Эволюция ревматизма

1. Наличие пластического материала и энергетических ресурсов для осуществления запуска системы.

2. Сохранение нормальной структуры.

3. Наличие оптимальной системы регуляции.

4. При нарушении условий 1-го, 2-го или 3-го пунктов - полная их компенсация за счет внутри- или межсистемных взаимодействий.

Кроме того, следует заметить, что ФФСО более лабильны, менее жесткие, вари- абельнее в формах и объемах функционирования, чем ПФС. Патологические функциональные системы отличаются от ФФСО тем, что либо полезный результат является качественно или количественно измененным, дефектным, либо полезный результат достигается неэкономным (энергетически сверхзатратным) путем, с включением новых элементов и механизмов. Возникновение ПФС происходит не на пустом месте, но проходит, видимо, несколько стадий или фаз: “фазу формирования” и “фазу стабилизации или устойчивого, но патологического функционирования”. Понятно, насколько важна диагностика фазы формирования патологической системы, когда соответствующие коррекции могут быть наиболее эффективными, в отличие от терапевтического вмешательства в фазе стабильно функционирующей ПФС. В силу неидентичности ПФС как по структуре, так и по функции физиологической ФСО, меняющиеся внутри- и межсистемные взаимодействия могут приводить к формированию новых, измененных (вторичных) ПФС, часто с катастрофическими для организма результатами действий (ферментные блоки, биохимическое или структурное шунтирование и т.д.). Диагностика ПФСО, определение и понимание их структурной организации, особенностей регуляций и характера функционирования являются часто самыми сложными задачами для врача.

В предыдущих главах мы касались значимости теории Бауэра для нормального функционирования систем. Рассматривая основные положения теории Бауэра применимо к ПФСО, следует признать правомерным существование различных вариантов формирования ПФС в зависимости от тех или иных расстройств энергетики, имеющейся в системе (приложение, табл. 13)

Стабильность жизнедеятельности организма во многом зависит от адекватности и согласованности работы существующих многочисленных функциональных систем, анализировать состояние которых представляет значительные трудности в связи с частым отсутствием твердых знаний как структуры, так и характера их функционирования. Основными ориентирами являются показатели элементов, составляющих ФСО, данные о “полезном” результате - СОЭ и характере регуляции их взаимодействия. Проблема еще больше осложняется, когда вносятся грубые изменения в структуру ФС, что может привести даже к смене системообразующего элемента. Выявление подобных нарушений в системе, несмотря на их значительность, не всегда может оказаться своевременным и распознанным. Последнее приводит к получению искаженной информации, если не дезинформации, так как по сути врач имеет дело уже с патологической ФС. С другой стороны, потребность в интенсивности функционирования ФС в разные моменты жизнедеятельности неодинакова. Реактогенность ФС, чувствительность к межсистемным взаимодействиям и перестройкам изменяются, как изменяются и величина разницы между возможными критическими отклонениями параметров СОЭ и постоянство элементов, определяющих структуру ФС. Все это делает необходимым классифицировать ФСО по стабильности существования и жесткости функционирования. Таким образом, можно думать, что существуют структурно и функционально стабильные, чаще всего генетически обусловленные ФСО, от наличия которых зависит сама жизнь индивидуума, и ФС, которые вновь организуются в процессе жизнедеятельности и, что особенно важно, в процессе болезни организма, когда могут сформироваться вначале относительно лабильные, а по мере увеличения длительности заболевания - стабильные, но патологические системы, функция которых, чем более входит в противоречие с генетически обусловленными стабильными системами, тем в большей степени нарушает биоритмику, жизненную гармонию и, в конце концов, определяет смерть организма. ФСО с жестко детерминированной структурой не так много, но именно по константам их функционирования, параметрам их СОЭ, мы и пытаемся делать выводы о дефектах или потенциальных возможностях жизнедеятельности организма в целом. При всей относительности этих положений, думается, что на современном этапе развития медицины, получение информации о состоянии именно жестких ФС может более объективно отражать топику и характер нарушений деятельности организма. В то же время следует признать, что методологические и методические подходы к их изучению в достаточной степени не разработаны, а имеющиеся - не унифицированы, что делает невозможным их применение в широкой практике. Наиболее доступными для изучения и анализа в настоящее время являются системы, характеризующие динамизм функционирования организма. Это прежде всего ФС обеспечения организма кислородом (ФСОК) и субстратами окисления (ФСОСО), гемодинамического (ФСГО) и энергетического (ФСЭО) обеспечений и некоторые другие. В наших исследованиях использованы ФСО, обозначенные в серии работ сотрудников кафедры факультетской терапии СГМУ.

В ФСОК наиболее логично было включить, кроме показателей состояния регуляции, элементы, определяющие характер вентиляции кислорода в легких, степень проникновения в кровь и транспортировку к другим органам и тканям. В связи с этим ФСОК оценивалась по данным спирографии ( аппарат Мета - 1-25 ) с определением частоты дыхательных движений за единицу времени (ЧДД), объема дыханий (ОД), минутного объема дыхания (МО), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), коэффициента Тиффно, потребления кислорода (ПО), которые вместе взятые достаточно полно характеризуют состояние вентиляции кислорода в легких. Характер перфузии, транспорта и интенсивность обмена кислорода и углекислого газа с “переносчиком” - гемоглобином, проницаемость альвеолярно-капиллярных мембран и способность гемоглобина связывать кислород определялись по данным оксигемометра, пробы Штанге, исследования газового состава артериализованной и венозной крови с определением парциального давления и насыщения крови кислородом и углекислотой по методу Аструп, сатурации гемоглобина. Все указанные элементы в своей совокупности “работают” на полезный результат или СОЭ, каковым является кислородная емкость крови (КЕК) как совокупный объемно - скоростной показатель, тестируемый в ммоль О2 на 1 литр крови ( ммоль/л )

[ КЕК = 0,062 х Нв х Sa ].

Для системной характеристики гемодинамики были выбраны параметры, характеризующие как контрактильную способность миокарда - ударный и минутный объемы сердца (УО и МО), систему регуляции (частота сердечных сокращений - Ч.с.с.), так и состояние “периферического сердца” - удельное периферическое сопротивление (УПС). Причем, системообразующим элементом ФСГО было предложено считать ТК - тканевый кровоток (Н.А.Ардаматский, 1990). Таким образом, адекватное запросам органов и тканей количество кислорода, содержащегося в крови, может быть доставлено только при синхронной, сочетанной и достаточной деятельности двух ФСО, каковыми являются ФСКО и ФСГО и которые вместе образуют кардиореспираторную систему (КРС). Количество кислорода, доставленного тканям (ОДТ) в результате деятельности ФСКО и ФСГО, определяется как произведение КЕК и МОС и является важным условием энергообеспечения органов и организма в целом. Для характеристики функциональной системы энергетического обеспечения (ФСЭО) были выделены звенья, отражающие как доставку кислорода непосредственно в клетку (ОДК), так и активность ферментных систем, определяющих образование энергии в виде АТФ и креатинфосфата, которые затем должны быть использованы на синтез белка, сокращение мышц, нервнотрофических процессов и т.д. Такими звеньями в ФСЭО являются кроме ОДК, интенсивность митохондриального окисления (МХО), которая определялась по венозно-артериальной разнице СО2 (АВСО2) , количеству образующейся АТФ и проценту внутриклеточного кислорода, используемого на митохондриальное окисление (ИО2). Основным системообразующим элементом такой ФСЭО является количество образованной АТФ, определяющей степень энергообеспечения физической нагрузки.

Многие ученые предлагают мерой индивидуального здоровья считать особенности реагирования организма на средовые факторы, которые отражают адаптационные возможности организма (Парин В.В., 1974: Казначеев В.П., 1980). Эффективность адаптационных механизмов, как и возможность компенсировать повреждения, в значительной степени зависят от состояния, уровня функционирования и характера взаимодействия основных функциональных систем организма: ФСКО, ФСГО и ФСЭО. Учитывая преобладание в процессах функционирования ФС энергозависимых взаимодействий, нормальный уровень их работы во многом определяется состоянием ФСЭО. В то же время для оценки их деятельности необходимо анализировать характер их взаимодействия, так как мы твердо уверены, что “объективность следует искать только в соотношениях, а не в вещах, рассматриваемых изолированно друг от друга” (Пуанкаре А., 1983). Сопряжение двух первых функциональных систем (ФСКО и ФСГО) определяется как кардиореспираторная система и может быть охарактеризовано по степени доставки кислорода к тканям - ОДТ. С целью уточнения и одновременно упрощения проведения анализа исследования взаимосвязей указанных функциональных систем в разных фазах МПП, мы предложили графическое изображение их сопряженного функционирования. Если в системе координат по оси абсцисс (a) откладывать значения системообразующего элемента КРС - ОДТ, а по оси ординат (у) - показатель использования энергии по кислороду - ИЭО2, то расположение точек пересечения их координат, отмеченное для разных фаз МПП, будет достаточно точно характеризовать соотношение уровней функционирования КРС и ФСЭО в разных фазах МПП, отражая соответствие (или отсутствие такового) энергообеспечения запросам КРС и вероятность лимитирования работы как КРС, так и работоспособности пациента в целом (приложение, табл. 14). Из графика следует, что, если в ИМФ при умеренном гиперфункциониовании КРС уровень использования энергии приближается к необходимому, то в АФ, несмотря на гиперфункционирование КРС, использование О2 на энергию явно отстает от должного и от уровня, отмеченного в ИМФ. Причем, чем ближе к рецидиву, (т.е. к ПАФ) условия использования кислорода все более ухудшаются и все ближе приближаются к параметрам АФ. С другой стороны, анализируя график, нетрудно заметить, что наиболее эффективное использование энергии имеет место при ПРФ, так как, несмотря на общее уменьшение уровня функционирования систем, соответствие ОДТ на ИЭ лучше: процент доставки кислорода тканям почти полностью соответствует проценту использования кислорода на энергию (1,1%), тогда как в ПАФ и даже в ИМФ для 1% ИЭО2 необходимо 1,4% доставки О2 тканям ( в АФ - 1,9%).

Таким образом, используя графическое изображение соотношений уровня функционирования основных функциональных систем, можно продемонстрировать переход фаз МПП. Уровни функционирования КРС и ФСЭО могут быть рассчитаны по формуле:

ИП r = (х-100) 2+(y-100)2 , где

ИП r - интегральный показатель уровня функционирования ФС (в усл. Ед.);

х - % использования кислорода на энергию (в процентах от должного);

у - доставка кислорода к тканям ( в процентах от должного);

Предлагаемый интегральный показатель (ИПr) соотношения уровней функционирования КРС и ФСЭО позволяет количественно охарактеризовать степень нарушения энергетического баланса в разных фазах МПП. Таким образом, ИПr является одним из дополнительных показателей, который может быть использован при диагностике фаз МПП. Так, если в АФ показатель ИПr равен 43,5, что свидетельствует о явном превышении энергетических затрат по сравнению с должным (см. ИМФ), то в ПРФ развивается явная энергетическая недостаточность (ИПr =23.7), которая несколько уменьшается в ПАФ (ИПr =28.6), хотя и не достигает должной ( в ИМФ интегральный показатель равен - 30,5). Интересно, что показатель ИПr в МПП без учета фазы приближается к уровню, отмечаемому при АФ. Отсюда значимость и необходимость индивидуального и группового анализа, что в совокупности с другими параметрами может помочь более точно определить фазу процесса и уровень работы ФС.

При анализе состояния основных функциональных систем организма выявилось, что в межприступном периоде ФСОК функционирует в основном достаточно (приложение, табл. 15), отмечается лишь тенденция к ее уменьшению, особенно в ПАФ (91617 при должной 95512), а по сравнению с АФ это уменьшение достигает статистической достоверности (р < 0,05). Аналогичные результаты были получены Ж.Ж.Рапопорт с соавт. (1975), которые сообщали о кислородном дефиците у детей больных ревматизмом с РПС: отмечались уменьшение кислородной емкости крови и насыщение крови кислородом. В наших исследованиях особенно выраженные изменения в ФСОК у больных в ПАФ касались показателей перфузионно-транспортной подсистемы: проницаемости альвеолярно-капиллярных мембран для кислорода (ПО2 - 88% от должной), Sa - 93% от должной, количество Нв и, особенно кислородсвязывающей способности его, определяемой нами по пробе Штанге (Пш - 30% от должной) и уменьшение ЖЕЛ ( до 69% от должной). Тем более значимыми являются данные о компенсации ФСОК на “выходе” системы, когда СОЭ выравнивается за счет гиперфункционирования звеньев регуляции и связанных с ней показателей: ЧДД., ОД и МОД. Следует отметить, что наиболее «тонким» звеном ФСОК в МПП является перфузионно-транспортная подсистема, показатели которой даже в ИМФ не достигают нормы. Видимо, активность ферментных систем, определяющих ее функционирование в МПП, продолжает отставать от должных величин, причем, в наибольшей мере сразу же после пострецидивной фазы, как своеобразная следовая реакция. В то же время ФСГО явно гиперфункционирует (приложение, табл. 16), особенно в МПП, его истинно межприступной фазе (ТК - 176% по сравнению с должным), когда за счет резкого увеличения доставки кислорода тканям и клетке (ОДТ- 114%, ОДТ-121%) система “пытается “ нивелировать тот дефицит утилизации кислорода на энергию, который имеет место как в активной фазе, так и в МПП: использование кислорода на энергию в АФ - 63%, а в МПП - 62% по сравнению с должным (приложение, табл.24). Отсюда понятна нецелесообразность применения кардиотонических средств, хотя казалось бы наличие пороков сердца и уменьшенного УО предполагало их назначение. В этом, как раз, и определяется преимущество системного подхода и системного анализа, когда можно выявить наиболее поврежденное звено, характер и степень его компенсации, что дает возможность целесообразного воздействия, открывает пути возможной коррекции повреждений. В частности, в описываемой ситуации, наиболее рациональным видится применение комплекса средств, активирующих утилизацию кислорода, воздействующих на цитохромную систему, препаратов витаминного ряда, обладающих электронно-акцепторными свойствами.

Учитывая, что среди патогенных факторов при Р. значительная роль отводится изменениям с в о б о д н о р а д и к а л ь н о г о окисления липидов (СРОЛ), а также нарушениям в деятельности функциональной системы д е т о к с и к а ц и и - ФСД (или интенсивности интоксикации), было решено оценить степень выраженности интоксикации ( по уровню молекул средней масы сыворотки - МСМ, значимость определения которых при заболеваниях вирусной и бактериальной природы в последнее время подчеркивается в работах Б.С.Нагоева с соавт., 2000; уровню циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК и лейкоцитарному индексу интоксикации - ЛИН) и состояние СРОЛ (по содержанию малонового диальдегида - МДА, активности супероксиддисмутазы - СОД в эритроцитах и лейкоцитах, а также соотношению МДА/СОД ). Выраженность и проявления интоксикации зависят от нескольких факторов:

- этиологии процесса;

- массивности и темпа поступления токсина;

- тропности токсина к органам мишеням;

- скорости разрушения, связывания и выведения токсина из организма (детоксикации) и др.

Одним из важнейших повреждающих механизмов при ревматизме является действие ферментов и токсинов микроба. Однако вслед за повреждением, обусловленным специфической первичной интоксикацией, могут включаться механизмы повреждения вторичными метаболитами, образующимися из всего комплекса элементов как микробного происхождения, так и поврежденной функциональной системы детоксикации. Последняя состоит из нескольких подсистем (ПСТ), ответственных за:

- превращение токсических веществ;

- связывание их;

- транспорт.

Большое значение отводится таким элементам ПСТ как эритроциты, альбумин, трансферрин и церулоплазмин, буферные системы, системы ферментов, объединенных в цитохром Р - 450, ответственного за биотрансформацию и выведение подавляющего количества лекарств и других веществ. Цитохром Р - 450 имеет большое количество изоформ, которые кодируются 30 - 50 генами. Некоторые из них экспрессируются одновременно, что определяет одновременное присутствие в организме нескольких изоформ. Одно вещество может подвергнуться окислению одномоментно несколькими изоформами Р - 450, что облегчает его дальнейшее выведение из организма. За первой фазой биотрансформации лекарства (вещества) наступает следующая, в которой участвуют ферменты второй фазы УДФ-глюкоронилтрансфераза, сульфотрансфераза, глютатион-редуктаза, альдегиддегидрогеназа), что делает вещество легко выводимым из организма. Функцию подобно цитохрому Р - 450 выполняет, но несколько иным способом, ряд других ферментов: N-ацетилтрансфераза, алкогольдегидрогеназа, флавинсодержащие оксиредуктазы (Щербаков В.А., 2000). Ценные свойства церулоплазмина в настоящее время нашли свое применение даже в качестве лечебного препарата при выраженной эндогенной интоксикации для проведения комплексного лечения при ревматоидном артрите (Жаденов И.И., с соавт., 1999).

В подсиcтеме детоксикации среди механизмов превращения токсических веществ следует выделить процессы, связанные с микросомальным и немикросомальным окислением и восстановлением, протеолизом, реакциями конъюгации (эстрогены, фенолы плюс глюкуронат; гиппуровая кислота плюс глицин или другие аминокислоты) или ацетилированием. Все эти превращения происходят в печени. Кроме того, существует еще внепеченочная ретикуло-эндотелиальная ПСТ с фагоцитарными клетками крови, селезенки и лимфатических узлов, где частично осуществляются некоторые этапы детоксикации. Наконец, отдельно следует назвать ПСТ выведения токсических веществ из организма, в котором участвуют, кроме названных, еще и ПСТ почечного очищения, а также выведения через легкие, желудочно-кишечный тракт и потовые железы.

Очень часто, описывая клиническую картину заболевания, авторы связывают некоторые его проявления с интоксикацией или “интоксикационным синдромом”, не называя собственно токсин или вещество, которое обусловило те или иные симптомы, т.е. заключение о наличии интокикации носит весьма общий и сугубо интуитивный характер. Между тем, знания о конкретном токсине и его вероятном действии крайне необходимы не только для диагностики, но и для своевременного и целенаправленного лечения. В то же время клиническая, а не только терминологическая “размытость” явления интоксикации, имеет, как оказывается, определенную теоретическую базу, связанную с представлениями об “общности реакций и суммарном токсическом эффекте при действии патогенных факторов”, что устраняет необходимость конкретизации, поиска и изучения специфических признаков при действии тех или иных токсинов бактериального, вирусного или иного происхождения. В то же время крайне трудно согласиться с мнением некоторых авторов, что “клинические проявления интоксикации практически не зависят от этиологии и имеют одни и те же механизмы развития”. Однако клинический опыт свидетельствует об обратном, - определенный токсин имеет свою определенную точку приложения, свою рецепторную зону, свой орган - “мишень”, свои механизмы повреждения, а, следовательно, сопровождается и вполне определенной симптоматикой, не исключая, конечно, при этом возможность существования других клинических проявлений, характеризующих поражение наиболее чувствительных или наименее устойчивых структур. Так, с наибольшим постоянством фиксируются изменения со стороны нервной системы, как наиболее ранимой, “сторожевой” организации. В то же время, степень выраженности и характер клинических проявлений будут зависеть не только от воспринимающего аппарата, массивности, экспозиции и специфичности действующего фактора, но и от состояния антитоксических систем, как и возможности компенсации повреждений. При оценке клинических проявлений необходимо различать признаки, связанные с действием токсинов, и признаки, обусловленные последствиями интоксикации, куда включаются нарушения структуры и изменения функции органов, ФСО, механизмов компенсации и проявления декомпенсациии повреждений. В противном случае за “общностью патогенетических звеньев и ультраструктурных изменений клеток” можно не увидеть особенностей клиники заболеваний, полагая, что общность механизмов повреждений должна дать и общность клинических проявлений, тогда как последние связаны не только с повреждением, но и с защитой, и самое главное - степенью компенсации нарушений. Именно поэтому даже хронические интоксикации часто не дают длительно клинических проявлений у одних больных, и достаточно выраженную определенную симптоматику - у других, хотя и вызывают однотипные повреждения органов и ФСО. Отказ от такой позиции сводит на нет необходимость поиска специфических признаков той или иной интоксикации, тщательного изучения клиники, т.е. того, что часто определяет не только особенность индивидуальной картины болезни, но и особенность нозологии как таковой в целом.

Вышеописанное предопределило наш подход к изучению состояния функциональных систем организма, ответственных за детоксикацию. Системный подход к изучению проблемы включал необходимость учета токсических продуктов, связанных с бактериальной и (или) вирусной инфекцией, органов и клеток-мишеней их воздействия, состояния ФСО, участвующих в ответных реакциях, и, наконец, изучение показателей, напрямую характеризующих интоксикацию и детоксикацию. Если признать, что “мишенями” для бактериальных эндотоксинов (БЭ) являются клетки крови и тканей: макрофаги, гранулоциты, тромбоциты, тканевые базофилы (тучные клетки), изменение функции которых чутко улавливается в связи с “выбросом медиаторов” гуморальными регуляторными системами (свертывающей и антисвертывающей, кининовой, системой комплемента и др.), то нетрудно себе представить многофакторность и сложность интегрального анализа, который должен быть осуществлен для характеристики состояния функциональной системы детоксикациии в целом.

Теоретически изменение характера инфицирования при Р в МПП должно проявиться в степени выраженности микробно-вирусной и тканевой дисферментациии, так как уровень ферментов и токсинов инфекта, отмечаемый в сыворотке крови, а также продуктов реакций в виде токсичных метаболитов не постоянен и должен соответствовать фазе процесса. Однако, если в АФ у больных ревматизмом выявлена достаточно выраженная интоксикация, характер которой лишь изменялся в зависимости от степени активности процесса и интенсивности микробного присутствия, то в МПП из параметров, выбранных для характеристики интоксикации, статистически значимые различия по сравнению с контролем были зафиксированы по МСМ (51 2,7 и 45,2 2,8 мг/мл, соответственно, р < 0.05 ) и ЦИК (242 3,7 и 220 10,7 оптич. ед., соответствено, р < 0.05). Наибольшая разница в проявлениях интоксикации определялась при сравнении степени ее выраженности у больных в АФ и в ИМФ МПП (приложение, табл. 17), хотя даже в ИМФ уменьшение ее не достигало уровня здоровых лиц ( р по всем параметрам > 0,05).

Рассматривая состояние свободнорадикального окисления липидов и его возможное патогенное воздействие на клетки, следует вспомнить, что образование гидроксильных радикалов в физиологических условиях ингибируется воздействием двух взаимосвязанных между собой ферментных систем - каталазы и супероксиддисмутазы (СОД), которые осуществляют центральную роль в регуляции ПОЛ на стадии инициирования процесса. При этом своеобразными “ловушками” гидроксильных радикалов являются амлифатические спирты, а перекисных радикалов - стероидные гормоны, аскорбиновая кислота, витамин Е и убихиноны.

Другой механизм антиоксидантной защиты (АОЗ) связан с удалением ионов металлов переменной валентности из гидрофобной фазы мембран с помощью хелатирующих соединений - органических кислот, гистидина и т.д.

Этот путь АОЗ имеет очень большое значение в случае недостаточной активности глутатион-пероксидазы, когда при наличии ионов металлов из гидроокисей фосфолипидов могут образовываться свободные радикалы, причем процесс иногда имеет цепной и разветвленный характер. Реакции, катализируемые глютатион-пероксидазой, превращают гидроокиси фосфолипидов в оксипроизводные, которые затем под действием фосфолипазы А2 распадаются с освобождением оксикислоты - интермедиат окисления жирных кислот. Неспецифическим фактором регуляции ПОЛ является структурный антиоксидант мембран, функция которого состоит в блокаде проникновения полиеновых фосфолипидов. Последние являются субстратом ПОЛ для молекулярного кислорода, его активных форм, интермедиатов и катализаторов. Отсюда понятна резкая активизация ПОЛ при нарушениях структурной организации мембран, что является одним из эффектов действия токсинов и ферментов бактерий. С другой стороны, основными источниками свободных радикалов являются клеточные и неклеточные активаторы воспаления, ферментативно активированные токсины и различные токсичные примеси атмосферы ( озон, СО, NO, УФО, продукты табачной пыли и дыма и т.д.). Алгоритм процесса ПОЛ представлен тремя операциями: первая или начальная определяется как инициация или “кислородный” этап. Сутью второй операции является собственно образование свободных радикалов липидов - “свободнорадикальный “ этап, и третья операция связана с продукцией липидов - “перекисный” этап. Защита от свободных радикалов, заключающаяся в основном в их каталитическом обезвреживании, осуществляется в организме человека, прежде всего, за счет действия следующих ферментных систем:

а) супероксиддисмутазы, активирующей превращение аниона кислорода в перекись водорода ;

б) каталаз, которые переводят перекись водорода в воду и молекулярный кислород;

в) пероксидаз, восстанавливающих перекись водорода до воды при помощи различных естественных восстановителей (например, глутатиона).

Имеющиеся сведения о состоянии ПОЛ при ревматизме сводятся к данным о значительной активизации процессов свободнорадикального окисления, однако это в основном касается больных ревматизмом в активной фазе. Отмечается снижение активности СОД эритроцитов, причем чаще у больных с А11, у которых фиксировалось микробное присутствие (Ребров А.П., 1995). Если иметь в виду частоту встречаемости изменений ПОЛ у больных ревматизмом в МПП, то следует признать, что наиболее часто такие изменения наблюдались у больных в ПАФ и ПРФ (приложение, табл. 18), причем их характер относительно однотипен: преобладание СРО над интенсивностью антиоксидантной защиты, и только в ИМФ активность АОС превышала таковую как у больных Р. в АФ, так и здоровых лиц, о чем свидетельствует соотношение СОД/МДА. Причем, активность СОД, этого универсального внутриклеточного “чистильщика” супероксидных радикалов как в эритроцитах, так и в лейкоцитах, значительно превышала уровень показателей здоровых лиц, а также аналогичные параметры у больных в других фазах Р. : АФ, ПРФ и ПАФ МПП. Проведение степ-теста у больных Р. как в АФ, так и МПП выявило снижение от уровня покоя активности СОД на 15% и 10% (соответственно), что свидетельствует об активации второго этапа ПОЛ с увеличением МДА и малых возможностях механизмов компенсации повышенной активности СРО даже в МПП. С этих позиций становится понятным механизм возможного респираторного “взрыва” лейкоцитов при фагоцитозе, который активируется как при физической нагрузке, так и в АФ при массивном нападении и остается значительным в МПП. А фагоцитарная деятельность клеток сопровождается накоплением агрессивных форм кислорода и без соответствующей активации АОС может сдвинуть неустойчивый баланс СРО и АОС. Повреждение же клеточных мембран клеток тканей, который сопутствует повышению активности СРО, может запустить иммунопатогенные реакции, аутоиммунный процесс и привести к вспышке ревматизма.

Суммируя приведенные выше данные, можно сделать вывод, что ММФ и МПП ревматизма являют собой определенную эволюционную форму классического варианта течения Р., обусловленную изменением как макро,- так и микроорганизма в условиях иного состояния внешней среды, оказывающей свое воздействие, включая генетический уровень, на всех участников процесса. Таким образом, для выявления измененной формы заболевания необходимы иные критерии диагностики, которые, как показали наши исследования, должны включать результаты изучения:

- развития заболевания, с учетом данных о наследственности и генетических маркерах;

- клинических и лабораторных показателей степени выраженности, характера инфицированности и адекватности реакций на инфект со стороны организма больного;

- степени выраженности интоксикации, состояния систем детоксикации, свободнорадикального окисления и АОС;

- характера и степени выраженности воспалительных изменений со стороны внутренних органов с обязательным использованием системного подхода и системного анализа основных ФСО;

- особенностей нарушения терморегуляции; для выявления последних необходимо использовать все доступные методы: двухчасовую термометрию, тепловую термографию или контактную термометрию и др.;

- показателей изменений работоспособности;

- времени, прошедшего после последней (или первой) «ревматической атаки»;

- суммарной балльной оценки критериальных признаков, каковым является ряд клинико-инструментальных показателей МППР.

Была проведена балльная оценка 17 наиболее значимых (по информативности и чувствительности) клинико-инструментальных показателей МППР, что позволило составить своеобразные модели МПП и его фазы. Сумма показателей в баллах, обнаруженная у конкретного больного, сравнивалась с “идеальной” (табличной), характерной для той или иной фазы, что делало возможным с достаточной степенью достоверности отнести больного к той или иной группе больных МПП, диагностировать фазу МПП у конкретного больного, о чем подробно описывалось выше ( приложение, табл. 25).

V. Некоторые вопросы реабилитации, диспансеризации, профилактики и лечения ревматизма

ревматизм эволюция межприступный противоинфекционный

В зависимости от понимания и подхода к рассмотрению основополагающих положений этиологии и механизмов развития ревматизма должны решаться все остальные ворпросы, связанные с заболеванием: профилактики, реабилитации, диспансерного наблюдения и лечения. Принципиальное значение имеет признание ревматизма хронической стрептококковой болезнью, с возможной трансформацией микроба в L- форму и участием вирусной инфекции на различных этапах развития процесса. Стратегия и тактика врача по планированию лечения Р будет строиться по - разному в зависимости от признания Р острым или хроническим заболеванием. И здесь мы еще раз сталкиваемся с проблемой неодинакового подхода к оценке современного состояния вопроса о ревматической лихорадке и ревматических пороках сердца. Дело не в том, что термин “ревматизм” “вышел из употребления в международной литературе и публикациях ВОЗ, в которых данное заболевание обозначается как РЛ, а в принципиальном отличии взглядов на РЛ, которая оценивается Комитетом экспертов ВОЗ как острое заболевание, продолжительностью 6 - 12 недель, а “ее хроническое” или “непрерывно-рецидивирующее” течение не рассматривается, т.е. человек признается здоровым (!?). Но если это так, то через 12 недель, то есть с окончанием заболевания либо мы должны прекратить всякие лечебные мероприятия, так как пациент признается здоровым и не рассматривается как “больной ревматизмом в неактивной фазе”, либо должны признать, что процесс на этом не заканчивается, и необходима, как это и рекомендуется в Докладе экспертов ВОЗ, длительная бициллиновая терапия (но имеем ли мы тогда право лечить здорового человека, вводить ему в течение пяти лет далеко не безобидный лекарственный препарат? Ведь после острой пневмонии, если она действительно закончилась выздоровлением, никто не рекомендует введение бициллина!). Для того чтобы иметь на это хотя бы моральное право, мы должны быть убеждены, что человек продолжает болеть, и для профилактики возможного рецидива РЛ, “риск развития которого не исчезает даже после трансплантации клапанов”, необходима бициллинмедикаментозная профилактика. Pope R.M. (1990) свидетельствует, что “РЛ длится 1-3-6 месяцев. Рецидивы возможны в случаях преждевременного прекращения лечения ( но когда его нужно прекращать?), а также у пациентов, имевших кардит во время первой атаки”. А так как кардит даже “ в период последней вспышки в США встречался в 75-90 % случаев “, то следует ожидать, что практически у всех перенесших РЛ может быть рецидив. Но если мы признаем риск развития рецидива заболевания, а “рецидив” является одной из главных закономерностей хронического процесса (ремиссия - рецидив - ремиссия), то мы должны признать, что РЛ - есть хроническое заболевание, с доказанной персистенцией стрептококка, и именно поэтому больные, перенесшие РЛ, действительно нуждаются в профилактическом круглогодичном введении бициллина. Это не значит, что введение бициллина гарантирует на 100%, что рецидива Р. не будет, потому что полностью проблема Р. и его рецидивов не решена и существует еще масса вопросов, остающихся без ответов. Однако в настоящее время, видимо, надо твердо заявить, что в угоду или в “пользу унификации терминологии” нельзя пренебрегать принципиальными положениями, разработанными крупнейшими отечественными ревматологами, которые посвятили исследованиям всю свою жизнь, и правильность взглядов которых подтверждена теорией и практикой.

Кроме того, в последние годы при решении проблем реабилитации, профилактики и лечения придается большое значение рассмотрению вопросов, связанных с оценкой качества жизни пациентов (КЖ). Под последней понимается “интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии.” В современной литературе, особенно зарубежных авторов, наибольшее распространение получило значение такого термина как “качество жизни, связанное со здоровьем” (M.C. Salk et all.,1992; B.Spilker, 1996). По сути, ни одно крупное исследование не может считаться законченным, если не дана оценка состояния пациента или группы пациентов с позиции КЖ. Только сочетанное заключение врача, выполненное со строгих медицинских позиций, и субъективное восприятие собственного состояния, сообщенное самим больным, может в полной мере дать объективную оценку состояния здоровья пациента. Отсюда понятна значимость получения врачом информации о КЖ при оценке результатов как реабилитационных и собственно лечебных, так и профилактических мероприятий. Постоянное внимание врача к КЖ больного позволяет вовремя проводить коррекцию во взаимодействующей диаде врач-больной, добиваясь согласия по всем вопросам (комплаентность), так необходимого для успешного лечения. Следует отметить, что для врачей российской медицины всегда имело огромное значение (и это занимало центральное место в процессе обучения и воспитания) установление полного взаимопонимания между врачом и пациентом, что невозможно без учета КЖ последнего, но исследования по изучению КЖ, с применением специальных методик и инструментов оценки, стали появляться в нашей стране относительно недавно, как, впрочем, и во всем мире, лишь в последние годы, хотя к “ настоящему времени имеется уже более 10 тысяч публикаций по оценке КЖ в различных разделах медицины” (Новик А.А. с соавт., 2000). В связи с вышеизложенным понятно, что к началу выполнения наших исследований по изучению МПП, вопрос о специальном исследовании КЖ не стоял, но косвенно в процессе наблюдения за больными, условиями работы на предприятии и бытом, по результатам ответов на вопросы анкет можно было сделать и делались определенные выводы, которые учитывались при составлении индивидуальных и групповых программ лечебных и реабилитационных мероприятий, в частности, по улучшению условий труда, переводу работника из холодных, сырых помещений, на сокращенный рабочий день, исключению ночных смен и других. В то же время, при исследовании КЖ не следует забывать, что хотя субъективные выражения проявлений болезни объективны, оценка их всегда должна оставаться за врачом, который обязан провести строгое сопоставление и сравнение с полученным материалом физикального и инструментального (“объективных”) обследований, устанавливая их соответствие (или несоответствие), что далее имеет значение при определении выводов и медицинских заключений. Именно с этих позиций нами и проводилась оценка состояния жизни и здоровья больных в МПП ревматизма, составлялись индивидуальные и групповые программы реабилитационных, профилактических и лечебных мероприятий.

Основные сложности, с которыми сталкивается практический врач или ревматолог, как нами уже было отмечено, связаны с вопросами дальнейшего наблюдения за больными, выбывшими из стационара. Ревматолог должен точно знать, в чем конкретно заключается содержание их работы по диспансеризации, чтобы она не превратилась в фикцию и формальность. Прежде всего, как нам представляется, необходимо, чтобы в группе больных, подлежащих наблюдению, было выделено несколько подгрупп:

1) подгруппа больных, перенесших типичную ОРЛ. Согласно рекомендациям ВОЗ, такие больные должны после стационарного лечения наблюдаться в течение пяти лет. В дальнейшем они не считаются больными Р и не требуют наблюдения, но в течение пяти лет им все же рекомендуется введение круглогодично, каждые три недели, бициллина-5. Принимая эти общие положения, хотелось бы подчеркнуть, что в зависимости от определения характера инфекта в этот период (неизмененный -гемолитический стрептококк, L-форма стрептококка или вирусы Коксаки или простого герпеса в количествах, превышающих значения “микроэкологии крови”) и состояния систем антибактериальной и антивирусной защиты необходимы соответствующие мероприятия, корригирующие выявленные изменения. Чаще всего на практике приходится либо проводить иммуномодулирующую терапию, либо серотерапию иммуноглобулином нормальным человеческим, “противококсачным или противогерпетическим” иммуноглобулином и другими по определенным схемам (Кац Я.А., 1990; 1995;1999);

2) вторая подгруппа больных Р должна включать пациентов после повторных атак, с пороками сердца, повреждениями других органов или ФСО, лечение которых проводилось в стационарных или в амбулаторных условиях. Как правило, у таких больных имеются признаки недостаточности кровообращения, и задача ревматолога заключается не только в проведении мероприятий по профилактике возможной активации Р, но и в лечении недостаточности кровообращения или других осложнений ревматического процесса;

3) в третью подгруппу входят больные с маломанифестной формой ревматизма, когда точность диагностики вызывает у врача сомнения; когда проявления заболевания минимальны; когда необходимо провести дифференциальную диагностику, выделив больных с ПРФ или ПАФ МПП. В эту же подгруппу относят больных с ИМФ МПП, так как она, как правило, малочисленна. Для разграничения и выделения подгрупп используют критерии диагностики разных фаз МПП, указанных выше;

4) отдельную подгруппу составляют так называемые “угрожаемые” по Р. В эту подгруппу объединяют часто болеющих простудными заболеваниями, тонзиллитами и фарингитами.

Однако составление различных групп наблюдения возможно при грамотно организованном учете всех больных Р, находящихся на врачебном участке или данном производстве. В то же время, как показал наш опыт, списки больных Р, находящихся на учете в здравпунктах и МСЧ предприятий далеко не всегда соответствуют истинному количеству имеющихся на предприятии больных. Именно поэтому, приступая к составлению плана профилактических или реабилитационных мероприятий, рекомендуется провести работу по активному выявлению больных Р. среди рабочих и служащих производства. Подобная работа была выполнена автором на одном из крупных предприятий г.Саратова в 1985-1990 г.г. В 1971г. были опубликованы рекомендации Всемирной Ассамблеи Здравоохранения, в соответствии с которыми, все массовые медицинские обследования группируюся следующим образом:

эпидемиологические исследования, задачей которых является получение информации о состоянии здоровья определенной популяции, что может быть осуществлено при обследовании выборочной группы из данной популяции;

эпидемиологический надзор за болезнями, в задачу которого входит оценка изменений, происходящих в состоянии здоровья популяции, с тем чтобы определить проблемы, требующие принятия немедленных мер для составления долгосрочного эпидемиологического прогноза;

- cкрининг, направленный на выявление латентных и нераспознанных случаев заболеваний среди населения (Thorner R.M., Remein Q.R., 1981).

Исходя из этих положений можно констатировать, что наше исследование, как это будет показано, должно было ответить на вопросы, входящие в задачи, стоящие при массовых медицинских обследованиях групп, составленных согласно рекомендациям Всемирной Ассамблеи Здравоохранения. При этом можно было применить разные методы. Либо использовать автоматизированные системы для многофазного обследованния типа Кайзер и Тосиба (M.F.Collen, 1974; T. Kobajashietal, 1974), либо предварительно провести анкетирование, с последующей обработкой через 3-5 дней на ЭВМ. Нами была применена вторая, но видоизмененная система, когда анализ анкетирования был проведен не только групповой, но и индивидуальный, экспертом, с особой тщательностью и учетом различных нюансов, которые не всегда могут быть запрограммированы. Основной целью работы по активному выявлению больных в условиях производства на первом этапе было, конечно, определение истинного количества больных и, по возможности, осуществление основного принципа диспансеризации групп населения - доклинического распознавания заболевания или его рецидива с использованием автоматизированной системы скрининга. Однако по техническим причинам полностью автоматизировать скрининг нам не удалось. Поэтому была принята описанная выше видоизмененная программа, при которой использование ЭВМ проводилось лишь на последнем этапе. Другими словами, технологическая информационная система была применена только для решения задач автоматизации анализа результатов клинико-лабораторных исследований. Однако основные требования, предъявляемые к скринирующим системам, - надежность и быстрота получения результатов - были выполнены. Учитывались: польза, безопасность, простота, стоимость, специфичность, чувствительность и потенциальный вред проводимой работы. Причем, последнее было полностью исключено. Кроме того, мы отдавали себе отчет в том, что многие рутинные методы исследований таким требованиям не отвечают, в связи с чем им предшествовало выявление клинических признаков и факторов риска, а затем целенаправленное использование дополнительных методов исследования, что в конечном итоге способствовало оптимизации всей системы диспансеризации больных Р.

Применение основных положений детерминистской логики при составлении системы анкетного скрининга, позволило решить задачи выбора методов обследования и определить (сформировать) группы особого риска. После определения меры ценности признаков и проведения соответствующей обработки данных стало ясно, что для распознавания фаз МПП может быть применен табличный метод ( приложение, табл.19).

Системный подход и системный анализ позволили выявить и понять направленность эволюционных процессов при Р, при этом оценить не только характер и степень поражения органов и звеньев ФСО, но и определить подходы к оптимизации лечебных и профилактических мероприятий. Разработаны программы согласно этапам обследования: на догоспитальном этапе и на этапе верификации диагноза в стационаре. На основе полученных результатов составлялись характеристики общесоматического статуса как для угрожаемых, так и больных Р с ММФ и в разных фазах МПП с последующей разработкой индивидуальных планов профилактики и терапии.

Как уже отмечалось, обследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе после ознакомления с условиями производства была составлена анкета для активного выявления больных Р. (приложение, табл. 21). К сожалению, унифицированных методов как оценки качества анкет, так и обработки результатов анкетирования на ЭВМ не существует, что затрудняет сравнение результатов исследований разных авторов. Разрабатывая методику оценки эффективности анкетирования (в соавторстве с И.Д.Кузовой), одной из подзадач являлось получение достоверных показателей и оценка качества составленной нами анкеты (приложение, табл. 21), для чего необходимо было определить значимость каждого входящего в нее вопроса, что можно было сделать применяя метод дискриминантного анализа. Причем, важно было выяснить, действительно ли по данной анкете можно выявить группу больных или угрожаемых по Р и с какой вероятностью ошибки. Для этого, в начале анализа все анкетированные были разделены на две группы: больные Р (50 человек) с верифицированным (ранее или при настоящем исследовании) диагнозом в клинике, и группа условно здоровых (1500 рабочих и служащих предприятия), среди которых ставилась задача выявить больных Р, по той или иной причине не находящихся на учете или не знающих о своем заболевании (приложение, табл. 20)

Обработка материала проводилась по разработанной программе (Кузовая И.Д.), суть которой сводилась к следующему. После проведенной дискриминации (разделения на группы) была получена дискриминантная функция (ДФ), с помощью которой каждый пациент относился к той или иной группе. Геометрически дискриминантная функция представляла собой гиперплоскость, четко разделяющую две группы. Математически ДФ записывалась как линейная зависимость от всех вопросов анкеты: х = 1 (вопрос первый) +…+12 (вопрос двенадцатый). В дальнейшем ДФ могла быть использована для отнесения того или иного пациента к одной из двух групп. Результаты ДФ проверялись по нескольким критериям:

1. Дистат - статистическое расстояние между группами (должно быть >1). В нашем случае >6 (!).

2. Статистика Уилкса - оценка достоверности результатов (менее 0,5). В нашем случае <0,1 , что подтверждает хорошее разделение между группами.

3. Значение Х2 оказалось 33 при числе степеней свободы n = 4, что соответствует уровню значимости 0,000001. При сравнении с табличным уровнем значимости (0,1) выявляется достоверное разделение между группами.

Таким образом, можно утверждать, что применение дискриминантного анализа, с точностью до 95% выявляет значимое различие между двумя группами, что позволяет рекомендовать как разработанную анкету для активного выявления больных ревматизмом в условиях производства, так и применение указанного метода анализа анкетирования на ЭВМ. Анкета была распространена среди 1500 человек. По разработанной системе анализа анкет было выделено несколько групп:

1) больные Р. с установленным ранее диагнозом и находящиеся (или не находящиеся ) под наблюдением в МСЧ завода или по месту жительства;

2) группа лиц, имеющих большое число признаков (>5) или определенные их сочетания, свидетельствующих о большой вероятности наличия Р.;

3) группа “угрожаемых”, куда вошли лица, часто болеющие фарингитами, хроническими тонзиллитами, врожденными пороками сердца, из семей, неблагополучных по Р., и т.д.

На втором этапе лица из выделенных групп были осмотрены ревматологом, после чего часть больных для верификации диагноза была направлена в клинику. После проведенного обследования (программа обследования описана в главе I) были составлены окончательные группы больных, подлежащих диспансерному наблюдению. Причем, для каждого больного составлялся индивидуальный план реабилитационных или профилактических мероприятий, исходя из фазы МПП, наличия или отсутствия осложнений Р. В соответствии с рекомендациями ВОЗ при планировании профилактических мероприятий необходимо предусмотреть проведение двух самостоятельных этапов (стадий): первичного, включающего радикальное лечение острых стрептококковых инфекций и их осложнений, а также профилактику бактериального эндокардита. Мероприятия второго этапа направлены на предупреждение рецидивов и “прогрессирования ревматизма у лиц, уже его перенесших” (Кузнецова С.М. с соавт., 1996). Последняя формулировка вызывает вопросы, в частности, о каком прогрессировании заболевания может идти речь, если оно “перенесено”. Так или иначе, но для первичной и вторичной профилактики в рекомендациях ВОЗ и Института ревматологии АМН РФ использование антибиотиков пенициллинового ряда и прежде всего пролонгированных бензилпенициллинов (бициллин, экстенциллин, ретерпен) стоит на первом месте, так как - гемолитический стрептококк гр. А продолжает оставаться чувствительным к препаратам этой группы. В качестве альтернативных средств называются макролиды и, прежде всего, эритромицин, как наиболее доступный препарат. В то же время имеются данные, что в России отмечается 13-17% - ная резистентность -гемолитического стрептококка группы А к макролидам, при этом “распространение получил М-фенотип резистентности”. (Насонова В.А. с соавт., 1999). Однако, расширение арсенала возбудителей, сочетание воздействия на организм стрептококка и вируса, наличие L- форм стрептококка и multidrag eflux sistem (системы удаления лекарственных веществ), изменение чувствительности стрептококка к антибиотикам и реакций макроорганизма на антибиотические средства делают необходимым тщательную коррекцию начальной эмпирически назначенной антибактериальной терапии. Интересно, что Timon C., с соавт. (1990) при изучении инфицированности поверхностной и глубокой микрофлоры миндалин при тонзиллите установил наличие - гемолитического стрептококка гр. А,С,D у каждого пятого больного поверхностной части и у каждого третьего больного - глубокой, причем 74% микроорганизмов, выделенных из глубоких слоев миндалин, являлись продуцентами -лактамаз, инактивирующих большинство антибиотиков пенициллинового ряда. В то же время амоксициллин продолжает оставаться препаратом выбора при лечении острых стрептококковых тонззиллитов, фарингитов и ангин, а в случае развития ОРЛ рекомендуется вводить бензилпенициллин до 5 млн в сутки в течение двух недель с последующим переходом на пролонгированные формы пенициллина. Группа экспертов ВОЗ (исследовательская группа) предлагает использовать дюрантный пенициллин (бициллин) для лечения стрептококковых фарингитов по 1 млн 200 тыс. ед в/м. В случае хронической очаговой А-стрептококковой инфекции ( рецидивирующего фарингита или тонзиллита ) наиболее рациональным является применение макролидов (эритромицин, сумамед или азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Эти препараты обладают не только антистрептококковой активностью, но и имеют ряд других преимуществ. Наиболее доступным из макролидов остается эритромицин, который назначается по 250 тыс. ед. 4 раза в день, 10 дней, перед едой. Однако последнее время появились данные о нарастании устойчивости А-стрептококков к эритромицину, и, кроме того, довольно часто его прием сопровождается выраженными расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, жидким стулом и т.д. Значительно меньше побочных действий имеют все другие перчисленные макролиды, а возможность их назначений на более короткий срок (5-7 дней) и однократный прием в сутки, при значительно большей активности, возможность применения при непереносимости -лактамных антибиотиков и при внутриклеточной локализации стрептококка делают макролиды препаратами, заслуживающими самого серьезного внимания. Полноценный эффект антибактериальной терапии, но не полной санации (!), может быть получен при применении препаратов с антилактамазным действием - амоксициллин-клавуланат и ампициллин-сульбактам, которые, вызывая ингибицию -лактамаз, защищают антибиотик от гидролиза, вызывая бактерицидный эффект. Имеющиеся в настоящее время цефалоспорины IY поколения (цефалексин, цефаклор, цефаксим) не уступают по интенсивности антистрептоккокового действия, причем тоже при 5-дневном курсе лечения. В то же время рекомендовать 5 - и 10 -дневные курсы лечения следует осторожно, так как все должно решаться у постели конкретного больного, помня о том, что ”универсальной схемы, обеспечивающей 100% - ную элиминацию стрептококка из носоглотки, в мировой практике не имеется”.