Промышленная технология парентеральных лекарственных форм

Характеристика парентеральных лекарственных форм, их преимущества и недостатки. Получение воды для инъекций в промышленных условиях. Технологические стадии приготовления растворов. Использование консервантов в производстве парентеральных препаратов.

Рубрика Медицина
Вид дипломная работа
Язык русский
Дата добавления 21.08.2011
Размер файла 95,9 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Таким образом, стабильность препарата -- это способность биологически активного вещества сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного нормативно-технической документацией.

Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения лекарственных веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию лекарственного вещества. Такие соединения находятся в растворе в незначительных количествах, либо переходят в раствор из упаковки (стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении.

Стабильность инфузионных растворов, в первую очередь, зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия кислорода в воде и растворах, рН растворов, температуры и времени стерилизации, наличия ионов тяжелых металлов, условий хранения препаратов и т. д.

Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изменению лекарственных веществ.

Влияние качества стекла на стабильность веществ. Медицинское стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие различной химической устойчивостью.

На поверхности стекла флаконов при контакте с водными инфузионных растворами во время хранения, и особенно при тепловой стерилизации, в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание -- это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия даже при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.

Оптимальная концентрация водородных ионов в инфузионных растворах -- существенный стабилизирующий фактор. Она достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмотрены в нормативно-технической документации, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентеральных растворов, о чем будет изложено ниже.

Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения рН растворов, повышать растворимость лекарственных веществ или удерживать их во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора, в первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ.

Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую растворимость в растворителе, эффективность в применяемых концентрациях, химическую чистоту, доступность.

Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно условно разделить на три группы:

1. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами.

2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ.

Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот. К названной группе относятся растворы солей алкалоидов азотистых и синтетических азотистых оснований, занимающих значительное место в ассортименте инъекционных растворов. В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Она объясняется гидролизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциируемой кислоты, т. е. образующимися ионами гидроксония ОН3+. Это явление усиливается при тепловой стерилизации.

Прибавление избытков ионов ОН3+ (т. е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

А1сНС1 + Н2O > А1с + ОН3+ + Сl-

НС1 + Н2O > OН3+ + С1-

Уменьшение концентрации ионов ОН3- в растворе, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворцмого азотистого основания.

В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, незначительное повышение рН приводит к образованию, осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например новокаина.

Если основания алкалоидов сильные или хорошо растворимые в воде, то при повышении рН выделения осадка не происходит (основания -- эфедрина, кодеина, пилокарпина). Иногда свободное основание не выпадает в осадок, так как способно реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов (морфин, апоморфин, адреналин). Кроме того, в слабощелочной среде данные растворы подвергаются окислению с изменением окраски (раствор морфина желтеет, апоморфина -- зеленеет, адреналина -- розовеет).

Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют сложноэфирные или лактонные группировки (атропин, скополамин, новокаин, дикаин), то при нагревании слабощелочных или нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фармакологического действия. Так, после стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. При уменьшении рН до 8 количество разложившегося новокаина в растворе увеличивается до 11%. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение новокаина с примесью анилина вызывает повышенную болезненность. Аналогичные процессы образования анилиновых производных отмечены также для дикаина.

Указанные выше изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих алкалоидов и азотсодержащих оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1H раствора кислоты хлористоводородной, нейтрализующей щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество кислоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1H раствора кислоты хлористоводородной на 1 л стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001H раствора кислоты (рН 3--4). Это количество 0,1H раствора кислоты хлористоводородной рекомендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, дибазола, дикаина и др.

Для получения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида для инъекций с концентрацией 0,5--2,0% необходимо добавление 0,1H раствора кислоты хлористоводородной до рН 3,8--4,5, что соответствует 3,4--9,0 мл 0,1H раствора кислоты на 1 л раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1--2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавить 5 мл 0,1H раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.

Для стабилизации растворов веществ со сложной эфирной группировкой (атропин, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной до 3-- 4 мл на 1 л раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов местных анестетиков приводит к уменьшению их фармакологической активности. При снижении рН растворов от 5 до 3,2 активность новокаина уменьшается в 8 раз.

1 -- 5% растворы морфина гидрохлорида стабилизируют добавлением 10--20 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Поэтому, для получения устойчивых растворов необходимо добавление антиокислителей (антиоксидантов), т. е. веществ, препятствующих окислению. Добавлением антиоксидантов стабилизируют растворы адреналина гидротартрата и гидрохлорида, норадренали- на гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, вызывающих помутнение или осадок, что недопустимо для инфузионных растворов. Гидролитические процессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида. Для подавления реакции гидролиза добавляют 0,1H раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавлением 2 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 7,5--8,2).

Более устойчивые растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, и при незначительном понижении рН разлагается с выделением серы:

Nа2S2O3 + 2Н2O > Н2S2O3 + 2NаОН

Н2S2O3 > Н2О + Sv + SО2^.

Стабильные растворы получают путем добавления 20,0 г натрия гидрокарбоната на 1 л (рН 7,8--8,4). При изготовлении растворов натрия кофеин-бензоата следует добавлять 4 мл 0,1H раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 6,8--8,6).

Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается в кислой среде, добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина также приводит к разложению соли. Для получения стойкого раствора используется эуфиллин сорта «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина (18--22% вместо 14--18%). Вода для инъекций должна быть освобождена от углерода диоксида путем кипячения.

При необходимости оптимальное значение рН раствора поддерживают при помощи буферных растворов, однако применение их ограниченно, так как многие из них реагируют с лекарственными веществами в растворе.

Буферами и буферными растворами называются растворы, способные сохранять почти постоянное значение рН при добавлении к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах.

Влияние поверхностно-активных веществ на кинетику химических реакций. Изменение рН среды -- не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последнее время появились работы по изучению влияния поверхностно-активных веществ (ПАВ) на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза целого ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ уменьшение или увеличение скорости реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей объемной емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав инъекционного раствора.

За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметил- аминопропиленгликоля (0,75--1,5 г на 1 г теофиллина). Высокомолекулярные соединения (ВМС) также используют для стабилизации натриевых солей барбитуровой кислоты. Для стабилизации фенобарбитала натриевой соли, этаминал-натрия применяют полиэтиленгликоль, растворы барбамила предлагают стабилизировать добавлением 5% твина-80.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. Присутствие кислорода, находящегося в растворенном состоянии и в газовом пространстве над раствором -- одна из основных причин окисления лекарственных веществ в растворах.

Окислению подвергаются многие лекарственные вещества: производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и азотистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруппами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. В процессе окисления образуются неактивные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния, концентрации веществ в растворе и т. д.

Весьма важный фактор, влияющий на скорость окисления, как и на процесс гидролиза -- концентрация водородных ионов, которая может изменяться под влиянием различных марок стекла. Стекло, используемое, оказывает значительное влияние на стабильность лекарственных веществ при хранении.

3.4 Использование консервантов в производстве препаратов парентерального назначения

Одна из причин снижения качества лекарственных средств -- их микробная контаминация в процессе производства или применения, которая может привести к снижению терапевтического эффекта препаратов или развитию у больного различного рода заболеваний. В связи с этим инъекционные лекарственные формы можно применять только при отсутствии в них микроорганизмов, т. е. стерильными. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда сохранение стерильности гарантировать нельзя.

Каждое антимикробное вещество, используемое для консервации лекарств, должно обеспечивать безопасность больного и необходимое качество лекарственного препарата. Исходя из этого к консервантам предъявляются следующие требования:

· широкий спектр антимикробного действия при низких концентрациях;

· хорошая растворимость;

· совместимость с большинством лекарственных и вспомогательных веществ, упаковочными материалами;

· стабильность в широком интервале рН и температуры среды в течение срока годности лекарственного препарата;

· отсутствие влияния на органолептические свойства лекарственного препарата;

· отсутствие способности к образованию устойчивой формы микроорганизмов.

Консерванты не должны снижать фармакологическую эффективность действующего вещества или оказывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека.

До настоящего времени не найдено еще ни одного химического соединения, полностью отвечающего этим требованиям. Каждое из применяемых консервантов имеет определенные ограничения, поэтому их используют в тех случаях, когда предотвратить контаминацию лекарственных средств другими способами невозможно.

В настоящее время принята следующая классификация консервантов:

1. Неорганические соединения.

2. Металлоорганические соединения.

3. Органические соединения:

· спирты;

· фенолы;

· органические кислоты;

· соли четвертичных аммониевых соединений;

· эфирные масла.

Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различны и определяются их химическим строением. Основным результатом при этом является нарушение жизненных функций клетки, в частности инактивация белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций. Скорость и глубина превращений, протекающих при этом, зависит как от физических (температура, концентрация, фазовое состояние, рН среды и т. д.), так и от химических факторов.

Немаловажное значение имеет способ фиксации консервантов биологическими средами или объектами, входящими в систему лекарственного средства, в частности, адсорбция на поверхности клетки, на молекулах органических веществ (например, крови) или на мелкодисперсных частицах суспензии. В двух первых случаях явления адсорбции полезно, поскольку представляет собой начальный этап к достижению антимикробного эффекта. В остальных случаях адсорбция приводит к снижению концентрации консерванта в лекарственном препарате, т. е. к ослаблению антимикробной активности.

Адсорбция консервантов элементами упаковки имеет место не только в процессе изготовления лекарств, но и при их хранении. Поэтому при определении эффективных для консервирования концентрации антимикробных веществ должны учитываться потери их активности во времени.

Среди факторов, ослабляющих антимикробное действие консервантов, следует отметить присутствие в лекарственном средстве неиноиогенных ПАВ, которые образуют комплексы со многими консервантами, снижают их свободную концентрацию и, соответственно, антимикробный эффект.

Для консервирования жидких лекарственных препаратов могут использоваться следующие вещества: бензалкония хлорид, хлорбутол, фенилэтиловый спирт, хлоргексидина диацетат или биглюконат, тиомерсал, сорбиновая и борная кислоты, ронгалит, нипагин, нипазол и др.

Перспективным подходом к решению проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов следует назвать применение комбинации консервантов. Это позволит расширить спектр антимикробного действия, применять их в более низких концентрациях, предупреждать возможность появления мутантов микроорганизмов. Эффективным оказалось применение фенилэтилового спирта (0,4%), ЭТДА (0,05%) в сочетании с бензалкония хлоридом, хлоргексидина ацетатом, хлорбутолом; смеси бензалкония хлорида и хлоргексидина.

Чаще использование консервантов сочетают с другими методами стерилизации (газовой или стерильной фильтрацией) для приготовления в асептических условиях растворов, не требующих тепловой стерилизации.

Таким образом, выбор консерванта определяется составом лекарственного средства, рН среды, режимом его применения. Только комплексный подход и строгое соблюдение требований GМР к производству стерильной продукции будет способствовать решению проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов.

3.5 Фильтрация растворов

Источники механических загрязнений растворов. Практически загрязнение препаратов может происходить на всех стадиях производства. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические (растворимые), микробные и механические. Два последних типа загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, их одновременно показывает большинство современных приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.

Источники возможных загрязнений имеют широкий диапазон. Основные из них: воздух производственного помещения, исходное сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуникации, материалы первичной упаковки (флаконы, пробки), фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал.

Из названных источников в раствор могут попасть частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна асбеста, целлюлозы и т. д. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмы.

Одним из требований ГФ XI издания, предъявляемым к препаратам для инъекций, является полное отсутствие механических включений, видимых невооруженным глазом, при производстве растворов в ампулах (малые объемы). Для больших объемов растворов (100 мл и более) фармакопеи США, Великобритании, а также требования Австралии ограничивают содержание даже меньших частиц. Ужесточение требований к чистоте больших объемов растворов связано с тем, что с увеличением объема раствора большее количество механических включений поступает в организм больного.

Степень тяжести неблагоприятных последствий в случае попадания инородных частиц зависит от их размера, природы и количества. Механические включения, находящиеся в инъекционном растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергических реакций и других патологических явлений. Так, содержащийся а асбесте хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. В больших объемах внутривенных вливаний могут содержаться механические включения в виде волокон целлюлозы и частиц пластмасс, наличие которых служит причиной образования микротромбов в легких.

И указанного выше следует, что введение в регламентирующие документы различных стран требований, ограничивающих количества невидимых невооруженным глазом механических частиц, является важным условием, обеспечивающим высокое качество инъекционного раствора.

Инструментальный контроль содержания механических примесей в инъекционных растворах стал возможен благодаря использованию оптико-электронных приборов. Для количественной оценки содержания механических включений в жидкостях получил распространение метод фильтрации через мембранные фильтры, применяемый и в нашей стране.

Основной недостаток данного метода -- трудоемкость и большая погрешность субъективного измерения. Этих недостатков лишен телевизионный метод, благодаря системе PMS фирмы «Millipore» для подсчета и измерения частиц, основанный также на процессе фильтрации.

Более совершенным устройством для определения содержания количества частиц в растворах служат приборы, основанные на кондуктометрическом и фотоэлектрическом методах регистрации частиц.

В Украине на основе фотоэлектрического метода разработан счетчик частиц в жидкости типа ГЗ 1. Прибор позволяет измерять частицы диаметром 5--100 мкм.

Итак, нормативно-техническая документация предъявляет высокие требования к чистоте инъекционных растворов, что достигается фильтрованием.

Важнейшая часть любого фильтра -- фильтровальная перегородка, задерживающая твердые частицы и легко отделяющая их. Она должна обладать достаточной механической прочностью, низким гидравлическим сопротивлением и химической стойкостью, обеспечивать возможность регенерации, а также быть доступной по стоимости, не изменяя при этом физико-химические свойства фильтрата.

Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим материалам для инъекционных растворов, значительно выше перечисленных.

Фильтрующие материалы должны максимально защищать раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью, чтобы препятствовать выделению волокон и механических включений; противодействовать гидравлическим ударам и не менять функциональные характеристики; не изменять физико- химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с лекарственными, вспомогательными веществами и растворителями; выдерживать тепловую стерилизацию.

Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ, твердых частиц или волокон.

Выбор фильтрующих перегородок обусловливается физико- химическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая способность жидкой фазы, летучесть, вязкость, рН среды и др.), концентрацией и дисперсностью твердой фазы, требованиями к качеству фильтрата, масштабами производства и т. д.

При производстве растворов чаще используют тонкое фильтрование как основное или предварительное, предшествующее микрофильтрованию.

Фильтрующие перегородки, используемые для данной цели, могут задерживать частицы как на поверхности, так и в глубине фильтрующего материала. В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и поверхностные, или мембранные.

Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц происходит за счет механического торможения и удержания в месте пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра, имеющего изгиб или неправильную форму; за счет электрокинетического взаимодействия. Эффективность фильтра зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры фильтра. Этот способ фильтрации целесообразно применять для малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием твердой фазы менее 1%, так как постепенно происходит закупоривание пор и возрастает сопротивление перегородки).

Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зернистого материала, тканых, спрессованных, спеченных или другим образом соединенных, образующих пористую структуру.

Примерами волокнистых материалов натурального происхождения могут служить шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани, вата, джут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно. Среди искусственных волокон можно выделить: ацетатное, акриловое, фторуглеродное стекло, металлическое и металлокерамическое волокно, нейлон, капрон, лавсан. В фармацевтической промышленности, кроме того, используют бытовые и технические ткани: мадаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль, хлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани.

Из зернистых материалов наиболее распространены диатомит, перлит, активированный уголь и др. Диатомит получают из кремнеземных панцирей водорослей -- диатомей. Перлит -- это стекловидная горная порода вулканического происхождения, используется для изготовления патронных фильтров. Зернистые материалы нашли применение для фильтрования труднофильтруемых жидкостей (биологические жидкости, раствор желатина для инъекций и т. д.).

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, не должны применяться для парентеральных растворов из-за возможности выделения вредных для организма или труднообнаруживаемых волокон.

Большая поверхность адсорбции может привести к потерям действующих веществ на фильтре, а задержание в порах микроорганизмов -- к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэтому рекомендуется такие фильтры эксплуатировать не более 8 ч.

Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование происходит с образованием осадка на поверхности перегородки. Осадок образует дополнительный фильтрующий слой и постепенно увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению жидкости. Роль перегородки в этом случае состоит в механическом задержании частиц. К этой группе относятся мембранные фильтры.

При мембранном, или ситовом фильтровании, все частицы, имеющие размер больше, чем размер пор фильтра задерживаются на поверхности. Мембранные фильтры изготовлены из полимерных материалов. Фторопластовые мембраны устойчивы в разбавленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов, эфиров, хлороформа и масел. Нейлоновые и полиамидные -- в сильных Щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жидкости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения рН, которые выдерживают данный материал.

Для ситового фильтрования используют мембраны сетчатого типа, называемые ядерными, или капиллярно-пористыми. Такие мембраны производят из прочных полимерных материалов (поликарбонат, лавсан и др.), которые подвергают бомбардировке в ядерном реакторе. Толщина таких фильтрующих перегородок составляет 5--10 мкм. В настоящее время в фармацевтической промышленности за рубежом используют мембраны сетчатого типа фирмы «Нуклепоре» и «Джелман» (из сополимеров акрилонитрила и винилилденхлорида).

Микропористые мембраны используются для очистки растворов, содержащих не более 0,1% твердых частиц. Ситовой эффект мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации растворов наиболее перспективным считают сочетание обоих типов фильтрующих сред или использование системы серийной фильтрации, когда фильтруемый раствор последовательно проходит через несколько мембранных фильтров, имеющих прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранные перегородки должны применяться на заключительной стадии очистки, главным образом для освобождения от мелких частиц и микроорганизмов.

Стерильная фильтрация. Под стерильной фильтрацией понимают освобождение растворов термолабильных веществ от микроорганизмов, их спор, продуктов жизнедеятельности (пирогенов) с помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок.

По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные фильтры. Толщина мембран -- 50--120 мкм, диаметр пор 0,002--1 мкм. Мембранные фильтры могут работать под вакуумом и давлением.

Основное действие микропористых перегородок, применяемых в этих случаях, состоит в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Адсорбционная способность фильтров может зависеть от вида микроорганизмов, их концентрации в растворе и условий фильтрования. Стерильной фильтрации обязательно предшествует предварительная очистка раствора для инъекций при помощи глубинных или мембранных фильтров с большим диаметром пор. Префильтры задерживают механические частицы и некоторые «крупные» микроорганизмы.

Мембранные фильтры, используемые для стерильной фильтрации, различают по материалу, способу получения пористой перегородки и ее геометрической форме, структурным особенностям пористого мембранного слоя и т. д.

По способу получения мембраны классифицируют на ядерные (из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волокнистые.

В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды:

Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходное сырье для их получения -- эфиры целлюлозы. Мембраны этого типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в виде плоских дисков. К недостаткам относятся их хрупкость, неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны, выпуск которых был организован ранее других, в настоящее время используются ограниченно. Для фильтрации растворов, приготовленных на органических растворителях, используют мембраны из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчивостью в органических средах.

Мембранные фильтры из синтетических полимеров. Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется их достаточной механической прочностью, эластичностью, термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах. Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазо- инверсным методом из раствора полимера или методом контролируемого вытягивания, заключающемся в равномерном растягивании во всех направлениях непористой полимерной пленки, например, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из синтетических полимеров широко используются для производства патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей перегородкой. Изготавливают различные модификации таких мембран, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых объектов.

Так, фирма «Мiliроrе» выпускает мембраны из поливинил- идендифторида как с гидрофобными, так и с гидрофильными свойствами, что позволяет использовать их для фильтрации воды, водных растворов и органических сред. Фирмой «Расе» выпускаются двухслойные мембраны из полиамида, обладающие таким уникальным свойством, как природный электрокинетический потенциал, величина которого зависит от рН среды. Положительный заряд мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц. Это важно для освобождения фильтруемых сред от микроорганизмов и некоторых продуктов их жизнедеятельности, а также микровключений органической природы, так как большая часть этих объектов характеризуется отрицательным зарядом. Для фильтрации органических растворителей используются также микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся высокой гидрофобностью. Однако широкое их применение ограничивается сравнительно высокой стоимостью.

К этой группе относятся так называемые трековые, или - ядерные мембраны, получаемые облучением непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ионами или осколками деления с последующим химическим травлением треков. Эти мембраны производятся Институтом экспериментальной и теоретической физики АН России и фирмой «Nuсlероrе» в США. Ядерные фильтры имеют равномерно распределенные на его поверхности цилиндрические поры. Для того чтобы предотвратить возможность слияния двух соседних пор, фирма «Nuсlероrе» выпускает мембраны, поры которых расположены под углом 34° друг к другу.

Общеизвестно, что скорость течения вязкой жидкости через капилляр обратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры самые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра.

Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохранения для использования при фильтрационной очистке крови, жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин.

3. Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием полимерных волокон и могут лишь условно быть причислены к мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они приближаются к глубинным волокнистым фильтрам. Их небольшая толщина (20 мкм), к сожалению, не обеспечивает требуемой эффективности фильтрации по показателю «стерильность».

К относительно новому типу микрофильтров принадлежат мембраны, изготавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые в таких системах фильтровальные элементы представляют собой пучки параллельно уложенных и смонтированных в торцевых фланцах пористых капилляров с размером от 0,1 до 0,45 мкм, что примерно в два раза превышает толщину обычных мембран. Но при этом фильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм в 2--4 раза больше поверхности традиционных гофрированных фильтр-патронов. Полые волокна получают продавливанием расплава или раствора полимера через насадку определенной формы. Данный тип микрофильтров может быть весьма перспективным для стерилизующей фильтрации, однако он требует дополнительного исследования.

Наиболее распространенными являются так называемые пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствора или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого, мокрого или смешанного формования. Применяя метод сухого формования растворитель удаляют испарением, мокрого формования -- используют осадитель, при смешанном -- частичное испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с высокой пористостью.

Наиболее распространенными материалами для изготовления мембран глубинного типа считают различные производные целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен. Мембраны глубинного типа примерно в 10 раз толще сетчатых, поэтому количество адсорбированной ими жидкости будет больше. Преимущество данного фильтра -- более низкая скорость забивания и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых мембран. Мембраны этого типа выпускаются практически всеми фирмами, занимающимися разработкой и производством мембранных фильтров. Их выпуск налажен в Казани, Таллинне и т. д. Наиболее известны фильтры «Владипор», разработанные ВНИИ синтетических смол. Белорусским Институтом физико-органической химии разработаны новые микрофильтрационные мембраны для стерилизующей фильтрации из капрона.

В последние годы разработано большое количество композитных керамических мембран, получаемых методом порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа, как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм, изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях рН, температур, при перепаде давления и подвергаются регенерации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено из-за малой толщины селективного слоя.

6. Металлические мембранные фильтры. К ним относятся мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимущество данных мембран -- их бактериостатическое действие. Серебряные мембраны дорогостоящи, поэтому применяются в исключительных случаях.

Общий недостаток всех мембранных фильтров -- их быстрое загрязнение микроорганизмами и вследствие этого, снижение производительности процесса. Предложено несколько способов повышения эффективности фильтрования:

· флоккуляция микрочастиц;

· применение ультразвука;

· использование префильтров и фильтров с анизотропной структурой.

Флоккуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные флоккулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме того, концентрационный слой, образованный из них, способен задерживать частицы меньших размеров, чем сами флоккулы. Подобное взаимодействие происходит между противоположно заряженными частицами и материалом мембраны.

Применение ультразвука разрушает концентрационный слой на поверхности мембраны, при этом производительность мембран со временем снижается незначительно, что повышает эффективность процесса очистки.

Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием пор считают использование префильтра, серии последовательно расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами пор, а также применение фильтров с анизотропной структурой.

Для предотвращения образования осадка на мембране и закупоривания пор может быть использован метод создания псевдоожиженного слоя над поверхностью фильтра. Для этой цели предложено использовать полистирольные или стеклянные шарики с диаметром 0,3--0,7 мм, при этом проницаемость фильтрата возрастает в два раза.

Существенно повысить производительность процесса позволяет создание тангенциального потока у поверхности фильтра, например, за счет вращения фильтрующего элемента.Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных препаратов более предпочтительно использование фильтрования под давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в приемный сборник, предупреждая испарение растворителя.

Бактериальные фильтры. К бактериальным фильтрам относятся так называемые керамические свечи, имеющие вид полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного конца. Их получают спеканием керамических порошков с добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные фильтры имеют размер пор 5--7 мкм.

Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо, наоборот, жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда она выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под вакуумом (по типу воронки Бюхнера).

Отечественной промышленностью выпускаются керамические свечи-фильтры ГИКИ (разработанные в Государственном институте керамических изделий) разной пористости. Для предварительного фильтрования применяются фильтры Ф1 и Ф2 (размер пор 4,5-- 7 мкм и 2,5--4,5 мкм соответственно); для стерилизации -- Ф11 (0,9 мкм), который задерживает микроорганизмы и бактериальные споры. В связи с прорастанием фильтров (засасывание микроорганизмов внутрь свечи) необходима их периодическая очистка прокаливанием с одновременной стерилизацией сухим паром при температуре 160--170°С в течение 1 ч.

Стеклянные фильтры представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Фильтры с большей величиной пор используются для предварительной фильтрации. Стеклянный фильтр №5 с размером пор 0,7 --1,5 мкм работающий под вакуумом, применяется для стерильной фильтрации.

К группе бактериальных глубинных фильтров можно отнести фильтры Зейтца, а из отечественных -- фильтр Сальникова. Фильтрующей перегородкой служат асбестовые пластинки диаметром 300 мм.

Чистота раствора во время фильтрования может контролироваться с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После получения удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем показателям он передается на стадию наполнения флаконов.

3.6 Стерилизация растворов

По требованиям Государственной фармакопеи XI издания все готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм, а особенно инъекционных и инфузионных.

Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание) понимают совокупность физических, химических и механических способов освобождения от вегетативных и покоящихся форм микроорганизмов (Н. Horn, 1984).

ГФ XI издания определяет стерилизацию как процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Поскольку к производству стерильных лекарственных форм предъявляют высокие требования по микробиологической чистоте (надежность стерильных инъекционных препаратов должна быть не ниже 10-6), то обеспложиванию подвергаются не только готовый продукт, но и используемое оборудование, вспомогательные материалы, фильтры, растворители, исходные вещества. Выбор того или иного способа стерилизации должен основываться на экономических соображениях и технологичности обработки, включая возможность ее автоматизации. От правильно подобранного метода стерилизации зависит качество производимой стерильной продукции.

В технологии лекарственных форм промышленного производства в настоящее время используют 3 группы методов стерилизации:

· механические;

· химические;

· физические.

Механические методы стерилизации

Стерилизующая фильтрация. Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1--2 мкм) размером частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости механическим путем -- фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных растворов.

По механизму действия фильтрующие перегородки, используемые для стерильной фильтрации, подразделяют на глубинные и поверхностные (мембранные) с размером пор не более 0,3 мкм.

Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом задержания микроорганизмов (ситовым, адсорбционным, инерционным). Ввиду большой толщины таких фильтров удерживаются и частицы меньшего размера, чем размер пор фильтрующей перегородки.

Глубинные фильтры классифицируют на: керамические и фарфоровые (размер пор 3--4 мкм), стеклянные (около 2 мкм), бумажно-асбестовые (1 --1,8 мкм). Недостатками керамических и фарфоровых фильтров является продолжительность стерилизации, потеря раствора в порах толстого фильтра, образование микротрещин из-за хрупкости материала и, следовательно, ненадежность стерилизации.

Так, стеклянные и бумажно-асбестовые фильтры несовершенны. Стеклянные фильтры малопроизводительны, бумажно- асбестовые фильтры не рекомендуются для стерилизации инъекционных растворов, поскольку они состоят из волокнистых материалов и имеется угроза отрыва волокон от фильтра. Попадая в организм с раствором, такие волокна могут вызывать различные патологические реакции.

В последние годы большое распространение для стерилизующей фильтрации получили микропористые мембранные фильтры. Они лишены недостатков, присущих стеклянным и бумажно-асбестовым фильтрам.

Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100 -- 150 мкм) пластины из полимерных материалов, характеризующиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и постоянным размером пор (около 0,3 мкм). Во избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с префильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов.

Использование глубинных и мембранных фильтров обеспечивает необходимую чистоту, стерильность и апирогенность раетворов для инъекций.

Стерилизующая фильтрация имеет преимущества по сравнению с методами термической стерилизации. Для многих растворов термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорид, викасол, барбитал натрия и другие) его признают единственно доступным методом стерилизации. Метод весьма перспективный в производстве глазных капель.

Химические методы стерилизации

Методы основаны на высокой специфической (избирательной) чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам, что обусловливается физико-химической структурой их клеточной оболочки и протоплазмы. Механизм антимикробного действия многих таких веществ еще недостаточно изучен. Считают, что некоторые вещества вызывают коагуляцию протоплазмы клетки, другие -- действуют как окислители. Ряд веществ влияет на осмотические свойства клетки, многие химические факторы вызывают гибель микробиологической клетки благодаря разрушению ферментной системы. Основа любого варианта химической стерилизации -- взаимодействие бактерицидного вещества с компонентами микробной клетки или споры.

Химическая стерилизация подразделяется на стерилизацию растворами (веществами) и стерилизацию газами (газовая стерилизация).

Стерилизация растворами или веществами. Стерилизацию растворами (веществами) серийно выпускаемой инъекционной продукции в заводских условиях не используют, так как введение в раствор постороннего биологически активного вещества нежелательно из-за возможных химического взаимодействия стерилизующего агента с действующими компонентами и побочных действий этого агента на организм человека. Еще одно принципиальное ограничение данного метода связано с тем, что практически любое бактерицидное вещество обладает определенной селективностью и его эффективность проявляется при высоких концентрациях или часто в определенных интервалах рН, недопустимых для живых организмов. Этот вид стерилизации используют для обеззараживания различной аппаратуры, трубопроводов и другого оборудования, применяемого в производстве стерильной продукции.

Газовая стерилизация. К своеобразной химической стерилизации следует отнести метод стерилизации газами. Преимущество метода -- возможность стерилизации объектов в пластмассовой упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят стерилизант -- смесь этиленоксида и углерода диоксида в соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи, со взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см2 (196133 Н/м2) при температуре 43--45 °С. Продолжительность стерилизации зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и продолжается от 4 до 20 ч. Затем этиленоксид удаляют продуванием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования.

При химической стерилизации газами погибают все вегетативные формы микроорганизмов и плесневые грибы.

Для стерилизации донорского материала, растворов кровезаменителей или продуктов, полученных из крови, широко применяют в-пропиолактон.

Главный недостаток химических методов стерилизации -- необходимость освобождения простерилизованноро объекта от остатков стерилизанта и продуктов возможного взаимодействия. Широкое распространение метода затруднительно из-за длительности стерилизации, высокой стоимости, возможности побочного действия химического агента на обслуживающий персонал. Тем не менее для ряда лекарственных препаратов -- это единственно надежный способ стерилизации в современных условиях.

Использование консервантов. Добавление консервантов условно можно отнести к методам химической стерилизации. Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда нельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом возможно снижение температуры стерилизации или сокращение времени ее проведения.

Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы очень различны и определяются их химическим строением. Как к основному результату при этом следует отнести нарушение жизненных функций клетки, в частности инактивацию белковой части клеточных ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций.

Физические методы стерилизации

Тепловая (термическая) стерилизация. В настоящее время монопольное положение среди возможных методов стерилизации в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизация.

В зависимости от температурного режима тепловая стерилизация подразделяется на стерилизацию:

· паром под давлением (автоклавирование);

· текучим паром;

· тиндализацию;

· воздушную.

Стерилизация паром под давлением. Автоклавирование -- стерилизация растворов, устойчивых к нагреванию, паром под давлением 1,1 атм при температуре 119--121°С. В данных условиях погибают не только вегетативные, но и споровые микроорганизмы за счет коагуляции белка клетки.

Этот традиционный способ стерилизации сегодня предпочтителен по трем причинам. Во-первых, он дает возможность стерилизации препаратов в конечной герметичной упаковке, что исключает опасность вторичной контаминации. Во-вторых, благодаря длительной практике использования он обеспечен достаточно надежной аппаратурой. И в-третьих, на сегодняшний день он наиболее экономичен.

При применении данного метода происходит комбинированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажности, при этом погибают самые стойкие споры. Коагуляция белковых веществ в этих условиях начинается при температуре 56°С.

Стерилизацию паром под давлением проводят в стерилизаторах различной конструкции цилиндрической или квадратной формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7, АП-18 имеют двери с двух сторон: через одну происходит загрузка нестерильной продукции; через другую -- выгрузка простерилизованной. Корпус автоклава нагревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Затем в камеру для вытеснения воздуха подается острый пар. Отсчет времени стерилизации начинается с момента достижения заданного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены автоматической контрольной аппаратурой, с помощью которой на контрольной ленте записывается давление и время стерилизации. Условия стерилизации продукции указаны в промышленных регламентах или другой нормативно-технической документации.


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.