Действия врачей-наркологов, проводящих медицинское освидетельствование на состояние опьянения

Характерна деградация личности с формированием асоциального статуса, игнорированием социальных, карьерных, семейных интересов в пользу злоупотребления препаратами гипно-седативной группы.

Наиболее характерные, часто встречающиеся симптомы опьянения:

Поведение - заторможенность, сонливость, возможно возбуждение с агрессией.

Сознание - нарушено, спутано.

Речь - смазана, дизартрична.

Вегето-сосудистые реакции - профузный пот.

Артериальное давление - гипотензия.

Зрачки - сужены, резкое ослабление конвергенции, аккомодации, реакции на свет.

Нистагм - горизонтальный.

Мимика - гипомимия.

Походка - ухудшение моторной координации, пошатывание, движения порывистые, размашистые, атаксия.

Прочее - понижение поверхностных рефлексов.

Опьянение при вдыхании паров летучих углеводородов

Вдыхание паров органических летучих соединений (различные классы летучих углеводородов, эфиров, кетонов) стало широко распространенным явлением среди детей и подростков в последние полтора десятилетия. Эти психоактивные вещества входят в состав некоторых видов клея, аэрозолей, растворителей, лаков, красок, горючего. Для опьянения в основном используются толуол, бензол, перхлорэтилен, бензин, ацетон и другие средства бытовой химии и клеи (чаще «Момент»).

Механизм действия связан с возникновением токсической гипоксии головного мозга, которая в первую очередь возникает в коре, а по мере нарастания интоксикации распространяется на другие его отделы и стволовые структуры. Основными эффектами являются эйфория, галлюциноз («мультики», «кино» с собственным участием), помрачение сознания делириозного и онирического характера. При интенсивной интоксикации возможно развитие острой токсической энцефалопатии и токсической комы.

Клиника опьянения условно делится на несколько фаз. В первой фазе после 2-3 вдохов появляются сомато-вегетативные реакции защитного типа в форме реакций на интоксикацию: головная боль, головокружение, тяжесть в голове, ощущение резкого прилива крови к голове, сильное сердцебиение, диплопия, тошнота, рвота. Если ингаляция прекращена на этом этапе, отмечается сильная слабость, вялость, шаткость походки, чувство дурноты. Если интоксикация продолжается, появляются новые ощущения, субъективно воспринимаемые как позитивные. Развивается опьянение с ощущением радости, веселым и благодушным настроением, приятным головокружением. Мысли проясняются, все происходящее воспринимается в позитивном ракурсе.

При продолжении ингаляции нарушенное сознание приобретает характер помраченного. Развивается делириозно-онирическая картина, сопровождающаяся своеобразными явлениями дереализации и деперсонализацими: возникает ощущение полета, окружающие предметы меняют свои очертания и размеры, появляются зрительные иллюзии и галлюцинации, которые сами подростки называют «мультиками». Нередко в этом состоянии одурманенный подросток совершает опасные действия, может выпрыгнуть из окна, получить удар током, схватившись за силовой кабель, который в сознании опьяневшего выглядит как змея (ингаляции паров летучих органических веществ часто происходят на чердаках, в подвалах или нежилых помещениях, имеющих какое-либо силовое электрооборудование). В состоянии опьянения зрачки расширены, лицо гиперемировано, носогубный треугольник с характерным бледно-серым оттенком, склеры инъецированы, отмечается тахикардия и тахипноэ, интенсивный кожный зуд. Вся картина опьянения длится около часа.

После прекращения вдыхания паров начинается обратное развитие картины острой интоксикации. Через несколько минут исчезают галлюцинаторные образы, наблюдается постепенное восстановление ориентировки, появляется способность к более или менее адекватной оценке обстановки, исчезает повышенный фон настроения. На выходе из состояния опьянения бывает сильная головная боль, слабость, тошнота, рвота, расширение зрачков, мелкий тремор пальцев рук, атаксия, гипотония, учащенное дыхание. Характерным признаком интоксикации является специфический химический (ацетоновый) запах изо рта, от одежды. В карманах часто можно обнаружить аксессуары для ингаляции - непосредственно вещество для вдыхания, тряпки, пропитанные им, целлофановые пакеты, которые надевают на голову в процессе ингаляции. Остаточные проявления интоксикации могут длиться от нескольких часов до 2-3 суток. В этот период отмечается выраженная астения, тошнота, жажда, химический привкус во рту, боли в животе, парестезии, затрудненное мочеиспускание.

Признаками отравления являются нарушенное и помраченное сознание, гипотония, тахикардия, сердечная аритмия, затрудненное дыхание, снижение мышечного тонуса, расширение зрачков.

Систематические ингаляции паров летучих органических веществ приводят к нарастающим психическим, неврологическим и соматическим расстройствам. Нарастают признаки психоорганического синдрома (чаще - по астено-апатическому типу) в рамках токсической энцефалопатии, аффективные нарушения (дистимии, депрессия, дисфория). Снижаются интеллектуальные способности, ухудшается память, речь, координация движений, падает успеваемость, нарастают признаки деградации. Отмечается периферическая нейропатия, диффузная атрофия черепно-мозговых нервов, сенсорная и моторная тетраплегия, невралгия тройничного нерва (при использовании трихлорэтилена), мышечная атрофия. Эти симптомы являются следствием развития атрофических процессов в головном мозге с расширением сильвиевых и межполушарных щелей, расширением четвертого желудочка, цистерн мозга, атрофией червя мозжечка, поражением ретикулярной формации. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются склонность к аритмии, вплоть до фибрилляции желудочков, брадикардия, гипотензия, токсическая кардиопатия. Со стороны дыхательной системы - признаки хронического раздражения дыхательных путей с последующим их изъязвлением и кровоточивостью, хроническая пневмония. Со стороны других внутренних органов нередко, особенно при толуоловой токсикомании, выявляется токсическая нефропатия, почечный тубулярный ацидоз, гломерулонефрит, токсический гепатит, внезапный некроз печени. Со стороны кроветворной системы - апластическая анемия и лейкемия. Нарастают нарушения иммунологической функции на фоне интенсивного перекисного окисления липидов, усиливаются воспалительные процессы.

Клинические признаки опьянения требуют подтверждения химико-токсикологическими исследованиями.

Наиболее характерные, часто встречающиеся симптомы опьянения:

Поведение - соответственно нарушенному сознанию.

Сознание - помрачено, дереализация, деперсонализация, зрительные галлюцинации.

Речь - смазана.

Вегето-сосудистые реакции - гиперемия лица, носогубный треугольник бледно-серый, склеры инъецированы.

Пульс - тахикардия.

Зрачки - расширены.

Походка - атаксия.

Опьянение при острой интоксикации препаратами с атропиноподобным действием

В эту группу входят препараты с холинолитическим действием - циклодол, паркопан, артан, ромпаркин и др. Такие препараты, обладая способностью вызывать интоксикацию и своеобразное опьянение при их немедицинском злоупотреблении приемом высоких доз, способны вызывать химическую зависимость. Тем не менее, значительно чаще отмечается эпизодическое злоупотребление ими, как правило, в сочетании с коморбидной психиатрической патологией.

Опьянение после приема 5 - 6 и более таблеток циклодола развивается через 15-20 минут. Его начальные проявления характеризуются появлением приятного головокружения, легкости в теле, эйфории. Все окружающее вызывает субъективно приятное ощущение, опьяневший становится болтливым, отмечается повышенная моторная активность, стремление к деятельности, веселью. Это состояние длится около получаса и сменяется вялостью, пассивностью. Постепенно развивается картина делириозного помрачения сознания (атропиновый делирий). В начальной фазе психоза темп мышления замедлен, сохраняется возможность контролировать происходящее вокруг. В течение 2 - 3 часов делириозная картина приобретает более развернутый характер. Нарастает галлюциноз. Галлюцинации истинные, вначале носят характер элементарных (акоазмы, фонемы, изменяющиеся красочные цветные образы). Появляются характерные для циклодолового опьянения нарушения восприятия пространства (калейдоскопическая смена окружающей обстановки), тактильные и зрительные галлюцинации, когда образ или предмет то исчезает, то появляется вновь. В литературе часто описывают такой элемент психоза, как феномен «исчезнувшей сигареты», когда опьяневший вдруг «замечает» исчезновение сигареты, которая у него только что была в руках. Неожиданно эта сигарета «появляется» вновь, что вызывает удивление и радость у опьяневшего. По мере утяжеления делирия усиливаются наплывы фантастических образов, искаженное восприятие окружающей обстановки.

Опьянение холинолитиками имеет своеобразный неравномерный волнообразный характер, оно то усиливается, то ослабевает. В этот момент опьяневший способен «включаться» на короткий промежуток времени в реальность, сообщать о своих переживаниях и видениях. Затем он вновь погружается в них, становится отрешенным, заметны внешние признаки галлюцинаторной активности. В структуре атропинового делирия возможны реакции страха как результат восприятия устрашающих галлюцинаторных образов, попытки убежать, спрятаться. Приступы страха могут сопровождаться выраженной вегетативной симптоматикой - потливостью, дрожью, расширением зрачков, сухостью слизистых, сердцебиением, учащенным дыханием. Кроме этого в состоянии острой интоксикации холинолитиками характерными признаками являются угнетение сухожильных рефлексов, парестезии, мозжечковая атаксия.

Холинолитическое (атропиноподобное) опьянение может длиться от нескольких часов до суток. На выходе из острой интоксикации наблюдается повышенная раздражительность, истощаемость, трудность концентрации внимания, сухость во рту, стойкий мидриаз, повышенная сонливость. Отмечается характерное сходство холинолитического опьянения и алкогольного опьянения, при этом, естественно, запах алкоголя и его присутствие в организме не выявляются.

Злоупотребляющие холинолитиками часто испытывают подавленность, раздражительность с дистимически-дисфорическим характером реагирования. У них отмечается расстройство интеллектуальной и познавательной функции, ухудшается память. Внешний вид их неопрятен, они выглядят запущенными, отрешенными, пассивными. Для этих субъектов характерна сухость и бледность кожных покровов, сухость слизистых, своеобразное помутнение радужки глаз. Отмечаются неврологические расстройства: слабость конвергенции, горизонтальный нистагм, мидриаз, нарушение координации движений и мышечного тонуса, миалгии, гипергидроз, повышение сухожильных рефлексов. Характерна тахикардия и умеренная артериальная гипертензия, а также склонность к диспепсии и спазмам гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, сосудов.

Наиболее характерные, часто встречающиеся симптомы опьянения:

Поведение - от моторной активности с возбуждением до вялости, пассивности.

Сознание - делириозное помрачение с тактильными и зрительными галлюцинациями, нарушение восприятия пространства.

Речь - болтливость.

Вегето-сосудистые реакции - потливость, сухость слизистых.

Дыхание - учащенное.

Пульс - тахикардия.

Артериальное давление - гипертензия.

Зрачки - расширены, слабость конвергенции.

Нистагм - горизонтальный.

Походка - нарушение координации движений, мозжечковая атаксия.

Прочее - угнетение сухожильных рефлексов.

Особенности медицинского освидетельствования при беспомощном (тяжелом) состоянии обследуемого

Основная особенность состоит в том, что такие состояния, как правило, являются ургентными и об освидетельствовании как таковом врачам, оказывающим помощь больному (пострадавшему), думать не приходится. При этом в большинстве случаев отсутствуют и соответствующие направления должностных лиц на освидетельствование.

Тем не менее, если выясняется, что подтверждение факта опьянения в последующем имеет значение для принятия тех или иных решений в рамках действующего законодательства, возникает необходимость в официальном подтверждении факта опьянения.

Временной инструкцией Минздрава СССР от 01 сентября 1988 года «О порядке медицинского освидетельствования для установления факта употребления алкоголя и состояния опьянения» (пункт 13) предусмотрено, что в ургентных состояниях протокол может не заполняться, а заключение о наличии алкогольного опьянения выносится на основании симптомов, описанных в медицинской карте стационарного больного при исследовании статуса больного и лабораторных данных.

Аналогичная ситуация для водителей транспортных средств регламентирована пунктом 22 Инструкции по проведению медицинского освидетельствования на состояние опьянения лица, которое управляет транспортным средством, и заполнению учетной формы 307/у-05 «Акт медицинского освидетельствования на состояние опьянения лица, которое управляет транспортным средством», утвержденной приказом Минздрава России от 14 июля 2003 года №308 с дополнениями, внесенными приказом Минздравсоцразвития России от 10 января 2006 г. №1.

Согласно указанному пункту заключение о наличии опьянения выносится по результатам проводимого в установленном порядке химико-токсикологического исследования крови или мочи, при наличии абсолютного этилового спирта в концентрации 0,5 и более грамм на один литр крови, либо при обнаружении наркотических средств, психотропных или иных вызывающих опьянение веществ, вне зависимости от их концентрации.

Очевидно, что в рассматриваемых случаях провести освидетельствования практически невозможно и Протокол или Акт будут содержать только паспортную часть, констатацию наличия или отсутствия запаха алкоголя изо рта пострадавшего, краткое описания его состояния при поступлении в больницу, данные лабораторного исследования и заключение.

3. Токсикокинетика алкоголя

Поступивший в организм этанол проходит следующие этапы: переход из желудочно-кишечного тракта в кровь, распределение между тканями, метаболизм и выведение части поступившего этанола в неизменном виде.

Соответственно, в токсикокинетике этанола различают фазу абсорбции, в течение которой уровень этанола в организме нарастает, и фазу элиминации, когда он снижается. Между этими фазами часто наблюдается состояние равновесия, при котором концентрация этанола в крови остается постоянной.

Определение кинетической фазы в момент освидетельствования - важный этап, необходимый для правильной интерпретации клинических симптомов. Так, например, при повышении толерантности к алкоголю при одной и той же концентрации этанола в фазе абсорбции клиника опьянения выражена более отчетливо, чем в фазе элиминации.

Абсорбция, элиминация и объем распределения алкоголя. Модели Видмарка, Михаэлиса-Ментена

Фаза абсорбции.

Молекулы этанола свободно диффундируют сквозь мембраны клеток. Процесс диффузии этанола из полости желудка и кишечника в кровь называется абсорбцией (всасыванием, резорбцией). Некоторая часть этанола метаболизируется ферментами слизистой желудочно-кишечного тракта или микрофлорой желудка («пресистемный метаболизм»), основная часть поступает в неизменном виде в кровь. В желудке всасывается около 20% этанола, остальные 80% - в тонком кишечнике.

На скорость всасывания этанола влияют множество факторов: наличие и характер пищи в желудке, крепость и состав спиртного напитка, общая интенсивность метаболизма, психическое состояние человека и т.д. Так, некоторое количество этанола временно абсорбируется белками и липидами пищевых продуктов («временный дефицит алкоголя»), либо необратимо связывается аминокислотами («безвозвратный дефицит алкоголя»), пища, в особенности богатая белками и жирами, снижает скорость абсорбции. Наибольшее препятствие всасыванию этанола из желудка оказывает картофель, затем мясо, в меньшей степени жиры. В целом временный и безвозвратный дефицит алкоголя зависит от объема пищи в желудке и может достигать 33 - 39%. При гастрите и язве желудка скорость всасывания значительно выше, чем у здоровых людей.

Влияние крепости спиртного напитка двояко: при низкой концентрации (3 - 4 об.%) всасывание происходит медленнее, чем при более высокой (10 - 20 об.%). Присутствие алкоголя в концентрации 30 - 40 об.% может вызвать спазм пилорического отдела желудка, в результате приостанавливается эвакуации содержимого желудка в тонкий кишечник. Поскольку именно в кишечнике резорбируется основная масса алкоголя, общая скорость всасывания при этом резко снижается. Особенно этот эффект характерен для интолерантных к алкоголю людей, в частности для юных и стариков. У толерантных к алкоголю лиц спазм пилорического отдела желудка не наблюдается, эвакуация происходит быстро, общее время резорбции, таким образом, существенно сокращается. При оценке влияния крепости напитка следует учитывать, что при разбавлении напитка жидкой пищей концентрация алкоголя в желудке снижается.

Стресс, явление нередкое для испытуемых в условиях освидетельствования, приводит к торможению всасывания в результате рефлекторного спазма привратника и понижения моторной функции желудка.

Различные вещества в составе спиртных напитков могут по-разному влиять на скорость абсорбции. Так, углекислый газ шипучих вин резко ускоряет всасывание, дубильные вещества - замедляют.

У женщин, а также у больных алкоголизмом, пресистемный метаболизм выражен слабо, поэтому больше этанола всасывается в кровь, а всасывание в целом протекает быстрее, чем у мужчин.

Из всего сказанного ясно, что сроки абсорбции варьируют в очень широких пределах: от 20 минут при приеме алкоголя натощак до 3 часов при одновременном употреблении пищи. Считается, что для каждого индивида скорость всасывания является постоянной величиной. У большинства людей в среднем максимум концентрации этанола в крови наступает через 1 час после приема спиртного напитка натощак.

Скорость всасывания этанола неодинакова на протяжении фазы резорбции. В начале, до поступления алкоголя из желудка в кишечник, она невелика из-за ограниченной площади всасывания, затем, при увеличении площади всасывающей поверхности в желудке и кишечнике, быстро нарастает, а к концу фазы снижается.

Существует прямая зависимость между скоростью абсорбции и максимальной концентрацией этанола во внутренней среде организма. Поскольку окисление этанола протекает с постоянной скоростью, то чем быстрее происходит всасывание, тем больше свободного этанола циркулирует в крови. Механизмы торможения всасывания, действующие у интолерантных к алкоголю людей, являются защитной реакцией организма на повреждающее действие внешнего агента, тогда как толерантность можно рассматривать как процесс разрушения этих механизмов, приводящий со временем при продолжении регулярного приема спиртных напитков к развитию алкоголизма.

Фазу абсорбции можно диагностировать путем сопоставления концентрации этанола в разных биологических средах: его уровнем в крови альвеолярных капилляров, определяемом при анализе выдыхаемого воздуха, или в слюне. В венозной крови концентрация этанола в этот период достоверно ниже, в моче - еще ниже, чем в венозной крови. Нарастание концентрации этанола в моче из мочеточников происходит настолько стремительно, что еще до окончания резорбции она достигает уровня других биосред или даже превосходит его. При анализе суммарной мочи из мочевого пузыря концентрация этанола может оказаться ниже, чем в моче из мочеточников за счет разведения порциями мочи, скопившимися до употребления спиртного напитка. Поэтому, при вынесении заключения о количестве алкоголя в моче следует учитывать время опорожнения мочевого пузыря.

Известно, что выраженность клинических симптомов опьянения коррелирует с уровнем этанола в мозге. Мозг быстро насыщается этанолом, в период абсорбции концентрация этанола в нем равна концентрации в артериальной крови. Кровь альвеолярных капилляров по составу ближе к артериальной крови, чем любая другая биологическая среда, доступная для анализа. В связи с этим анализ выдыхаемого воздуха в период резорбции более информативен, чем, например, прямой анализ венозной крови.

Из капилляров стенок желудочно-кишечного тракта этанол поступает через воротную вену в печень, где в основном протекают процессы его метаболизма Избыток этанола, неметаболизированного в печени, диффундирует в артериальную кровь и разносится по всем органам. В фазе абсорбции уровень этанола в артериальной крови повышается за счет поступления из желудочно-кишечного тракта. Скорость насыщения органов этанолом зависит от их васкуляризации - капиллярная сеть мозга, например, в 16 раз обширнее, чем в мышцах конечностей.

По мере насыщения органов и тканей этанолом по окончании абсорбции этанол начинает поступать в венозную кровь. В определенный момент между кровью и органами наступает диффузное (динамическое) равновесие концентраций этанола. Этот период равенства концентраций этанола в артериальной и венозной крови в одной трети случаев быстро сменяется фазой элиминации, в остальных продолжается некоторое время (от 20 минут до 2 часов). Степень насыщения органов алкоголем связана с химическими свойствами этанола и зависит от структуры органов, в частности содержания в них воды. Видмарк (J. Widmark, 1929) для вычисления количества потребленного алкоголя предложил использовать величину, названную фактором редукции, равную отношению концентрации этанола в организме в целом к его концентрации в крови. Для каждого человека эта величина относительно постоянна и зависит от объема водной фазы, в популяции в целом предложенные Видмарком средние величины составляют 0,68 для мужчин и 0,55 для женщин.

Видмарк обозначил скорость элиминации, т.е. величину, на которую снижается концентрация этанола в единицу времени, буквой в (в литературе принято понятие в₆₀₎, отражающее падение уровня в единицах концентрации за 1 час. Зная величину в₆₀, а также время, прошедшее после приема спиртного напитка до анализа, можно рассчитать количество потребленного этанола по формуле A = P * r * (C_кр + в₆₀ * T), где T - время (в часах) от окончания приема спиртного напитка до анализа, A - общее содержание этанола в организме в граммах; C_кр - концентрация этанола в крови; P - масса тела в килограммах; r - фактор редукции, равный 0,68 у мужчин и 0,55 у женщин. К полученному результату следует прибавить величину возможного безвозвратного дефицита, которая обычно не превышает 5% всего потребленного алкоголя.

По Видмарку скорость элиминации составляет 0,155 ‰/ч. На самом деле она широко варьирует в пределах от 0,10 (у интолерантных к алкоголю людей) до 0,30 ‰/ч и выше (у высокотолерантных или при интенсивной физической нагрузке). Кроме того, при насыщении ферментных систем скорость элиминации зависит от дозы этанола: чем больше принято алкоголя и, следовательно, выше его концентрация в крови, тем больше скорость элиминации. При расчетах по формулам Видмарка эта величина является вторым (после фактора редукции) фактором неопределенности, снижающим достоверность результатов. В заключениях судебно-медицинских экспертиз обычно указываются два результата - при минимально и максимально возможной скорости элиминации, при этом имеется в виду, что реальный результат лежит внутри этих границ. Определение скорости элиминации для каждого индивида существенно повышает надежность заключения. В организме, однако, элиминация протекает с меняющейся скоростью, и на коротком промежутке времени может быть больше или меньше средней величины. Результаты, близкие к реальным, получаются только тогда, когда вычисляется в₆₀ за длительный промежуток времени (несколько часов), что неприемлемо в условиях освидетельствования.

Определив количество потребленного алкоголя (величину A), по формуле Видмарка, можно рассчитать концентрацию этанола в крови в любой другой момент времени, как до, так и после анализа крови. Например, чтобы оценить, насколько выраженным могло быть состояние опьянения в момент происшествия, т.е. за некоторое время до проведения освидетельствования, можно использовать формулу C_кр = A/(P * r) - в₆₀ * T₁, где T₁ - промежуток времени от конца употребления спиртного напитка до момента, для которого требуется рассчитать концентрацию этанола.

Результаты расчета могут быть достоверными (с учетом вышеупомянутых факторов неопределенности) только в том случае, если момент времени, для которого производится расчет, приходится на фазу элиминации. Иными словами, кинетическая модель Видмарка не учитывает изменения концентрации этанола, происходящие при всасывании алкоголя. В то же время, учитывая большую индивидуальную вариабельность времени абсорбции, а также его зависимость от внешних факторов, никогда нельзя быть уверенным, что при ретроградной экстраполяции полученный результат будет соответствовать фазе элиминации, а не фазе резорбции и (или) не состоянию равновесия. В последнем случае ошибка (в сторону завышения) будет слишком велика, чтобы выносить заключение о состоянии опьянения, имевшем место до проведения освидетельствования. Необходимо также учитывать, что используемому Видмарком фактору редукции присуща большая индивидуальная изменчивость, сильно снижающая точность расчетов. Для тучных людей фактор редукции больше средних величин, для худых и для детей - меньше, т.е. его величина сильно варьирует в зависимости от соотношения масс плотных и жидких тканей, которое может сильно различаться даже у людей с одинаковым ростом и весом.

Модель (уравнение) Михаэлиса-Ментена в упрощенном виде сходна с моделью Видмарка.

Фаза элиминации.

От 2 до 10% потребленного алкоголя выводится в неизменном виде с мочой, потом, калом и выдыхаемым воздухом, остальное количество метаболизируется. Элиминация, т.е. падение уровня этанола в организме, начинается после всасывания 90 - 98% потребленного алкоголя. Следует отметить, что процессы, обеспечивающие элиминацию (метаболизм и выделение), начинаются сразу по мере поступления в кровь первых порций этанола, а динамика концентраций отражает результирующую разнонаправленных процессов: в фазе абсорбции убыль перекрывается поступлением из желудочно-кишечного тракта, а после завершения абсорбции - доминирует.

После насыщения алкоголем метаболизирующих этанол-ферментных систем организма человека, скорость реакции не меняется в течение всего периода элиминации, независимо от количества поступившего алкоголя, и составляет у человека с массой тела 70 кг примерно 8 г/ч или 0,19 промилле в час.

Скорость элиминации определяется, следовательно, темпом выделения, зависящим от общей интенсивности обменных процессов, температуры тела, функционального состояния систем, через которые происходит выделение, а также от температуры окружающей среды. При большой мышечной нагрузке выделение происходит быстрее, в покое медленнее.

В фазе элиминации особенно ярко проявляются различия в содержании этанола в разных биологических средах. Уровень в венозной крови достоверно выше, чем в крови альвеолярных капилляров (соотношение концентраций в венозной крови и крови альвеолярных капилляров равно 1,44) и слюне. Уровень этанола в слюне занимает промежуточное положение между венозной кровью и кровью альвеолярных капилляров, но ближе к последнему. Отсюда следует вывод о высокой диагностической ценности анализа слюны, к сожалению, редко реализуемого в практике из-за трудностей отбора и дозировки пробы.

Уровень этанола в капиллярной крови занимает промежуточное положение между венозной кровью и слюной, но ближе к венозной крови. В моче из мочеточников и тем более в суммарной моче концентрация этанола в фазе элиминации всегда достоверно выше, чем во всех упомянутых средах - по этому признаку диагностируется фаза элиминации. Соотношение концентраций этанола в мочеточниковой моче и в венозной крови колеблется, по разным литературным источникам, от 1,15 до 1,40.

Элиминация алкоголя из мозга и спинномозговой жидкости происходит медленнее, чем из любого другого органа. Этим объясняется наличие симптомов поражения ЦНС при низких концентрациях этанола в крови.

Токсикокинетические константы. Основные понятия о метаболизме алкоголя. Эндогенный алкоголь.

Метаболизм этанола

90% всего поступившего в организм алкоголя окисляется в печени. В других органах и тканях также обнаружено присутствие основного фермента метаболизма этанола - алкогольдегидрогеназы (АДГ), однако вклад других структур в процесс элиминации алкоголя считается незначительным.

Окисление алкогольдегидрогеназой

Основной путь окисления алкоголя - окисление алкогольдегидрогеназой (АДГ). На ее долю при малых дозах поступившего алкоголя приходится до 90% всего метаболизируемого этанола.

Катализируемая АДГ реакция обратима; сдвиг равновесия в ту или другую стороны определяется концентрацией субстрата или продукта реакции. При отсутствии экзогенного этанола фермент предохраняет клетку от избыточного количества ацетальдегида как более токсичного метаболита этанола. АДГ мозга катализирует восстановление ацетальдегида даже в условиях интоксикации.

При незначительном количестве принятого алкоголя, содержащегося в некоторых продуктах питания, а также в спиртосодержащих лекарственных препаратах при их приеме в медицинских дозах, весь поступивший этанол метаболизируется АДГ без повышения активности фермента, в результате чего алкоголь в крови не определяется (т.е. не поступает из печени в кровяное русло). Этот процесс называется уровнем базального метаболизма.

При более высоких дозах фермент быстро насыщается, при этом его активность повышается до максимума. Насыщение фермента происходит при нарастании концентрации алкоголя в крови примерно до 0,3 ‰. В процессе насыщения фермента кинетика окисления этанола АДГ соответствует кинетике I-го порядка, т.е. скорость реакции прямо пропорциональна количеству субстрата (этанола). Период полувыведения этанола (Т_0,5) составляет 1 ч при его концентрации в плазме крови до 0,1 ‰. После насыщения скорость реакции не меняется в течение всего периода элиминации независимо от количества поступившего алкоголя, что описывается как кинетика 0-го порядка, и составляет у человека с массой тела 70 кг примерно 8г/ч.

АДГ представляет собой цинксодержащий димер из субъединиц с м. в. по 40000, состоит из полипептидов трех типов в различных комбинациях. Наличие атипичного полипептида в², характерное для 85% монголоидов и лишь для 5% европейцев, обеспечивает повышенную скорость окисления этанола. Монголоиды обладают также изоформой альдегиддегидрогеназы (АдДГ) с пониженной активностью. Такое сочетание ферментов приводит к мгновенному накоплению продукта альдегиддегидрогеназной реакции - ацетальдегида (АцА), причине так называемой flush-reaction (покраснение лица, тошнота и рвота), которая рассматривается как защитная реакция от интоксикации.

Правомерность этого вывода подтверждается тем фактом, что у лиц, продолжающих употреблять спиртные напитки, несмотря на flush-reaction, алкоголизм развивается очень быстро (северные народы). Впрочем, на общей скорости элиминации этанола присутствие указанных изоферментов никак не сказывается (даже наоборот, у северных народов и индейцев она несколько снижена, поскольку лимитирующим звеном в скорости метаболизма является не активность ферментов, а дефицит кофермента (никотинамиддинуклеотида, НАД). Известная сопряженная реакция реокисления восстановленной формы НАД (НАДН) - образование сорбитола из фруктозы - обеспечивает лишь 30% реокисления при совершенно нереальном условии потребления фруктозы в эквимолярном с этанолом соотношении.

Окисление микросомальной этанолокисляющей системой (МЭОС)

Второй по значению путь метаболизма этанола - окисление микросомальной этанолокисляющей системой с участием цитохрома P-450.

МЭОС представляет собой неспецифичную к этанолу ферментативную митохондриальную цепь, окисляющую большинство лекарственных препаратов и токсинов. При совместном употреблении этанола и лекарственных веществ конкуренция за места связывания приводит к потенцированию их действия, усиливая тем самым их токсичность, что хорошо известно судебным химикам. Тем не менее, МЭОС играет важную роль в механизме адаптации к этанолу: ее активность в отношении этанола, незначительная в норме (при ее участии окисляется обычно до 10% метаболизируемого этанола), при интоксикации во много раз возрастает и остается увеличенной при хроническом приеме, обеспечивая окисление до 50% всего метаболизируемого этанола.

Окисление каталазой

Третий путь метаболизма этанола - окисление каталазно-пероксидазной системой.

Роль каталазы в окисление этанола в норме совершенно ничтожна (до 2% метаболизма), хотя этанол является удобным субстратом для нейтрализации перекиси. В условиях интоксикации, однако, активность каталазы значительно возрастает, что указывает на ее адаптационную роль. Степень активации каталазы характеризует уровень толерантности к алкоголю. Поскольку система каталазы присутствует во всех органах и тканях, общее значение системы каталазы в метаболизм этанола при интоксикации зависит от степени периферической резорбции этанола.

Некоторые другие токсические вещества (например, этиленгликоль и метанол) помимо АДГ окисляются только каталазой, в их метаболизме она играет существенную роль. Поскольку отравляющим действием обладают именно метаболиты - оксалат и формальдегид, - то конкуренция с этанолом за места связывания может предохранить клетку от более жесткого воздействия, а сами субстраты выделяются при этом в неизмененном виде с мочой и дыханием.

Другие пути метаболизма

Кроме окисления этанол может вступать в различные другие реакции:

- конъюгация с глюкуроновой кислотой в легких;

- неспецифическое образование этилсульфатов;

- разрушение фосфорно-эфирных связей с образованием этилфосфатов;

- ферментативное образование эфиров этанола с жирными кислотами (печень, сердце, др. ткани);

- образование комплексов с белками плазмы (с различной природой химических связей).

Суммарная доля этих путей при обширном приеме алкоголя составляет до 40%. Вопреки широкому мнению, согласно которому этанол не аккумулируется, он в виде сложных эфиров с жирными кислотами депонируется в жировой ткани с последующим гидролизом фосфорно-эфирных связей и поступлением высвобожденного этанола в кровь. Таким образом, этанол может определяться в крови спустя длительное время после употребления. В отношении конкретных сроков и концентраций этот процесс до конца еще не изучен. Известно, однако, что факт употребления алкоголя можно установить по титру антител к модифицированным этанолом (а также ацетальдегидом) белкам спустя неделю и более после употребления спиртного напитка.

Метаболизм ацетальдегида

Метаболизм продукта окисления этанола ацетальдегида (АцА) состоит в окислении с участием альдегиддегидрогеназы (АдДГ, КФ 1.2.1.3) до ацетата.

АдДГ - тетрамер, имеет 6 изоферментов, состоящих из субъединиц трех типов, и три соответствующих им генных локуса. В отличие от АДГ, сосредоточенной в основном в печени а некоторых других органах, АдДГ обнаруживается в плазме крови. АцАд, при обширном употреблении спиртного, образующийся из этанола в печени, также поступает в кровь и определяется на протяжении всего времени элиминации. В то же время в мозг АцА не проникает благодаря гематоэнцефалическому барьру, которым является АдДГ капилляров и эндотелия мозговых сосудов.

Ацетат в здоровом организме моментально улавливается коэнзимом А (КоА) с образованием ацетилкоэнзима А (КоА) (естественный субстрат цикла трикарбоновых кислот) и окисляется до углекислого газа и воды. Таким образом, этанол является естественным энергетическим источником. Однако у больных алкоголизмом ацетат существует в свободном виде, что является маркером заболевания, и вызывает снижение pH крови.

Кроме окисления ацетальдегид способен конденсироваться с катехоламинами с образованием лигандов опиатных и бензодиазепиновых рецепторов. Этот процесс лежит в основе развития зависимости от алкоголя. Ацетальдегид, обладая исключительно высокой алкилирующей способностью, образует также ковалентные связи с большим спектром веществ, в частности, с белками, как свободными (в плазме крови), так и белками мембранных структур, нарушая их функцию. Как и в случае с этанолом, образование модифицированных ацетальдегидом белков приводит к синтезу антител, повышенный титр которых сохраняется несколько недель.

Эндогенные этанол и ацетальдегид

Этанол является естественным эндогенным метаболитом организма. У животных он образуется исключительно путем восстановления АцА. АцА синтезируется в ходе обмена трикарбоновых и аминокислот, фосфорных эфиров. Одна из главных функций АцА - образование путем неэнзиматической конденсации с дофамином и катехоламинами, а также их метаболитами, морфиноподобных веществ-лигандов опиатных и бензодиазепиновых рецепторов, модулирующих эмоциональный фон. У людей с низкой от природы способностью к формированию эндогенного АцА дефицит подобных лигандов выражается в пониженном настроении, чувстве дискомфорта и тревожности. Компенсация дефицита за счет приема алкоголя снимает эти симптомы, однако хроническая алкоголизация приводит к метаболической адаптации, в результате которой способность к собственному синтезу еще более снижается, в результате чего развивиается зависимость - потребность в экзогенных метаболитах, необходимый уровень которых не обеспечивается эндогенными источниками.

При вынесении диагноза «факт употребления алкоголя…» встает вопрос дифференцировки эндогенного и экзогенного этанола. В литературе чрезвычайно широкий диапазон концентраций этанола считается эндогенным: от 0,001 до 0,3 - 0,4 ‰. Результаты определения эндогенного алкоголя зависят прежде всего от применяемого метода, и наиболее высокие значения выявляются при использовании неизбирательных к алкоголю методов, при газохроматографическом исследовании эндогенный этанол не превышает 0,02 - 0, 07 ‰. Естественно, что фактическая концентрация эндогенного этанола в организме не может зависеть от метода исследования.

В этом случае приходиться констатировать подмену понятий: термином «эндогенный» обозначается этанол, присущий исследуемой пробе, иначе говоря, артефакт. При неизбирательных методах множество других веществ имитирует наличие этанола, и его концентрация искусственно завышается. При применении газовой хроматографии (ГХ) также имеется артефактный пик этанола, определяемый в пробе, не содержащей биологического материала (т.н. «фоновой пробе»), связанный с «памятью колонки». Эти артефакты характеризуются величиной порога количественного определения этанола, характерного для каждого метода исследования. При использовании алкометра Lion S-D2, например, а также для ГХ (алкилнитритный метод) порог количественного определения этанола составляет 0,05 ‰.

Что касается собственно эндогенного этанола, то с физиологической точки зрения более обоснованными являются значения порядка 1 мг/л и ниже, поскольку именно этот уровень сопоставим с концентрацией предшественников и метаболитов этанола. Такие количества этанола можно выявить только исключительно чувствительными методами (ГХ-МС, ГЖХ с капиллярной колонкой и пламенно-ионизационным детектором и т.п.).

Поскольку используемые при освидетельствовании методы имеют порог чувствительности, заведомо превышающий возможные концентрации эндогенного этанола, можно считать любые достоверно рассчитанные результаты признаком потребления алкоголя.

4. Токсикокинетика наркотических средств, психотропных и других токсических веществ

Фармакокинетика исследует и характеризует биодоступность лекарств при различных путях введения, скорости поглощения и выделения, времени достижения максимума концентрации, отношения между дозой в крови и концентрациями в ткани, распределения, скорости метаболизма или биотрансформации и клиренса. Применительно к психоактивным веществам используется термин токсикокинетика. Наибольший интерес при проведении химико-токсикологических исследований на наркотики представляют процессы поглощения и распределения.

Поглощение

Поглощение - процесс, посредством которого экзогенные вещества попадают в кровоток. Имеется несколько механизмов поглощения. Самый простой - пассивная диффузия, при которой происходит переход вещества из области высокой концентрации в область низкой концентрации. Первоначально экзогенное вещество отсутствует в проксимальном направлении от места поглощения. В дальнейшем оно будет диффундировать от места поглощения в кровь. Диффузия может также происходить с помощью мембранных белков в зависимости от концентрации вещества, что называется облегченной диффузией. Общая особенность пассивной и облегченной диффузии - отсутствие необходимости дополнительных источников энергии (кроме наличия необходимого уровня концентрации). Эти процессы контрастируют с активными транспортными процессами, которые требуют энергии. Активные транспортные процессы осуществляются с помощью белков - переносчиков или рецепторов, возможности связывания которых ограничены.

Особенности поглощения зависят от способов употребления наркотиков.

Оральный. Это - один из наиболее распространённых способов употребления, когда наркотик поступает в желудочно-кишечный тракт.

Ингаляционный (вдыхание паров, курение). При этом наркотики поглощаются через легкие. Разновидностью ингаляционного способа является интраназальный способ употребления наркотика.

Внутривенный. Это наиболее эффективный путь введения, потому что наркотик попадает непосредственно в кровоток.

Внутримышечный. Также распространённый способ парентерального введения наркотиков, но в отличие от внутривенного введения при этом происходит вариабельное поглощение.

Ректальный. Используется редко.

При внутривенном способе введения наркотик поглощается практически полностью. При других способах наркотик поглощается не полностью и количество поглощенного наркотика зависит от способа введения.

Количество наркотика, которое поглощено относительно введенного количества, называется биодоступностью. Биодоступность зависит от множетства факторов, некоторые из которых приведены ниже.

Растворимость. Попасть в кровь наркотик может только в виде раствора. Таким образом, например, при оральном способе употребления наркотик должен раствориться в желудочно-кишечном тракте. В этом случае скорость растворения (распада) и будет определять биодоступность.

Концентрация. Так как поглощение преимущественно осуществляется посредством диффузии, то, чем больше концентрация вещества, тем быстрее скорость поглощения.

Площадь поверхности через которую происходит поглощение. Имеет значение при оральных, ингаляционных и ректальных способах приема.

Кровоснабжение. Повышенный кровоток может увеличивать поглощение наркотика.

Распределение

Распределение заключается в перемещении вещества от одной части тела в другую. В фармакокинетических терминах распределение представляет собой движение веществ из крови в ткани и характеризуется количеством вещества, поступившего в ткани. В интенсивно снабжаемые кровью ткани (сердце, печень, почки, и мозг), поглощенное вещество поступает в первую очередь (через несколько минут) и в большем объеме.

Жирорастворимые вещества поступают в ткани легче и быстрее.

Другим фактором, влияющим на скорость движения вещества из крови в ткани, является способность связывания вещества с плазменными белками. Связывание плазменными белками ограничивает распределение, т.к. в ткани из крови переходит несвязанное (свободное) вещество. В свою очередь, только свободное экзогенное вещество способно взаимодействовать с рецепторами и оказывать фармакологическое действие. Соответственно, вещества, которые в значительной степени связаны с белками, будут иметь отсроченное начало действия и более долгую продолжительность действия, что обусловливается временем снижения его связывания. Это может привести к неожиданному увеличению фармакологической активности или токсичности.

Как уже отмечено выше, из крови, поступившие в организм вещества, распределяются в различных тканях организма человека, а точнее в жидкостях этих тканей, при этом различные органы обладают различной способностью распределять (концентрировать) поступившие к ним вещества.

5. Основные пути метаболизма и выведения наркотических средств и психотропных веществ. Скорость элиминации

Большинство наркотиков являются высоколипофильными и при выведении через почки в процессе биотрансформации превращаются в более полярные, растворимые в воде формы.

В организме человека такая трансформация чаще всего состоит в конъюгации с глюкуроновой кислотой, хотя бывают и другие пути.

Опиаты

Морфин в плазме частично связывается с белками (в основном с альбумином), распределяется в тканях печени, почек, легких, селезенки и мозга, через 6 минут в системе циркуляции остается только 7% введенной дозы морфина. Основной механизм метаболизма - конъюгация в печени и в стенках кишечника с образованием сульфатов и глюкуронидов.

Основные метаболиты:

- Морфин-3-глюкуронид (М3Г) 65-75%

- Морфин -3-сульфат 5-10%

- Морфин - 6-глюкуронид (М6Г) 0,3-33%

- Морфин свободный 2-12%

- Норморфин свободный 1%

- Норморфин глюкуронид 3-4%

Основной метаболит М3Г - основная фармакологически неактивная форма выведения морфина, М6Г - активный метаболит морфина, превышает его анальгетическую активность в 4 раза. Накопление М6Г при злоупотреблении морфином в случае ослабленной ренальной функции у пациентов может привести к летальному исходу.

Период полувыведения для свободного морфина 4,3-8,1 часа, для конъюгированного 6,4 - 9,7 часа. За 8 часов выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 часа до 90%. Через 72-100 часов в моче можно определить только следы морфина.

Героин (диацетилморфин) при в/в введении очень быстро (1-2 мин)

достигает максимальной концентрации в плазме, и затем в последующие 10 минут осуществляется его метаболизм и депонирование в ткани, всасывание происходит быстрее, чем морфина. Героин быстро метаболизируется до 6-моноацетилморфина (6-МАМ), далее 6-МАМ покидает кровяное русло и медленно деацетилируется (в печени и мозге) до морфина, превращение заканчивается в течение нескольких часов. Морфин конъюгируется, превращаясь в основном в М3Г и в меньшей степени в М6Г.

Основные метаболиты:

- 6 - моноацетилморфин 0,2 - 1,7%

- Морфин 5,0-7,0%

- Морфин-3-глюкуронид 50-60%

- Морфин - 6-глюкуронид менее 5%

Период полувыведения из плазмы героина - 38 мин.

В течение 24-96 часов с мочой выводится около 80% дозы героина. Период полувыведения 6-МАМ с мочой 1,3 часа, морфина свободного - 3,6-6,6 часа, конъюгированного 7,9-8,2 часа.

6-МАМ - маркер употребления героина, единственный метаболит, свойственный только героину, на этой основе можно отличить потребление героина от морфина или кодеина. Присутствие 6-МАМ в моче указывает на недавнее (в течение 24 часов) прием героина.

Кодеин после орального употребления хорошо всасывается, пик эффекта наступает через 1 час. Период полувыведения из плазмы -1,6-2,4 часа. Основные пути метаболизма в печени, основная форма выведения-

кодеин-6-глюкуронид.

Основные метаболиты

- Кодеин-6-глюкуронид 32-46%

- Кодеин общий 40-70%

- Кодеин свободный 5-17%

- Морфин свободный 1%

- Морфин-3 - глюкуронид 5-13%

- Морфин общий 5-15%

- Норкодеин общий 10-20%

За 24 часа выводится с мочой 86% введенной дозы кодеина. В первые часы основной продукт выведения - конъюгированный кодеин, и концентрация общего кодеина значительно превышает концентрацию морфина, в последующем концентрация общего морфина в моче начинает превышать концентрацию общего кодеина.

Амфетамин, метамфетамин - в желудочно-кишечном тракте после орального приема происходит быстрое и полное всасывание. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа, при в/в введении амфетамина - через 1 час, при курении метамфетамина - через 7 минут после начала курения. Периоды полувыведения из плазмы 8-12 часов, в зависимости от содержимого желудка, величина меняется - от 8 часов при кислой и до 22 часов при щелочной среде. Амфетамины распределяются по всему организму, основной процесс биотрансформации амфетамина дезаминирование, метамфетамина - N-деметилирование.

Основные метаболиты амфетамина:

- Фенилацетон

- Бензойная кислота

- Гиппуровая кислота

- Пара-гидроксиамфетамин

- Норэфедрин

- Пара-гидрокси-норэфедрин

- Гидроксиламин

Основные метаболиты метамфетамина:

- Амфетамин

- Пара-гидроксиметамфетамин

- Норэфедрин

- Пара-гидрокси-норэфедрин

- Пара-гидроксиамфетамин

- Фенилацетон

- Бензойная кислота

- Гиппуровая кислота

Каннабиноиды - при курении всасываются в течение нескольких минут.

Уровень тетрагидроканнабинола (ТГК) в крови быстро нарастает, достигая максимальной концентрации через 5-30 минут. Кинетика выведения состоит из двух фаз: 1 фаза - быстрое выведение (40 мин), период полувыведения - 3-4,5 минуты, 2-ая фаза - медленное выведение (до 24 часов), период полувыведения около 20 часов.

Все каннабиноиды - жирорастворимые вещества и поэтому после поступления в организм распределяются в тканях, богатых липидами: жировых отложениях, мозге, легких, печени, почках и др. При длительном употреблении марихуаны ТГК накапливается в жировой ткани, его обнаружение возможно через месяц и более после последнего курения в концентрации порядка 0,4-8 нг/г. В организме человека метаболизм каннабиноидов осуществляется преимущественно в печени.

Основной путь - окисление до первичного психоактивного метаболита - 11-гидрокси-тетрагидроканнабинола (11-ОН-ТГК) и далее до конечного биологически неактивного продукта - ТГК-СООН (карбокси-ТГК). Это соединение легко растворимо в воде, что способствует его выведению через почки.

Основные метаболиты

- 11-нор-9-карбокси-⁹-тетрагидроканнабинол (ТГК-СООН)

- 11-гидрокси-⁹ - тетрагидроканнабинол (11-ОН-ТГК)

- каннабинол (КБН)

- каннабидиол (КБД)

Гидроксилированные и карбоксилированные метаболиты далее на 75-80% конъюгируются в растворимые в воде соответствующие глюкурониды и сульфаты.