только некоторых антигенов и медиаторов аллергических реакций, но и ИК, переводя их в растворимое состояние и таким образом вызывая элиминацию их из организма. Молекулы нормальных глобулинов легко вступают в соединение с различными веществами и выполняют роль переносчиков и распределителей для различных веществ, детокикации или утилизации. Крупные молекулы глобулинов фиксируют на своей поверхности не только продукты клеточного распада, но и ряд токсических веществ, включая и вирусы, оказывая вирусонейтрализующее действие, кроме прямого интерфероногенного (Богданов И.Л., 1965; Стригин А.А.,Терновой А.П., 1974). Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови у больных ревматизмом в МПП свидетельствует о том, что имеется статистически достоверное уменьшение содержания IgG (М=644,6 41, при нижней границе нормы - 800 мг%), которое в норме составляет до 80% от всех сывороточных Ig. В связи с этим резко уменьшается способность организма к защите от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедеятельности, так как нарушаются фиксация комплемента, опсонизация и активация фагоцитов, в чем, собственно, и состоит основная биологическая функция IgG (Терпер М., 1983).

Из данных, приведенных в таблице (приложение, табл. 11), видно, что ФЕ при активном ревматизме значительно уменьшена, причем при А-I в большей степени, чем при А-II. Это объясняется меньшим лейкоцитозом при А-I степени, чем при А-II. Если при этом учесть, что ФЧ уменьшено более чем вдвое, то становится понятным, что при А-I значительно уменьшено количество клеток, участвующих в фагоцитозе. Видимо, именно с этим можно частично связать как увеличение частоты микробного присутствия, так и МЧ при иммунолюминесцентном исследовании крови у этих больных.

В МПП как фагоцитарная активность лейкоцитов (ФАЛ), так и ФЕ остаются значительно меньшими, чем в контроле, хотя и статистически достоверно большими, чем в активной фазе. Однако они не только не достигают уровня контроля, но и значительно уменьшаются в предактивной фазе (р < 0,05). Анализ взаимосвязи между изменением показателей фагоцитоза, степенью и частотой выявления микробных клеток в крови показал, что ФЕ остается уменьшенной во всех фазах МПП, лишь несколько повышаясь в пострецидивной фазе, что коррелирует с частотой микробного присутствия и количеством микробных клеток в крови (МЧ), выявляемое иммуннолюминисцентным методом и, что может быть объяснено продолжающимся эффектом лечения, которое применялось в активную фазу. Более высокая фагоцитарная емкость в ИМФ , чем в других фазах МПП, выявленная одновременно с увеличением ФАЛ (по сравнению с ПАФ), соответствует и наименьшей частоте обнаружения микробов (40%) в 1 кубическом мм крови (9,11,5). Cравнивая показатели фагоцитоза в ПРФ с ИМФ, следует отметить, что при относительно одинаковой ФЕ и увеличенной ФАЛ в ИМФ, имеет место уменьшение в ИМФ лишь частоты встречаемости микробного присутствия (40%) при практически одинаковом МЧ. Это может быть связано с недостаточной активностью лизосомальных ферментов лейкоцитов. Однако наиболее выраженные изменения показателей фагоцитоза отмечаются в предактивной фазе, когда обнаруживаются значительно уменьшенные ФЕ и ФАЛ, что отражается как на частоте микробного присутствия (64%, тогда как в истинно межприступной фазе - 40%), так и на количестве микробных клеток в 1 куб. мл крови (20,32,3 по сравнению с 9,12,1 в ИМФ). Наиболее значительное уменьшение активности фагоцитоза зарегистрировано у мужчин как в активной фазе, так и в МПП ревматизма, что может быть проявлением как закономерностей ревматизма, так и генетическими особенностями регуляции, сцепленными с полом.

Одним из показателей эффективности фагоцитоза является оценка его завершенности. Исследования Т.А.Астаховой (1974), А.С.Кайновой (1975), Н.И.Кустовой (1976), Л.Н.Владимировой (1982) и других показали, что при ревматизме не только имеется нарушение разных фаз или этапов фагоцитоза, но и подтверждены факты его незавершенности, что является одним из необходимых условий для возможности микроба персистировать в клетках разных органов, включая и макрофаги, куда они попадают прежде всего. Сотрудниками Института ревматологии АМН РФ Э.А.Алихановой (1972) и Э.Н. Косматовой (1977), а также доцентом из Саратовского медицинского института Л.Н.Владимировой (1982) обнаружено при активном Р. статистически достоверное уменьшение завершенного фагоцитоза, особенно по отношению к -гемолитическому стрептококку группы А, но более стойкое и выра-женное при затяжном течении болезни. По данным Л.М.Кравчука (1978), уменьшение фагоцитарной активности лейкоцитов выявлено у большинства больных Р. в активной фазе, а в 60,3% случаев оно сопровождалось также и уменьшением завершенности фагоцитоза. Единого объяснения причин незавершенности фагоцитоза нет. Незавершенность фагоцитоза связывается с отсутствием активации гексозмонофосфатного цикла в фагоцитах после захвата микроба и, следовательно, блокадой образования через NADPH2 перекиси водорода и супераниона кислорода или инактивацией Н202 каталазой, которая может продуцироваться некоторыми микробами. Кроме того, если фагоцитоз осуществляется лейкоцитами, дефектными по глюкозо-6-фосфатдегидрогеназе, что неоднократно фиксировалось исследователями при ревматизме, то “в фагосомах вообще не образуется активных соединений кислорода, кото-рые могли бы обеспечить внутриклеточный бактерицидный эффект”, что способствует хронизации инфекционного процесса (Фримкель Х., Брок И.,1986). У больных Р. в активной фазе отмечено достоверное уменьшение средних показателей содержания гликогена и липидов в нейтрофилах крови (Кравчук Л.М.,1978), что имеет отношение к энергетике клетки, а фагоцитоз и де-зинтеграция микроба, безусловно, энергозависимые процессы.

Причинами незавершенности фагоцитоза могут быть либо особенности микроба, либо нарушение функции и активности ферментных систем в макрофагах, набора протеолитических ферментов. Это тем более очевидно, если иметь в виду изменения самих микробных клеток: L-трансформацию и L-репродукцию. Понятно, что такие клетки имеют иной набор ферментов и токсинов, что обусловливает изменение патогенных влияний и клинику процес-са. Бактерицидные свойства нейтрофилов во многом зависят от наличия и активности лизосомальных ферментов. Изучение лизосомального аппарата нейтрофилов показало, что в макрофагах больных ревматизмом гранулы имеют иной, чем у здоровых, набор ферментов. Кроме того, выявлен диссонанс между количеством внутрилизосомального лизоцима и уровнем лизоцима сыворотки крови. Если внутрилизосомальное количество лизоцима уменьшено, то уровень лизоцима крови более высокий, чем в контроле (Уразбекова С.В., 1978; Магницкая Г.В., 1979; Лапшина Л.Г.,1980; Владимирова Л.Н.,1982; и др.). Исходя из приведенных данных, изменяющаяся дезинтеграция микробов, о которой в определенной степени можно судить по МЧ и антигенемии, обусловлена в первую очередь дисбалансом между экзогенным и эндогеным (внутриклеточным) лизоцимом, причем последний, видимо, длительное время остается низким и не достигает уровня контроля даже в ИМФ, когда также нередко обнаруживался незавершенный фагоцитоз (приложение, табл. 11)

Основная задача и суть самого существования иммунной системы по отношению к инфекционным агентам - борьба за недопущение накопления "критической массы инфекта". Таким образом, изначально предполагается учаcтие в этом процессе: 1) какого-то количества инфекта, 2) клеток, непосредственно участвующих в их уничтожении или изоляции, плюс какое-то количество продуктов этих клеток, обладающих бактерицидными (бактерио-статическими) свойствами. Таким образом, видимо, имеется функциональная система, определяющая самолимитизацию бактериемии, что является необходимым условием для существования микроэкологии крови. Скорее всего, в ней принимает участие весь спектр эволюционно выработанных возможностей поддержания и регуляции микробного биоценоза в этой экологической нише. Имеются в виду и наличие микробного антагонизма, и продукция антибиотических веществ и бактериоцинов, т.е. специфических белковых комплексов, токсичных для чувствительных к ним бактерий определенного вида или рода (Петровская В.Г., 1982; Hamon Y., 1964). Как и при действии антибиотиков, видимо, блокируются адгезия, пенетрация и внутриклеточное паразитирование, которые ответственны как за качественный и количественный состав микрофлоры, так и определяющие возможность бактерионосительства (Тец В.В. и др., 1991). Генетические факторы, регулирующие продукцию бактериоцинов, отнесены к классу эписом или плазмид, значимость которых обсуждалась выше. Обнаружены бактериоцины у целого ряда бактерий (туберкулезных, дифтерийных, лактобацилл, стафилкокков и стрептококков). Носительство гемолитического стрептококка обычно наблюдается при наличии выраженной напряженности антитоксического иммунитета (Силич В.А., и др.,1975), причем у стрептококковых бактерионосителей значительно выражено нарушение соотношений различных иммунологических параметров, т.е. как и при других этиологических формах бактерионосителей имеет место выраженный иммунологический дисбаланс (Олейникова Е.А. с соавт., 1985).

Размножение микробов при наличии благоприятных условий идет в геометрической прогрессии и отвечает закону "действующих масс". С другой стороны, иммунный ответ находится в зависимости от количества и качества (антигенности - иммуногенности) инфекционного начала, т.е. в идеале на определенное количество инфекта должно быть определенное количество клеток защиты и имеющемуся количеству АГ должно соответствовать определенное количество антител. Однако, c началом инфекционного "вторжения" функционирование защитных механизмов начинается последовательным включением тех или иных звеньев, а не всех сразу. Чем вирулентнее и больше инфекта, тем больше защитных факторов включается в процесс защиты. Их взаимодействие определяет интенсивность иммунного ответа, тестируемого по соотношению антигенемии и антительного ответа, количеству оставшегося инфекта, ин-тенсивности образования иммунных комплексов, выраженности незавершенного фагоцитоза и т.д. Закономерности хронического инфекционного заболевания включают смену фаз обострения и ремиссии, превалирование нападения или защиты, периоды абсолютного (редко) или относительного (чаще) их равновесия и т.д., вплоть до следующего обострения. Колебательная форма течения хронического процесса (хронической инфекции) позволила профессору математики А.М. Молчанову выступить еще в сентябре 1970 года в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза с докладом “Кинетическая модель иммунитета". Теория колебательных процессов дает возможность с математической точностью описать кинетическую систему, создать так называемый фазовый "портрет" иммунитета. В общей форме легче его представить не в виде математических уравнений, что само по себе необходимо, когда рассматривается конкретный процесс, а в виде графика. Если в системе координат на одной оси откладывать значения инфекционного начала (например, микробное число, уровень антигенемии и т.д.), а на другой,- иммунное (ФЕ+ФИ, титр АТ или его логорифмическое выражение и др.) или сумму параметров защиты, то в результате может быть построена кривая, отражающая изменение переменной в процессе течения заболевания. Причем такую кривую можно построить как для одного человека, так и для группы больных (в активной фазе и МПП), создавая, таким образом, фазовый портрет процесса или его графическое моделирование.

Допустим, в какую-то единицу времени происходит в определнном темпе (скоростью - V) разрушение микробов (уменьшение микробного числа - МЧ) и образование их "осколков" - АГ. Если АГ далее не связывается (мало прошло времени для формирования АТ и др.), то происходит его накопление соответственно скорости распада микробов. Если же темп связывания АГ выше скорости распада микробов, то при одном и том же количестве остающихся микробов (МЧ), титр АГ будет падать. Не будет антигенемии - не будет ее токсического воздействия - улучшатся условия для внутри и межсистемных компенсаций повреждений, уменьшатся показатели активности процесса. G.Stollerman (1960) придавал очень большое значение выявлению АГ стрептококка в крови: "мы считаем, что обнаружение АГ стрептококка в крови даже в низких концентрациях имеет большое диагностическое значение, т.к. известно, что сенсибилизированному ранее организму достаточно минимального инфекционного раздражителя, который вызывает, а в дальнейшем и поддерживает рецидив ревматического процесса". Увеличение антигенемии - результат дезинтеграции микробов, темп которой опережает связывание АГ с АТ, особенно, если при этом бактериемия не уменьшается, несмотря на увеличенный темп дезинтеграции, а уровень ЦИК не изменен при нормальном антительном ответе.

Факт нарастания антигенемии должен рассматриваться, с одной стороны, как увеличение потенции повреждений, а с другой, как проявление активации факторов защиты, приводящих к увеличению дезинтеграции микробов при отставании темпа связывания. Другая ситуация складывается, когда антительный ответ не соответствует антигенемии (АТ<АГ) при отсутствии изменений ЦИК (связывания) и МЧ. В этом случае накопление АГ в крови обусловлено изменениями в антителообразовании: отставанием темпа образования АТ или нарушением функции антителопродуцентов. Подобная "динамическая иммунология" должна быть использована и при трактовке уменьшения или увеличения титра АТ. Если соотношение АТ к АГ сдвинуто в сторону увеличенного титра АТ, при "рабочем" титре АГ (не более 1:200), то это не всегда должно рассматриваться как положительный момент, так как подобное может явиться отражением не столько гиперпродукции АТ, сколько нарушением связывания АТ, когда даже неувеличенный темп биосинтеза Ig(АТ) начинает опережать темп связывания АГ, особенно, если при этом еще и уменьшается уровень ЦИК без изменения МЧ. Изменение связывания АТ с АГ может свидетельствовать о нарушении аффинности антител, а низкоаффинные антитела неэффективны в плане элиминации возбудителя (Janeway C.A.,Travers P., 1997), что может быть одной из причин хронизации инфекционного процесса (Sootthill J.F., Steward M.W.,1971).

Таким образом, необходимо при решении конкретных задач уходить от статичной иммунологии, проводить тщательный индивидуальный анализ состояния иммунного ответа в соответствии с "динамической иммунологией", которая позволяет сделать правильный вывод не только о патогенном инфицировании, но и выявить нарушенное звено (звенья) иммунного ответа. Трактовка данных бактериемии при некоторых изменениях соотношений показателей иммунного ответа представлена в таблице (приложение, табл.12). При защитной реакции АГ-АТ биологически активных веществ (БАВ) выделяется ровно столько, сколько может быть сразу же инактивировано, т.е. сама реакция активирует как выброс, так и разрушение БАВ, другими словами, темпы выделения и распада БАВ совпадают. В условиях же сенсибилизированного организма, в связи с большим аффинитетом IgE к базофилам, выбрасывается во время реакции АГ-АТ значительно большее количество БАВ, чем может быть инактивировано, поэтому и развивается патогенная реакция, т.е. темп выделения БАВ опережает темп их инактивации. Причем, парциальность излишков того или иного БАВ у каждого индивидуума в каждом конкретном случае различна. В связи с этим и реакции протекают не совсем однотипно. В одних случаях превалирует действие гистамина (больший дефицит гистаминазы), в других - серотонина и т.д. Следует учесть и факт возможного суммарного действия неинактивированных БАВ, которое реализуется одномоментно, но при различных концентрационных комбинациях.

Понятно, что сложность взаимоотношений стрептококка с макроорганизмом и формирование иммунопатогенных реакций не ограничиваются рассмотренными механизмами взаимодействий. В стороне остаются все явления, связанные с дисбалансом и расстройствами регуляции цитокинов, мимикрией и некоторыми другими механизмами повреждений, изучение которых для нас было недоступно по техническим причинам, но имеющие, безусловно, большое значение.

IV.3 изменения со стороны внутренних органов, основных функциональных систем и нарушения терморегуляции У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЗМОМ В МПП

Следующий критерий диагностики МПП и его разных фаз обозначается как степень выраженности воспалительных изменений со стороны внутренних органов и нарушение терморегуляции. Естественно, что оба эти параметра будут меняться в зависимости от времени, прошедшего после последнего рецидива. Практический врач часто сталкивается с ситуацией, когда ему необходимо сделать заключение об активности процесса при первом посещении или сразу же после выписки больного из стационара. Известно, что к концу пребывания в стационаре у 72% больных ревматизмом сохраняется минимальная степень активности (Федоткина Л.К., 1972), хотя официальные рекомендации гласят о необходимости блокады активности процесса именно в стационаре. Но пребывание больного в больнице ограничивается, как правило, 45 сутками, тогда как при ревматической атаке структурные изменения, характеризующие все этапы патоморфоза активной фазы, фиксируются не менее 6-8 месяцев от начала заболевания или рецидива. Следовательно, после выписки из стационара больные находятся, в лучшем случае, в ранней пострецидивной фазе межприступного периода и у них сохраняется та или иная степень активности процесса. При этом характер и степень выраженности клинических проявлений могут по-разному отражать течение заболевания в зависимости от той или иной степени компенсации повреждений. Однако даже при наличии совершенной компенсации больные нуждаются в продолжении лечения средствами, входящими в комплекс реабилитационных мероприятий. Их направленность и объем должны соответствовать степени и характеру инфицированности, состоянию защиты и особенностям клинических проявлений. Последние , как правило, в этот период носят нестойкий характер и определяются наличием или отсутствием осложнений (недостаточностью кровообращения, последствиями васкулитов и т.д.). Чаще всего и дольше всего держатся нарушения энергетики: быстрая утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. Нередко больные предъявляют жалобы на периодические головные боли, неустойчивость настроения, особенно при “плохой” погоде (Биркенфелдт Р.Р. с соавт., 1984; Пяй Л.Т. с соавт., 1986 и др.). Это не удивительно, если учесть, что даже у детей, больных Р., фиксируются нарушения в ЦНС самого различного характера: дисфункция стволовых структур, нарушения корково-подкорковых взаимодействий, а при “хориоэпиндимитах - нарушения глубинных структур - ретикулярной формации” (Асланова С.Н., 1997). Изменения термо и метеочувствительности фиксируются у каждого второго больного в пострецидивной фазе МПП. Боли в области сердца колющего или ноющего характера, возникающие периодически и нередко сочетающиеся с вышеописанными церебральными расстройствами, становятся чаще всего причиной внеочередного посещения врача. Значительно реже, чем в предактивной фазе, у больных отмечаются полиартралгии, желудочно-кишечные расстройства, изменения со стороны печени и т.д. При наличии правильно подобранной контролируемой и вовремя корректируемой терапии заболевание у больного переходит в следующую, истинно межприступную фазу МПП, когда при смене патогенного инфицирования на стрептококковое присутствие или носительство у больных практически полностью исчезают жалобы. В то же время следует отметить, что даже в этой фазе, при проведении активного целенаправленного опроса, выясняется, что больные не ощущают “полного здоровья”: “на одну и ту же работу стали тратить больше сил, чем до болезни; даже при отсутствии одышки используют лифт, хотя раньше им не пользовались, изменилось отношение к перемене погоды, весенним и осенним периодам года” и т. д. При этом надо признать, что переход в ИМП происходит далеко не у всех больных даже при самом тщательном планировании лечебных и реабилитационных мероприятий во время диспансерного наблюдения, так как имеются те или иные проявления либо ПРФ, либо появляются угрожаемые признаки “предатаки” - предактивной фазы МПП. Наиболее значимым, как для врача, так и для больного, является раннее выявление первых признаков предрецидивной фазы МПП, что определяет возможность проведения активной антиревматической терапии и предотвращения вспышки ревматизма. Вот почему так необходимо внимательно следить ( и этому надо научить больного) за малейшими признаками активации: появление кардиальных жалоб после их длительного отсутствия, полиартралгий, головных болей, слабости, необычной усталости после выполнения привычной однотипной работы, “беспричинного” появления или нарастания признаков недостаточности кровообращения и т.д. Особенно это важно, если одновременно удается зафиксировать нарушения терморегуляции, которые, как и в ПРФ, могут иметь самый разнообразный характер: от гипотермии и “выскакивающих” температур до постоянного в течение дня субфибрилитета или большой разницы показателей температуры тела за суточный период ( больше одного градуса) при измерении ее через 2 часа. Особую значимость следует придавать возможностям диагностики ПАФ с помощью обычных, легко выполнимых методов дополнительного исследования, начиная с двухчасовой термометрии и заканчивая общим анализом крови, определением соответствия антительного ответа антигенемии. Так, оказалось, что в ПАФ общее количество лейкоцитов статистически достоверно больше, чем в ИМФ, хотя и не выходит за пределы контроля. Общий уровень белка, сиаловых кислот, ДФА и СОЭ, находясь на верхней границе нормы или несколько превышая ее, обнаруживали четкое повышение в ПАФ, причем, для ДФА и СОЭ при сравнении с аналогичными показателями в ИМФ достигали статистически значимой разницы (р < 0,05). Существенным в приведенных данных является то, что указанные показатели рутинных исследований, выполненных в ПАФ, следует сравнивать с аналогичными данными этого же больного в ИМФ. Таким образом, кроме ухудшения самочувствия, появления “малых” признаков кардита, полиартралгий, увеличения термо- и метеочувствительности и снижения трудоспособности, наиболее ранними признаками грядущего рецидива или ПАФ являются нарастание (по сравнению с ИМФ) титра АГ стрептококка, появление недостаточности (несоответствия) антительного ответа, т.е. смены периода стрептококкового присутствия на период патогенного инфицирования с одновременными изменениями отмеченных выше показателей общепринятых рутинных клинико-биохимических исследований крови. В последнее время для определения риска перехода больного из одной фазы МПП в другую мы начали использовать так называемый “индекс риска”, учитывающий степень изменения титра АГ стрептококка в зависимости от фазы.

Для получения полноценной характеристики состояния организма в норме и при патологии применяются в настоящее время многочисленные методы и методические подходы, каждый из которых имеет определенные преимущества и недостатки. Появившиеся в последние годы работы, призывающие изучать организм с позиций конституционалогии и генетики, антропологии и иммунологии, позволяют в значительной степени расширить представление об индивидууме. В то же время, как нам представляется, в каждом конкретном случае должна быть четко определена цель проводимых исследований, что делает возможным из массы существующих методов изучения организма выбрать оптимальный комплекс. При этом основополагающим должен сохраниться принцип системного подхода и системного анализа в интеграции с необходимыми в каждом конкретном случае методиками из других областей знаний, которые бы помогли получить представление о “базовой природе индивидуума”. Последняя включает в себя показатели конституционального характера и другие не зависящие от внешних воздействий и не изменяющиеся на протяжении всей жизни параметры соматостатуса: группа крови, система HLA, анализ дерматоглифики и ДНК клеток пациента и т.д. Схематично это может быть представлено в виде двухъярусной пирамиды, в основании которой заложены генетически закрепленные показатели соматостатуса; второй ярус составляют параметры жизнедеятельности клеток и тканей на молекулярно-биохимическом и субмикроскопическом уровнях, трудно поддающиеся изменениям: ph - крови, буферные системы, показатели водно-электролитного обмена, свертывающей и антисвертывающей систем крови и другие; наклонные вертикали пирамиды, соединяющие основание и верхушку, образуют показатели легко изменяющихся, лабильных признаков и факторов, характеризующих отдельные функциональные системы, включая системообразующие элементы и другие патогномоничные проявления, встречающиеся как в норме, так и при различных патологических состояниях. Таким образом, каждый индивидуум имеет “свою пирамиду” с большей или меньшей жизнеустойчивостью в зависимости от площади ее фундамента и состояния ярусной системы. Предлагаемый методический прием анализа ее составляющих, входящий составной частью в систему, названную нами “интегратизмом”, является методологической основой изучения как нормы, так и патологии внутренних органов (Кац Я. А., 1997). На практике в настоящее время редко имеются условия для проведения интегрального исследования и анализа в полном объеме. Однако получение по предлагаемой методике даже неполных данных, позволяющих оценить, на какой “базе” развивается заболевание (`надстройка”), дает возможность прогнозировать вероятные особенности и ход развития патологического процесса. Так, у больных ревматизмом выявлено определенное перераспределение дерматоглифики ( Биркенфелдт Р.Р., 1988 ), изучены наиболее часто встречающиеся ассоциации антигенов системы HLA (HLA-А3,10,25,11,5; B5,.15,35,; DR5 и DR7, DR2 и DR4), генетическими маркерами являются и “несекреторы” АВ и Н, группы крови А(II), В(III), достаточно серьезно характеризует “базу” и обнаружение аллоантигена “В” - лимфоцитов, выявляемого с помощью моноклональных антител D8/17 у “подавляющего большинства больных РЛ, что позволило ставить вопрос о существовании генетического маркера, определяющего наследственную предрасположенность к заболеванию ( Zabriskie J.B., 1985 ) и т.д. Продвигаются работы по внедрению системного подхода и системного анализа в клиническую практику (Ардаматский Н.А., Кац Я. А.,1973; Ардаматский Н.А. с соавт., 1988; Ребров А.П., 1988; Кац Я.А. с соавт., 1990; Ребров А.П., 1995 и др.). В то же время до настоящего времени нет общепризнанного определения, что такое патологическая функциональная система (ФСО). Следует заметить, что ФСО образуются и существуют в природе независимо от нашего сознания. Мы же “их открываем или создаем”, исходя из нашего мировоззрения, понимания, знаний о каждом элементе, входящем в создаваемую систему, его функции, взаимодействии и взаимосвязях между элементами, принципов построения систем и т.д. Их количество и структура до конца не раскрыты. Гениальность “догадки” П.К.Анохина - одного из основателей учения о функциональных системах - заключалась в утверждении центра ФСО, каковым является “полезный результат” ее функционирования, названный им системообразующим элементом (СОЭ). Нам представляется, что эволюционный путь формирования СОЭ начинался от появления “случайного” полезного результата до постепенного образования, в случае подтверждении и проверки временем его целесообразности, вокруг него по типу “самосборки” достаточно устойчивой, структурно и энергетически выверенной природой, системы с функцией получения “полезного” результата - функциональной системы (ФС). Значимость элементов, составляющих ФСО, неодинкова: есть элементы, без которых существование ФСО невозможно, но есть и “вспомогательные” звенья, которые лишь уточняют, убыстряют функционирование, делают работу более экономной и т.д. Структура ФСО может быть схематично представлена следующими составными частями: 1) индуктор входа (пластический материал); 2) передатчик (транспортное звено); 3) центр ( управляющее звено : запуск-анализ-ответ); 4) воспринимающее звено ответа; 5) элементы механизма действия; 6) продукт действия; 7) анализатор продукта. Такое представление о формировании ФС дает возможность определить, что такое физиологическая ФС и в чем ее отличие от патологической (ПФС). В основе физиологической функциональной системы (ФФС) лежит эволюционно закрепленное и энергетически оправданное взаимодействие между элементами, составляющими ФС и определяющие полезный результат, являющийся системообразующим элементом - (СЭ). Нормальное функционирование ФСО возможно при наличии определенных условий: