Разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина
Нитроксильные радикалы ряда имидазолидина с объемными заместителями в ближайшем окружении нитроксильной группы. Синтез нитроксильных радикалов на базе 4Н-имидазол-3-оксидов. Процесс разложения трет-бутил-бутил-замещенных нитроксильных радикалов.
| Рубрика | Химия |
| Вид | дипломная работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 16.10.2013 |
| Размер файла | 3,8 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
СХЕМА 53.
Действительно при взаимодействии 2H-имидазола 16a с избытком этилмагнийбромида образуется сложная смесь продуктов, из которой однако при растирании с гексаном выпадает осадок ожидаемого имидазолина 17а. К сожалению, вещество 17а не удается полностью очистить от примесей ни перекристаллизацией, ни хроматографически, и выход его не превышает 25%. Спектральные характеристики полученного соединения типичны для 1-гидрокси-3-имидазолинов. В ИК-спектре присутствует сигнал ОН-группы при 3154, а также единственная полоса колебаний связи C=N при 1652 см-1. В ПМР спектре сигнал метинового протона при С5 выходит в виде триплета при 3.76 м.д. с константой СТВ 4.0 Гц, а в спектре ЯМР 13С имеется сигнал атома углерода С5 при 74.76 м.д.. В отличие от 2Н-имидазол-1-оксида 16а этильные группы во 2-м положении неплоского имидазолинового цикла 17a неэквивалентны, триплетные сигналы их СН3-фрагментов выходят при 0.81 и 0.85 м.д., с константой СТВ 6.6 Гц. Также в спектре присутствует триплет еще одного этильного заместителя при 0.74 м.д. с константой 6.4 Гц для CH3-фрагмента. Сигналам СН2-фрагментов всех 3-х этильных групп соответствует широкий мультиплет при 1.60 м.д.. 2Н-Имидазол-1-оксид 18а получали окислением имидазолина 17а избытком диоксида свинца в хлороформе. Реакция сопровождается образованием трудноотделимых побочных продуктов, что не позволило выделить это соединение в чистом виде.
Синтез другого этилнитрона 18b осуществляли без выделения гидроксиамина, окисляя реакционную смесь сразу после разложения водой. Выход 2Н-имидазола 18b (40%) несколько превышает выход его триэтильного аналога 18а (22%). Также как и в предыдущем случае, очистка соединения 18b проблематична. Кроме того было обнаружено, что при хранении этилнитроны 18а,b разлагаются с образованием сложной смеси неидентифицированных продуктов. Вероятно, неустойчивость кетонитронов 18а,b является одной из причин, по которым их не удается выделить в чистом виде. Спектральные характеристики 2Н-имидазол-1-оксидов 18а,b подобны приведённым для исходных соединений 16a,b, но в ПМР-спектрах отсутствует сигнал протона при С5 имидазольного цикла, и появляются сигналы, относящиеся к новому этильному заместителю.
Добавление неочищенных кетонитронов 18a,b к избытку этилмагнийбромида приводит к образованию продуктов присоединения реактива Гриньяра по нитронной группе. В процессе обработки реакционной смеси образующиеся гидроксиамины частично окисляются кислородом воздуха. Поэтому их доокисляли избытком диоксида марганца без выделения. При этом образовывались 3-имидазолиновые НР 19a,b с выходами ~ 40-50%. Характеристики соединений 19а,b полученных по этому методу, совпадают с характеристиками заведомых образцов.
СХЕМА 54.
Таким образом, присоединение реактивов Гриньяра к 2H-имидазол-1-оксидам мало подходит для препаративного получения НР имидазолинового ряда с метильной группой в положении 4. Этот подход, по-видимому, является существенно менее эффективным, нежели описанный в работе метод получения имидазолиновых НР конденсацией б-гидроксиаминокетонов с кетонами.
В отличие от 4-метил-2Н-имидазол-1-оксидов 16a,b 2H-имидазол-1-оксиды 16c-f не содержат кислых протонов и, следовательно, не склонны к самоконденсации в присутствии оснований. Благодаря этому качеству 4-фенилзамещенные соединения 16c-f представляются гораздо более перспективной основой для синтеза пространственно затрудненных НР.
Обработкой 2Н-имидазол-1-оксидов 16c,d,f различными реактивами Гриньяра синтезировали набор 5-замещенных 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолов 20a-f (см. схему 55). Выходы гидроксиаминов 20 в этой реакции зависят от природы используемого магнийорганического соединения и уменьшаются в ряду PhMgBr, t-BuMgCl ? EtMgBr > AllMgBr. Пара этильных заместителей во 2-м положении гетероцикла субстрата также затрудняет реакцию в большей степени, нежели гем-диметильный или спироциклогексановый фрагменты. Порядок прибавления реактива Гриньяра, напротив, не оказывает значительного влияния на выходы целевых продуктов. Причиной понижения выхода имидазолинов 20a,b и с, по-видимому, является их легкая дегидратация в щелочной среде, которая может происходить при обработке реакционной массы.
СХЕМА 55.
Спектральные характеристики полученных соединений сходны с описанными ранее для имидазолина 17а. Так в ИК-спектрах продуктов присутствуют широкая полоса колебаний ОН-группы при 3165-3185, и сигнал связи C=N при 1620-1630 см-1. Однако в УФ-спектрах наблюдается поглощение фенилиминного фрагмента при ~240 нм; в ПМР спектрах - сигнал метинового протона при С5 выходит в виде дублета дублетов при 4.4-4.6 м.д. с константами СТВ 6-10 и 3.6-4 Гц на диастереотопных протонах соседнего СН2-фрагмента. В спектре ПМР имидазолина 20c фрагменту =СН2 принадлежат сигналы при 5.02 и 5.06 м.д., а при 5.93 м.д. выходит мультиплет =СН- - фрагмента. В ЯМР 13С сигналы СН2= и =СН- проявляются при 116.77 и 135.23 м.д. соответственно. Отнесение сигналов -СН2- групп в спектре ПМР этого соединениябыло сделано на основании данных спектров с частичным подавлением спин-спинового взаимодействия (ССВ). Метиленовым протонам ллильной группы в составе этого соединения соответствуют два мультиплета при 2.35 и 2.59 м.д..
В спектрах 13C имидазолинов 20d,e присутствуют два набора сигналов, принадлежащих фенильным группам. При этом, о- ,м- и п-атомам углерода фенильного заместителя в 4-м положении имидазолинового цикла соответствуют более слабопольные (128-130 м.д.) сигналы, а атомам фенила в 5-м положении - более сильнопольные (127-128 м.д.). Однако сигнал и-С заместителя в 5-м положении гетероцикла, напротив, лежит в более слабом поле на 6-7 м.д.. Такое расположение сигналов, очевидно, связано с индуктивным и мезомерным эффектами, оказываемыми на ароматические системы донорным (-CH-N-OH) и акцепторным (-C=N-) фрагментами. Кроме того, благодаря дезэкранирующему влиянию фенильной группы, сигнал протона при С5 в спектрах ПМР имидазолинов 20d,e сдвинут на ~1 м.д. в слабое поле.
В 5-трет-бутил-замещенном имидазолине 20f р-система фенильного заместителя выведена из сопряжения с эндоциклической связью C=N, что обусловлено стерическим напряжением, создаваемым трет-бутильной группой, поэтому некоторые спектральные характеристики его отличаются от характеристик соединений 20a-e. Так гидроксиамин 20f имеет сравнительно более коротковолновый максимум поглощения (~230 нм) в УФ-спектре. Кроме того, сигнал С5 в спектре ЯМР 13С лежит на ~10 м.д. в более слабом поле, чем у других имидазолинов 20. Последнее характерно для трет-бутил-замещенных соединений и полностью согласуется с литературными данными по зависимости химсдвигов атома С от степени его б-замещенности в алканах.
РИСУНОК 4
Помимо имидазолина 20f из реакционной смеси были выделены минорные продукты 21 и 22 с выходом 4 и 3 % соответственно. Спектральные характеристики обоих соединений весьма близки к характеристикам гидроксиамина 20f, что может свидетельствовать об их имидазолиновой природе. Так УФ- и ЯМР-данные соединения 21 почти совпадают с таковыми имидазолина 20f. Однако в ПМР-спектре 21 отсутствует уширенный сигнал от протона N-OH-группы при 4.98 м.д., а в спектре ЯМР 13С сигналы, принадлежащие С2 и С5 имидазольного цикла, имеют химсдвиги, 92.83 и 77.44 м.д., т.е. находятся в более сильном поле. В ИК-спектре 21 полоса при 3379 см-1 имеет характерную для колебаний связи N-H-группы в 1-незамещённых имидазолинах узкую форму. Исходя из всего, выше сказанного, а также данных элементного анализа, был сделан вывод, что выделенному соединению соответствует структура 5-трет-бутил-4-фенил-2,2-диэтил-2,5-дигидро-имидазола (21) (см. рис. 4).
В спектрах ЯМР соединения 22 помимо сингналов, близких к имеющимся в спектрах имидазолина 21 присутствуют сигналы ещё одной трет-бутильной группы, причём, все сигналы последней сдвинуты в слабое поле, что указывает на связь с гетероатомом (кислородом). На основании приведенных данных, а также данных элементного анализа выделенному соединению присвоена структура 5-трет-бутил-1-трет-бутокси-2,2-диэтил-4-фенил-2,5-дигидроимидазола (22) (см. рис. 4) Интересно, что подобно имидазолинам 20a-e алкоксиамин 22 имеет максимум поглощения в УФ-спектре при 238 нм, что характерно для сопряженного фенилиминного фрагмента. Предположительно, стерическое напряжение, создаваемое объемными трет-бутильной и трет-бутоксильной группами, искажает гетероциклическую систему соединения таким образом, что наиболее энергетически выгодной становится конформация, в которой фенильное кольцо вступает в сопряжение.
Соединение 22, очевидно, образуется в результате алкилирования трет-бутилхлоридом, непрореагировавшим при получении реактива Гриньяра, аниона - продукта присоединения трет-бутилмагнийхлорида к нитрону 16с (Схема 56).
СХЕМА 56
Окисление гидроксиаминов 20a-f избытком двуокиси свинца в хлороформе с хорошим выходом приводит к образованию 2Н-имидазол-1-оксидов 23a-f (схема 55).
Таблица 1: 4-фенил замещенные 2Н-имидазол-1-оксиды и гидроксиамины, их выходы.
|
№ |
R1 |
R2,R3 |
R4 |
Выход, % |
|
|
16a |
Me |
Et,Et |
H |
17 |
|
|
16b |
Me |
(CH2)5 |
H |
60см. [63] |
|
|
16c |
Ph |
Et,Et |
H |
65 |
|
|
16d |
Ph |
(CH2)5 |
H |
90см.[63] |
|
|
16e |
p-Cl-C6H4 |
(CH2)5 |
H |
47 |
|
|
16f |
Ph |
Me,Me |
H |
95 [63] |
|
|
17a,18a |
Me |
Et,Et |
Et |
22, 90* |
|
|
18b |
Me |
(CH2)5 |
Et |
40 |
|
|
20a,23a |
Ph |
(CH2)5 |
Et |
57, 53* |
|
|
20b,23b |
Ph |
Et,Et |
Et |
45, 89* |
|
|
20c,23c |
Ph |
(CH2)5 |
All |
15, 80* |
|
|
20d,23d |
Ph |
(CH2)5 |
Ph |
86, 83.5* |
|
|
20e,23e |
Ph |
Me,Me |
Ph |
65, 58.5* |
|
|
20f,23f |
Ph |
Et,Et |
t-Bu |
45, 97* |
|
|
23g |
Ph |
(CH2)5 |
Me |
93 |
|
|
23h |
Ph |
Me,Me |
Me |
95.6 |
|
|
23i |
p-Cl-C6H4- |
(CH2)5 |
2-(1,3-диоксолан-2-ил)-этил |
5.4 |
|
|
23j |
Ph |
(CH2)5 |
t-Bu |
70 |
* Первая цифра относится к гидроксиамину, а вторая - к соответствующему нитрону отдельно на каждую стадию (номера соединений указаны через запятую в первой колонке таблицы)
Соединения 23g-j получали аналогично описанному выше, исходя из 2H-имидазолов 16d-f без выделения промежуточных гидроксиаминов. Избыток диоксида свинца прибавляли к реакционной смеси непосредственно после ее разложения водой (схема 56). Также как и при получении имидазолинов 20a-f выходы 2H-имидазолов 23g-j существенно различаются в зависимости от используемого реактива Гриньяра.
Взаимодействие альдонитронов с метилмагнийиодидом, как правило, протекает легко, обеспечивая высокие выходы соответствующих гидроксиаминов. Действительно, присоединение этого реактива Гриньяра к нитронам 16d,f завершается в течение получаса при комнатной температуре. Выходы соответствующих метилнитронов после окисления реакционных смесей превышают 90%, и вещества не требуют дополнительной очистки для дальнейшего использования в синтезе. Присоединение других реактивов Гриньяра происходит менее однозначно. Кроме того, аналогично 4-метил-производным 18a,b 4-фенил-замещенные кетонитроны 23 с б-метиленовым фрагментом в заместителе при С5 разлагаются при хранении.
СХЕМА 56.
РИСУНОК 5.
Взаимодействие 2Н-имидазол-1-оксида 16e с 2-(диоксолан-2-ил)этилмагнийбромидом происходит наиболее сложно. После разложения реакционной массы нами были выделены 2 соединения с выходом 5.4 и 1.1 %. Одному из них (основному) на основании спектральных данных и данных элементного анализа приписано строение 2Н-имидазол-1-оксида 23i. Спектры второго соединения 24 не содержат указаний на наличие в молекуле как 2-(диоксолан-2-ил) этильного заместителя, так и альдонитронного (альдиминного) фрагмента. В масс-спектре этого соединения имеется молекулярный ион массой 490,17123, что с хорошей точностью соответствует брутто-формуле C28H28N4Сl2. Следует отметить, что по данным элементного анализа соединение не содержит кислорода. Таким образом, это соединение является продуктом димеризации исходного 2Н-имидазол-1-оксида по положению 5 имидазольного цикла с потерей кислорода (см. рис. 5).
Подобные продукты (например, соеднинение х, см. схему 57) ранее наблюдали при взаимодействии 2Н-имидазол-1-оксидов с диизопропиламидом лития, образование их происходит при металлировании альдонитронной группы и нуклеофильном присоединении образующегося аниона по нитронной группе неметаллированной молекулы.
СХЕМА 57.
При обработке 2Н-имидазол-1-оксида 16d трет-бутилмагнийхлоридом с последующим окислением с выходом ~ 2% из реакционной смеси был также выделен
РИСУНОК 6
2-трет-бутил-1-трет-бутокси-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен (25) (рис. 6). Спектральные характеристики этого соединения практически не отличаются от соответствующих характеристик его 2,2-диэтильного аналога 22, описанного выше. Однако вместо сигналов протонов этильных групп в спектре ПМР 25 присутствуют 3 мультиплета интенсивностью 1Н, 7Н и 2Н, относящиеся к спироциклогексановому фрагменту.
Спектральные характеристики полученных соединений 23 подобны приведённым для 2Н-имидазолов 16, но в ПМР-спектрах отсутствует сигнал протона при С5 имидазольного цикла, и появляются сигналы, относящиеся к новому заместителю, а в спектрах ЯМР 13С сигнал С5 имидазольного цикла смещается в область, характерную для кетонитронов ~140 м.д.. Особенностью соединений 23f,j является отсутствие сопряжения р-системы имидазольного цикла с фенильным заместителем, что обуславливает отличия в спектральных данных от остальных кетонитронов 23.
Так в УФ-спектрах отсутствует промежуточный максимум при 240 нм, в спектрах ПМР наблюдается сильнопольный сдвиг о-протонов фенильного цикла на ~ 0.4 м.д.
Нитроны 23а,b снова обрабатывали 4-х-6-ти кратным избытком реактива Гриньяра. Присоединение этилмагнийбромида к кетонитронам 23a,b происходит труднее, чем к соответствующим альдонитронам 16c,d, но без образования такого большого числа побочных продуктов, какое наблюдалось для реакций кетонитронов 18a,b. Также как и в случае 4-метил-замещенных производных выделить соответствующие тетраалкил-замещенные гидроксиамины не удается, т.к. они частично окисляются кислородом воздуха при обработке реакционной смеси. После доокисления реакционной массы избытком диоксида марганца из нее хроматографией выделяли образовавшиеся 3-имидазолиновые НР 26a,b. В УФ-спектрах этих соединений снова наблюдаются полосы поглощения фенилиминной группы соответственно 245 и 244 нм, в ИК-спектрах наблюдается полоса колебаний С=N, характерная для имидазолинов, при 1599 см-1 для 26а и 1601 см-1 для 26b.
СХЕМА 58.
Суммарный выход НР 26а (9 % на 4 стадии) может быть существенно повышен (до 40 %), если на первой стадии использовать уксусную кислоту для гашения реакционной массы и проводить синтез без выделения промежуточных продуктов.
Таким образом, нами было показано, что последовательная двукратная обработка 2,2-диалкил-4-фенил-2Н-имидазол-1-оксидов алкилмагнийгалогенидом с последующим разложением и окислением позволяет получать 4-фенил-2,5-дигидроимидазол-1-оксилы, содержащие 4 этильных заместителя или 2 этильных заместителя и спироциклогексановый фрагмент в положениях 2 и 5, с удовлетворительным выходом.
Аналогичным образом на базе кетонитронов 23d,e и g,h был осуществлен синтез имидазолиновых радикалов 27a,b, содержащих сильно отличающиеся по объемам метильный и фенильный заместители в 5-м положении гетероцикла (схема 59). На примере этого синтеза было изучено влияние порядка, в котором вводятся более и менее объемный заместители, на выходы целевых радикалов. Однако суммарный выход во всех случаях составил 30-40%. Существенной зависимости выхода от последовательности введения фенильного и метильного заместителей не наблюдается.
27: R,R = (CH2)5 (a), CH3, CH3 (b)
СХЕМА 59.
При взаимодействии наиболее затрудненного кетонитрона 23d с метилмагнийиодидом помимо целевого НР 27a из реакционной массы с выходом 20% было выделено бесцветное кристаллическое соединение, спектр ПМР которого напоминает спектр исходного соединения. Спектры отличаются только положением 2-х мультиплетов, относящихся к спироциклогексановому фрагменту: мультиплет интенсивностью 3Н сдвинут в слабое поле, а мультиплет интенсивностью 2Н - в сильное на 0.3-0.5 м.д. С другой стороны в УФ спектре этого соединения отсутствует характерный для 2Н-имидазол-1-оксидов длинноволновый максимум, а в ИК-спектре полосы в области колебаний С=N малоинтенсивны. В спектре ЯМР 13С присутствует всего один набор сигналов, соответствующих фенильному заместителю, что указывает на симметричность структуры, и нет сигнала при ~ 135 м.д., который можно было бы отнести к фенилнитронному атому углерода. По данным элементного анализа в состав этого вещества не входит кислород. На основании всего выше сказанного соединению приписана структура 2,3-дифенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диена 28 (см. схему 59). Важно отметить, что в реакции пространственно менее затруднённого 2,2-диметил-4,5-дифенил-2Н-имидазол-1-оксида 23e с MeMgI дезоксигенирования не происходит.
Дезоксигенирование нитронной группы при обработке реактивами Гриньяра свойственно стерически затруднённым нитронам и обсуждается нами в разделе 2.2 Главы 1.
Действительно, при дальнейшем увеличении размера заместителя при С-5 выход целевого НР заметно снижается именно за счет возрастания роли процесса деоксигенирования. Так, в реакции 2Н-имидазол-1-оксида 23j с этилмагнийбромидом образуется в основном продукт дезоксигенирования 29, а выход целевого 2-трет-бутил-3-фенил-2-этил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксила 30 не превышает 37% (суммарный выход на 2 стадии - 11%) (схема 60).
Известно, что литийорганические соединения более реакционноспособны и менее склонны к реакциям восстановления, чем реактивы Гриньяра. Однако, они более склоны к реакциям металлирования, чем магнийорганические соединения. Реакции метил- или -н-алкилнитронов с литийорганическими соединениями, как правило, приводят к металлированию. В то же время известны примеры успешного применения литийорганических соединений в синтезе НР из -фенилнитронов, например синтез 2,2,4,5,5-тетрафенил-2,5-дигидроимидазол-1-оксила из 2,2,4,5-тетрафенил-2Н-имидазол-1-оксила. Кетонитроны 23d,j также не содержат кислых протонов, что позволяет использовать для получения НР литийорганические соединения. Действительно, реакция 2Н-имидазол-1-оксида 23d с метиллитием проходит без образования заметных количеств побочных продуктов. После обработки реакционной массы НР 27a был выделен с выходом 87% (суммарный выход - 72%) (см. схему 59). Аналогичным образом при обработке трет-бутилнитрона 23j бутиллититием с высоким выходом был получен единственный продукт - 2-бутил-2-трет-бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксил (31), спектральные характеристики которого очень близки к характеристикам НР 30, синтезированного с использованием реактива Гриньяра (схема 60).
СХЕМА 60.
По аналогии с синтезом НР 31 при взаимодействии трет-бутилнитрона 23f с бутиллитием должен образовываться соответствующий имидазолиновый НР с двумя этильными заместителями при одном б-углеродном атоме нитроксильной группы и бутильной и трет-бутильной группой - при другом. Через час после прибавления бутиллития к 2Н-имидазолу 23f мы наблюдали (методом ТСХ) практически полное отсутствие в реакционной смеси исходного соединения и присутствие 2-х новых веществ. Однако после разложения реакционной смеси водой этих веществ в составе смеси обнаружено не было. Вместо этого удалось выделить два других продукта, не имеющих характерной для имидазолиновых радикалов желтой окраски.
СХЕМА 61
Первое из соединений - I-291-A1 представляет собой бесцветное масло, обладающее спектральными характеристиками, похожими на характеристики имидазолина 21. В ИК-спектре I-291-A1 также присутствует малоинтенсивная полоса колебаний N-H-группы при 3369 см-1 и полоса колебаний C=N-фрагмента при 1623 см-1. Отнесение сигналов в спектре ПМР соединения было сделано с использованием Н-Н корреляционного спектра (H1 cosy) (см. рис. 7). Интересно отметить, что все пары протонов в СН2-фрагментах n-бутильной группы не являются эквивалентными. В спектре ЯМР 13С сигналы узловых атомов углерода находятся при 91.46 и 78.19 м.д. соответственно, т.е. там же, где и у имидазолина 21, а сигналы иминного атома углерода и и-С фенильной системы сдвинуты на ~ 8 м.д. в слабое поле, сигнал п-С, напротив, сдвинут в сильное поле на 3-4 м.д.. Кроме того, в УФ-спектре I-291-A1 не наблюдается поглощения. Упомянутые спектральные особенности, вероятно, связаны с тем, что фенильная группа в этом соединении полностью выведена из сопряжения с иминным фрагментом имидазолинового цикла. На основании спектральных данных и данныx элементного анализа.соединению I-291-A1 приписана структура 5-трет-бутил-5-бутил-4-фенил-2,2-диэтил-2,5-дигидро-имидазола.
РИСУНОК 7
Второй выделенный продукт - I-291-B1, бесцветное кристаллическое вещество, в УФ-спектре которого присутствует полоса поглощения при 240 нм. Как и в случае с первым продуктом реакции, ИК-спектр I-291-B1 содержит узкую полосу колебаний N-H группы при 3444 см-1, но сигнал, относящийся к колебаниям фрагмента C=N, сдвинут в область, характерную, скорее, для нитронов - 1551 см-1. Набор сигналов n-бутильной группы в спектре ПМР имеет почти тот же вид, что и в спектре соединения I-291-A1. Однако ЯМР 13С-спектры выделенных соединений I-291-A1 и I-291-B1 имеют принципиальные отличия. Так в спектре I-291-B1 самый слабопольный сигнал с химическим сдвигом 151.62 м.д. лежит в области, типичной для нитронных атомов углерода, из чего можно предположить, что соединение имеет структуру 3-имидазолин-3-оксида. Тогда сигналы при 71.06 и 92.25 м.д. принадлежат атомам С5 и С2 соответственно. Таким образом, I-291-B1 представляет собой 4-трет-бутил-5-бутил-5-фенил-2,2-диэтил-2,5-дигидроимидазол-3-оксид и, вероятно, является продуктом нетипичного присоединения бутиллития по иминному фрагменту 2Н-имидазол-1-оксида 23f.
Природа происходящих в реакции кетонитрона 23f с бутиллитием превращений остается пока не вполне ясной и требует проведения дополнительных исследований. Нужно отметить, однако, что стерическое напряжение, создаваемое в молекуле двумя этильными группами, больше напряжения от спироциклогексанового фрагмента. Поэтому соответствующий НР, вероятно, должен быть еще менее стабилен термически, нежели радикал 31 (см. главу 6). Разложение целевого радикала, предположительно, могло произойти при добавлении в реакционную смесь воды, которое сопровождалось сильным разогревом раствора, а также при стоянии смеси при комнатной температуре.
Таким образом, весьма перспективной представляется стратегия синтеза сильно пространственно-затруднённых НР из циклических нитронов, включающая введение на начальном этапе синтеза объёмной не склонной к металлированию группы к нитронному атому углерода, что позволяет использовать высокореакционноспособные литийорганические соединения для введения второго объёмного заместителя к тому же атому углерода.
Глава 3. Синтез имидазолидиновых НР
Нитроксильные радикалы ряда имидазолидина с объемными заместителями в ближайшем окружении нитроксильной группы представляют особый интерес для некоторых прикладных областей научных исследований. Стерически затрудненные НР имидазолидинового строения потенциально более привлекательны для использования для регуляции псевдоживых радикальных процессов, чем имидазолиновые радикалы. Отсутствие сильно акцепторных группировок в составе имидазолидинового цикла изменяет константы прямой и обратной реакции рекомбинации НР с радикалом растущей полимерной цепи таким образом, что диссоциация происходит легче, т.е. полимеризация может происходить в контролируемом режиме при более низких температурах. С другой стороны, имидазолидиновые нитроксильные радикалы - один из немногих классов НР, обладающих рН-зависимым спектром ЭПР. Неподелённая пара электронов у атома азота N-3 в нитроксильных радикалах имидазолидина придаёт этим радикалам основный характер. Обратимое протонирование по этому основному центру, находящемуся в непосредственной близости к нитроксильной группе, вызывает заметные изменения в спектре ЭПР. Это явление лежит в основе оригинального метода определения рН среды по спектру ЭПР. Спектр ЭПР, записанный при рН близком к значению рК, представляет собой суперпозицию протонированной и непротонированной форм нитроксильного радикала. В общем случае для точного определения соотношения протонированной и непротонированной форм требуется симуляция спектров. На практике константа сверхтонкого расщепления на атоме азота нитроксильной группы, измеряемая, как расстояние между неразрешёнными компонентами спектра, может быть использована в качестве чувствительного к рН маркера. Кислотность среды (рН) является одним из важнейших, часто измеряемых параметров в биологии, биофизике, медицине. Изменения рН отражают развитие различных процессов в организме, и могут служить признаком развития патологий, таких как ишемия, инфекции, воспаления и др. Значение межклеточной кислотности играет существенную роль в процессе возникновения опухолей, их росте и терапии. В настоящее время активно изучается возможность применения таких рН-чувствительных НР в качестве спиновых меток и зондов, позволяющих неинвазивно проводить мониторинг изменений кислотности среды в органах т тканях зонах внутри живых организмов с помощью новых физических методов исследования на основе низкопольного ЭПР и эффекта Оверхаузера.
Известно, что взаимодействие 1-метил-3-имидазолин-3-оксидов с металлорганическими соединениями может использоваться для получения НР имидазолидинового ряда, например, НР, содержащего у -атомов углерода два фенильных заместителя и спироциклогексановый фрагмент [Резников, Tetrahedron], (см. Главу 1). К сожалению, нам не удалось использовать этот метод для синтеза НР, содержащего только алкильные заместители у -атомов углерода, т.к. аналогично литературным данным основным результатом этого взаимодействия оказывается деоксигенирование исходного нитрона (схема 1).
СХЕМА 1
Другой способ получения подобных соединений из соответствующих имидазолиновых НР заключается в алкилировании по атому азота в положении 3 гетероцикла и последующим восстановлением имидазолиниевых солей (схема 2).
СХЕМА 2
Для получения НР имидазолидинового ряда этим способом соединения 19a,b и 26a,b, синтез которых был рассмотрен в разделе 1 данной главы, обрабатывались диметилсульфатом, по методу, описанному в, в результате образовывались иминиевые соли 1. Алкилирование НР 19a,b проходит значительно легче, чем алкилирование их фенил- замещенных аналогов (26a,b), что обусловлено влиянием фенильного заместителя, понижающего нуклеофильность иминного атома азота. Следует отметить, что алкилирование производных 19b и 26b, содержащих спиро-циклогексановый фрагмент, проходит медленнее, чем алкилирование соответствующих 2,2-диэтильных производных 19a и 26а, что, по-видимому, вызвано пространственным затруднением, создаваемым спироциклогексановым фрагментом, при этом в случае 26b довести процесс до конца не удается, т.к. при длительном нагревании начинают накапливаться побочные продукты. Провести алкилирование сильно затрудненного НР 31 не удается из-за его термической нестабильности (см. раздел 5). Иминиевые соли без выделения восстанавливали боргидридом натрия.
СХЕМА 3
Спектральные характеристики полученных НР имидазолидинового ряда близки к характеристикам известных описанных в литературе аналогов.
Для получения имидазолидиновых НР с метильными группами в положении 4 использовали 5,5-диэтил-3-имидазолин-1-оксилы, полученные из 3-этил-3-(гидроксиамино)пентанона-2 по аналогии с литературной методикой [ОВС1]. К примеру, диметил, диэтил-замещенный имидазолиновый НР 4 легко получается конденсацией упомянутого 1,2-гидроксиаминокетона с ацетоном и ацетатом аммония с последующим окислением (схема 4).
СХЕМА 4
Синтезированные имидазолидиновые радикалы обладаюи рН-зависимыми спектрами ЭПР (табл.1), однако их рК не превышают 5, что выходит за рамки физиологически-важных значений. Кроме того, все они являются липофильными соединениями, трудно растворимыми в воде, что препятствует их использованию в качестве спиновых зондов. Для получения гидрофильного спинового зонда 3-этил-3-(гидроксиамино)пентанон-2 конденсировали с левулиновой кислотой, полученный 3-имидазолин алкилировали диазометаном и окисляли (схема 8). Полученный НР 8 по аналогии с известными методиками превращали в нитроксильный радикал имидазолидинового ряда 10.
Таблица 1 Значения рК для некоторых синтезированных имидазолидиновых НР
|
номер |
Структура |
рК |
kred |
|
|
2a |
4.95 |
0.04±0.003 (0.020±0.005) |
||
|
2b |
4.90 |
0.083±0.005 |
||
|
5 |
4.75 |
0.08±0.01 |
||
|
10A |
3.96 |
0.085±0.006 |
||
|
11A |
6.21 |
0.65±0.2 |
Интересно, что при постепенном добавлении к этанольному раствору метилсульфата 9 небольших порций боргидрида натрия происходит образование двух диастереомерных продуктов 10A и10B, которые могут быть разделены хроматографически. В случае же добавления сразу большого избытка боргидрида в реакции образуется только один диастереомер 10А. Нам удалось определить конфигурацию этого продукта, проведя рентгеноструктурный анализ соответствующей карбоновой кислоты 11А, полученной после щелочного гидролиза сложноэфирной группы 10А и подкисления раствора соответствующей соли. Таким образом, 2-карбоксиметильный заместитель в положении 2 и метильная группа в положении 4 имидазолидинового цикла 10А цис-ориентированы друг относительно друга. Соответствующие центры ассиметрии имеют конфигурации: 2R(S),4R(S) (рис.1).
Образование именно этого изомера при быстром восстановлении имидазолиниевой соли можно объяснить следующим образом: в плоском цикле имидазолиниевого катиона присоединение нуклеофила к атому углерода при связи С=N происходит со стороны, противоположной объёмному 2-(2-метоксикарбонилэтильному) заместителю. В случае же медленного прибавления боргидрида вследствие изменения рН среды происходит отщепление протона от имидазолиниевого катиона с образованием соответствующего енамина. Последний, очевидно, имеет неплоскую структуру, причём влияние 2-(2-метоксикарбонилэтильного) заместителя делает выгодной конформацию, в которой метильная группа при атоме азота направлени в противоположную сторону. В результате направление присоединения определяется разнонаправленным влиянием заместителей в положениях 2 и 3 гетероцикла.
СХЕМА 7
Рис.1 Строение молекулы 11А. 2-карбоксиметильный заместитель в положении 2 и метильная группа в положении 4 имидазолидинового цикла цис-ориентированы друг относительно друга. Соответствующие центры ассиметрии имеют конфигурации: 2R(S),4R(S).
Интересно отметить, что соединение 11А обладает рК 6.2, тогда как рК негидролизованного сложноэфирного производного 10А составляет 3.96. Увеличение рК при введении карбоксильной группы ранее было отмечено для рН-чувствительных НР имидазолинового ряда. Устойчивость нового соединения к восстановлению ниже, чем наблюдаемая для 10А (см. таблицу 1), что очевидно связано с существованием этой аминокислоты в цвитерионной форме. Протонирование атома азота в 3-ем положении цикла существенно повышает окислительный потенциал НР. Тем не менее, константа скорости восстановления НР 11А аскорбатом равна 0.65 М*с-1 (ср. константа скорости восстановления известного рН-чувствительного НР 4-амино-2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-1H-имидазол-1-оксила (ATI) равна 22.5 М*с-1, при рК 6.1 и в 1.6 раз меньшей чувствительности!) Любопытно отметить, что для НР 11А расчётная константа скорости меняется от 0.3 M-1с-1 при низких концентрациях аскорбат-аниона до 0.7 M-1с-1 при высоких концентрациях (рис.2).
Рис. 2. Зависимость наблюдаемой скорости восстановления радикала 11А от концентрации аскорбата (по данным Комарова Д.А., ИХКиГ СО РАН).
Поскольку концентрация аскорбиновой кислоты обычно ниже (например, в плазме крови ~ 50 мM), ожидаемое время жизни НР 11А в живых системах должно быть велико. Таким образом, по совокупности параметров, приведённых в табл.1, НР 11А - один из самых удачных на сегодняшний день спиновых зондов для исследования колебаний межклеточного рН.
Синтезированные затрудненные имидазолидиновые НР 2c,d, 5 представляют интерес как потенциальные регуляторы контролируемой радикальной полимеризации стирольных и виниловых мономеров. Полимеризация с их участием должна происходить в контролируемом режиме при более низких температурах, нежели с имидазолиновыми производными аналогичной структуры. Однако, наиболее перспективным для синтеза полимеров соединением оказался всё тот же НР 11A. Этот водорастворимый радикал оказался пригодным для проведения контролируемой полимеризации акриламида и других водорастворимых мономеров в водной среде, давая «живые» (т.е., способные к реиницианции) полимеры с низкой полидисперностью (см. также главу 7).
Известно, что имидазолиниевые соли 2, содержащие метильную группу в положении 4, в нейтральной или щелочной среде превращаются в енамины, взаимодействие которых с хлорангидридами приводит к ацилированию по экзометиленовому атому углерода с образованием енаминокетонов [68]. С использованием этого превращения на основе енамина Х, образующегося при взаимодействии метилсульфата имидазолиниевого производного (3) с гидрокарбонатом натрия (схема 5), могут быть получены спиновые метки, присоединение которых к гидрофильным молекулам позволило бы получить водорастворимые НР. Исчерпывающее восстановление енаминокетонной группировки могло бы превратить эти НР в рН-чувствительные спиновые зонды.
СХЕМА 5
Действительно, енамин Х реагирует с хлорацетилхлоридом в присутствие триэтиламина с образованием енаминокетона 4. Однако при попытке восстановить Полученный НР боргидридом натрия происходит восстановительное дегалогенирование (схема 6). Отрыв атомов галогенов при восстановлении боргидридом обычно не наблюдается. Интересно, что, подобное дегалогенирование происходит и при восстановлении бром-енамина 5, полученного бромированием енамина Х при 0оС в смеси ЧХУ-эфир. Таким образом, поведение соединения 5 отличается от поведения описанного в литературе 2,2,5,5-тетраметильного аналога, который в этих условиях превращается 4-бромметил-2,2,3,5,5-пентаметилимидазолидин. Причина этого различия, возможно, связана с различием в стерической доступности атома углерода С-4.
В реакции енамина Х с оксалил хлоридом и метанолом с хорошим выходом образуется соединение 6. Т.к. в молекуле кетоэфира 6 присутствуют функциональные группы, которые могут восстанавливаться с разной скоростью, то в зависимости от количества боргидрида натрия, добавляемого в реакции, и длительности его воздействия, вероятно, могут образовываться разные продукты. Поэтому восстановление постарались провести на максимальную глубину, прибавляя в этанольный раствор 6 сразу большой избыток боргидрида натрия. Однако через 30 мин в реакционной смеси методом ТСХ можно было наблюдать преимущественное образование единственного продукта и отсутствие исходного вещества. Образовавшееся промежуточное соединение медленно превращался в другое вещество, поэтому остатки боргидрида сразу нейтрализовали добавлением ацетона. Известно, что в случае, если восстанавливаемое соединение содержит кето- и сложноэфирную группы, боргидрид натрия селективно восстанавливает кетон. В таком случае, продукт восстановления соединения 6 должен скорее всего иметь строение б-гидроксиэфира. Но в УФ спектре полученного продукта присутствует интенсивная полоса поглощения при 305 нм, типичная для енаминокетонов. В области, характерной для колебаний карбонильных связей, ИК спектра соединения 6 до восстановления есть полосы при 1741, 1650, 1633 и 1539 см-1, после восстановления сигналы при 1741 и 1650 см-1 исчезают. Кроме того, в спектре имеется полоса колебаний связи О-Н при при 3436 см-1. Основываясь на этих особенностях и учитывая данные элементного анализа, можно предположить, что новое соединение имеет строение 7 (см. схему 6).
СХЕМА 6
Таким образом, нам не удалось синтезировать спиновые метки выбранным путем.
Глава 4. Синтез нитроксильных радикалов на базе 4Н-имидазол-3-оксидов
Поскольку присоединение бутиллития к б-трет-бутилнитрону ряда 2Н-имидазол-1-оксида оказалось удачным методом синтеза пространственно-затруднённых НР имидазолинового ряда, представлялось целесообразным применить данный подход для синтеза НР из других циклических нитронов. Аналогичное превращение в ряду 4Н-имидазол-3-оксида по аналогии с литературными данными позволило бы получить пространственно-затруднённые рН-чувствительные зонды для биофизических исследований.
Для получения 4Н-имидазол-3-оксида с трет-бутильным заместителем при атоме углерода нитронной группы 3-гидроксиамино-3-этилпентан-2-он (13а) конденсировали с триметилуксусным альдегидом и аммиаком аналогично методике конденсации с пропионовым альдегидом (схема 1). 2-трет-Бутил-1-гидрокси-2,2-диэтил-4-метил-2,5-дигидроимидазол (14) является минорным продуктом, выход которого не превышает 10 %. В качестве основного продукта было выделено соединение 15 - 6-трет-бутил-3,3-диэтил-4-метил-3,6-дигидро-2Н-1,2,5-оксадиазин, изомерное имидазолину 14. Спектральные характеристики этого соединения близки к характеристикам изомера 14; в качестве спектральных особенностей соединения 15 можно отметить заметный сильнопольный сдвиг сигналов узлового атома углерода при геминальных этильных группах и атомов углерода метинового фрагмента и иминогруппы в спектре ЯМР 13С, а также слабопольный сдвиг одного из протонов АВ-систем метиленовых групп в спектре ЯМР 1Н (см. экспериментальную часть). Следует отметить, что, в отличие от имидазолина 14, соединение 15 не претерпевает изменений при действии диоксидов свинца или марганца. Строение соединения 15 установлено на основании данных рентгеноструктурного анализа нитрозопроизводного 16, образующегося при обработке оксадиазина 15 изопропилнитритом в присутствии триэтиламина (Рис. 1). Образования оксадиазинового цикла реакции 1,2-гидроксиаминокетонов с карбонильными соединениями и аммиаком никогда ранее не наблюдали.
СХЕМА 1
Соединение 15 превращается в имидазолин 14 при действии ацетата аммония. Проведение конденсации в присутствии ацетата аммония сразу приводит к образованию соединения 14 с высоким выходом (см.схему 1).
Рис. 1. Строение молекулы 16. Избранные длины связей (Е): O(1)_N(1) 1.392(2), N(1)_N(2) 1.299(2), N(1)_O(2) 1.233(2), C(4)_N(5) 1.269(2).
Интересно отметить, что при конденсации 3-гидроксиамино-3-метилбутан-2-она (13b) с пивалевым альдегидом как в присутствии аммиака, так и в присутствии ацетата аммония, образования оксадиазина не наблюдали. Тем не менее, выход имидазолина 17 в этой реакции не превышает 14%, а основным продуктом реакции является 2,2,3,5,5,6-гексаметил-2,5-дигидропиразин (18) (схема 2). Интересно отметить, что ИК-спектр полученного образца соединения 18 не соответствовал ИК спектру заведомого образца. Поэтому был проведён рентгеноструктурный анализ выделенных кристаллов, который показал, что они образованы кристаллогидратом соединения 18 (Рис.2).
СХЕМА 2
Образование соединения 18 при конденсации 3-гидроксиамино-3-метилбутан-2-она 13b с карбонильными соединениями в присутствии ацетата аммония или аммиака наблюдали и ранее. Это соединение является основным продуктом реакции, если скорость образования соответсвующего 2,5-дигидроимидазола низка по стерическим или иным причинам.
Рис. 2. Строение молекулы 18. Молекула расположена в центре симметрии, поэтому нумерация не соответствует номенклатурной. Атомы, содержащие символ А в номере, являются симметрично зависимыми. Избранные длины связей (Е): O(1)_N(1) 1.321(1), N(1)_C(2) 1.290(2), N(1)_C(3А) 1.497(2), C(2)_C(3) 1.506(2).
В реакциях конденсации гидроксиаминокетона 13а, напротив, никогда не наблюдали образования соответствующего дигидропиразина. Различие в реакционной способности гидроксиаминокетонов 13а и 13b, очевидно, обусловлено стерическими факторами. Пространственные затруднения, создаваемые геминальными этильными заместителями соединения 13а и трет-бутильной группой пивалевого альдегида делают менее выгодным переходное состояние, необходимое для нуклеофильной атаки неподелённой пары атома азота гидроксиламиногруппы по карбонильному атому углерода пивалевого альдегида. В результате реализуется термодинамически менее выгодный процесс образования оксадиазина 15. В присутствии же ацетата аммония, катализирующего как реакции конденсации, так и обратные реакции, конечным продуктом превращения становится имидазолин 14.
Из соединения 14 по аналогии с разработанными ранее методиками получали амидины 22 (схема 3). При окислении имидазолина 14 образуется 4Н-имидазол-3-оксид 19 - устойчивое кристаллическое соединение, спектральные характеристики которого близки к характеристикам полученных ранее производных этого ряда.
Для получения оксима 20 использовали разные методики, приведённые в работе, с целью подобрать вариант, обеспечивающий максимальный выход целевого продукта. При этом и обработка имидазолина 14 изопропилнитритом в хлороформе в присутствии триэтиламина, и нитрозирование соединения 19 изопропилнитритом в присутствии изопропилата натрия в изопропиловом спирте при -10оС выходы оксима 20 составили ~ 40%. Интересно, что окисление имидазолина 14 в 4Н-имидазол-3-оксид 19 изопропилнитритом в хлороформе в присутствии триэтиламина происходит гораздо медленнее, чем это описано для других 1-гидрокси-3-имидазолинов, и не сопровождается бурным выделением окиси азота. При этом в спектре ЭПР реакционной массы имеется интенсивный сигнал, представляющий собой дублет триплетов с константами аN = 14.5 и аН = 17.8 Гс, очевидно, соответствующий НР 14R (рис. 3).
СХЕМА 3
Рис.3. Спектр ЭПР НР 14R
Известно, что окисление гидроксиламинов в нитроны может проходить через промежуточное образование нитроксильного радикала с атомом водорода у б-атома углерода. Последующее диспропорционирование таких НР приводит к нитрону и исходному гидроксиламину. По-видимому, диспропорционирование пространственно затруднённого НР 14R идёт очень медленно, подобно описанному для 2,6-дитрет-бутилпиперидин-1-оксила (Глава 1).
Далее оксим 20 с хорошим выходом превращали в нитрил 21, который затем обрабатывали различными аминами (пирролидином, N,N,N'-триэтил-1,3-диаминопропаном, метиламином) для получения набора амидинов различного строения (схема 3).
Скорость протекания этой реакции нуклеофильного замещения и даже ее результат сильно отличаются для аминов разной структуры. Например, в случае небольшого метиламина процесс замещения завершается всего за 10-20 мин в хлороформном растворе, тогда как реакция карбонитрила 21 с N,N,N'-триэтил-1,3-диаминопропаном идет 2-е суток без растворителя. Несколько неожиданным оказался тот факт, что нитрил 21 вообще не реагирует с пирролидином при обычных условиях (ср. реакция 2-этил-замещенного аналога 21 с пирролидином проходит за 12 ч с выходом 57% ). Только при длительном нагревании до температур ~ 80-100оС без растворителя происходит медленное разложение исходного 4Н-имидазола с образованием сложной смеси продуктов.
Полученные амидины 22a,b обладают спектральными характеристиками, типичными для соединений этого класса. Интересно отметить уширение сигналов при 43.84 и 30.51 м.д., относящихся к первому и второму СН2-звеньям цепи заместителя при азоте амидинового фрагмента, в спектре ЯМР 13С соединения 22a. Подобная форма сигналов свидетельствует о затрудненном вращении аминогруппы в данном соединении.
Однако, ни обработкой полученных соединений 22 этилмагнийбромидом, ни при воздействии бутиллития получить желаемые нитроксильные радикалы 23 не удалось. Во всех случаях образовывалась сложная смесь неидентифицированных продуктов. Следует отметить, что в спектрах ЭПР реакционных масс, полученных после разложения избытка металлоорганического соединения и окисления MnO2, все же присутствуют малоинтенсивные сигналы. Так спектр смеси продуктов реакции амидина 22a содержит сигнал, форма которого соответствует иминонитроксильному радикалу (ИНР) (триплет триплетов с аN ~ 3 и 7 Гс). Известно, что в зависимости от характера заместителей металлоорганические соединения могут присоединяться к 4Н-имидазол-3-оксидам не только в положение 2, но и в положение 5 []. По-видимому, металлоорганический реагент присоединяется в более доступное стерически положение 5 соединения 22a, а образующиеся ИНР c вторичной аминогруппой или их восстановленные формы неустойчивы. Взаимодействие амидина 22b с бутиллитием сильно осложняется малой растворимостью исходного соединения и продукта его металлирования по MeNH-фрагменту в растворителях (толуол, бензол, гексан), инертных по отношению к литийорганическим агентам. По этой причине амидин вводили в реакцию в виде суспензии в толуоле, и нагревали полученную смесь до ~ 80оС в течение 6 ч. Такие жесткие условия проведения процесса могли привести к разложению образующихся продуктов, но, в более мягких условиях реакция не идет вовсе. Спектр реакционной смеси, тем ни менее, содержит триплетный сигнал, что, очевидно, подтверждает образование нитроксильного радикала желаемого строения, но лишь в следовых количествах.
Таким образом, стерические препятствия, создаваемые объемными этильными заместителями в 4-м положении и трет-бутильной группой во 2-м положении 4Н-имидазольного цикла осложняют протекание всех стадий синтеза и негативно сказываются на выходах. Вероятно, по той же причине реакция нуклеофильного замещения в карбонитриле 21 столь чувствительна к природе используемого амина. Мы попытались осуществить синтез немного иначе: сначала сформировать незамещенный по положению 2 амидин, а затем ввести по этому положению трет-бутильный и бутильный заместители действием металлорганических соединений (см. схему 4). В таком варианте схема синтеза становится полностью аналогичной схеме, применявшейся для получения НР 31 на базе 2Н-имидазол-1-оксида 16d.
Действительно, выход нитрила 26, исходя из 3-(гидроксиамино)-3-этилпентанона-2, составляет 66%, тогда как аналогичный выход нитрила 21 не превышает 24%. Однако, отсутствие заместителя во 2-м положении осложняет последующую реакцию нуклеофильного замещения. Так, по литературным данным, выходы амидинов в реакциях 2-алкил(арил)-4,4-диэтил-замещенных карбонитрилов с аминами разного строения в большинстве случаев составляют ~ 60%. Выход же амидина 27 не превышает 40%, что, вероятно, обусловлено не только стерическими препятствиями, создаваемыми этильными группами, но и повышенной реакционной способностью альдонитронного фрагмента молекулы, о чем свидетельствует накопление в смеси окрашенных побочных продуктов. Спектральные характеристики соединений 24-27 в основном совпадают с характеристиками соответствующих 2-замещенных производных. Сигналы альдонитронных протонов в ПМР-спектрах выходят при 4.72 м.д. для гидроксиамина 24 и в области 7.3-8.3 м.д. для 4Н-имидазол-3-оксидов 25-27. Интересно, что положение сигнала при ~ 141 м.д. альдонитронного атома углерода в спектрах ЯМР 13С соединений 25-27 практически не меняется, хотя положение аналогичного сигнала, выходящего в кетонитронах 19-22 на 5-25 м.д. в более слабом поле, отличается для каждой структуры. Реакция амидина 27 с трет-бутилмагнийхлоридом и последующее окисление соответствующего гидроксиамина происходят без осложнений, обеспечивая неплохой выход соединения 28, аналогичного амидинам 22a,b. В отличие от 5-метиламино-производного 22b диметиламино-замещенный 4Н-имидазол 28 хорошо растворяется в бензоле, и его реакция с бутиллитием проходит за ~ 15 ч при комнатной температуре. Процесс в этом случае также протекает очень неоднозначно, но из образующейся после разложения и окисления смеси продуктов хроматографией удается выделить 3 основных продукта, первый из которых обладает характеристиками целевого НР. Так соединение 29 обладает типичным для НР подобной структуры ИК-спектром и триплетным сигналом в спектре ЭПР, а данные его элементного анализа удовлетворяют расчетным. Выход НР 29 составляет 8%. Это соединение действительно обладает рН-зависимым спектром ЭПР, что подтверждается приведённой на рис. кривой зависимости конствнты СТВ на атоме азота нитроксильной группы от рН.
СХЕМА 4
Таким образом, стратегия введения неметаллирующегося заместителя и использования литийорганического соединения для введения второго, не дает столь впечатляющих результатов в синтезе затрудненных рН-чувствительных зондов на базе 4Н-имидазол-3-оксидов, как в синтезе с участием 2Н-имидазолов. Тем ни менее, согласно этой схеме, нам удалось получить сильно затрудненный рН-чувствительный зонд 29 с небольшим выходом.
Глава 5. Синтез нитроксильных радикалов пирролидинового ряда
НР пирролидинового ряда занимают важнейшее место среди разнообразных спиновых меток, используемых в биофизике. Одна из причин этого - низкий окислительный потенциал этих радикалов, благодаря чему НР этого ряда относятся к самым устойчивым к восстановлению в биологических системах. Для синтеза таких НР успешно используются реакции пирролин-N-оксидов с металлоорганическими соединениями. Мы попытались получить пространственно-затруднённые НР пирролидинового ряда исходя из описанного в литературе нитрона 24 (см. схему 1).
Нитрон 24 обрабатывали избытком трет-бутилмагнийхлорида, реакционную массу разлагали водой и сразу окисляли кислородом воздуха в присутствии аммиаката меди аналогично описанному в. В результате из реакционной массы был выделен единственный продукт. В спектре ЯМР 13С полученного соединения присутствуют сигналы двух нитронных групп (альдонитронной при 140.87 м.д. и кетонитронной при 143.57 м.д.). Кроме того, в спектрах ЯМР имеются сигналы пяти метильных и четырёх метиленовых групп. В спектрах ПМР сигналы протонов метильных групп представляю собой три синглета с интенсивностью 9Н, 3Н и 3Н, но в спектре ЯМР 13С имеется четыре сигнала атомов углерода метильных групп, что указывает на отсутствие в молекуле трет-бутильной группы. Сигналы протонов двух метиленовых групп - синглеты, а сигналы двух других образуют АВ-системы, что указывает на присутствие в молекуле двух пирролиновых остатков, в одном из которых имеется ассиметрический центр. Кроме того, в спектрах ЯМР 13С имеются сигналы трёх узловых атомов углерода, один из которых в слабом поле (77.35 м.д.). На основании этих данных полученному соединению приписано строение 2-((3,3-диметил-1-оксидо-3,4-дигидро-2H-пиррол-5-ил)метил)-2,4,4-триметил-3,4-дигидро-2H-пиррол-1-оксида (25). Образование соединения 25 обусловлено тем, что реакция металлирования протекает быстрее, чем присоединение трет-бутилмагнийхлорида по атому углерода нитронной группы. В литературе имеются соответствующие аналогии. Кроме того, подобные димерные соединения были получены из аналогов пирролина 24 действием амида натрия в жидком аммиаке.
СХЕМА 1
В отличие от трет-бутилмагнийхлорида, аллилмагнийбромид нормальным образом присоединяется по нитронной группе соединения 24 в полном соответствии с литературными данными. После окисления из реакционной массы с высоким выходом был выделен альдонитрон 26. Полученное соединение 26 далее подвергали действию магнийорганичеких соединений. Вопреки ожиданиям, многочасовое кипячение нитрона 26 с избытком трет-бутилмагнийхлорида не привело к каким-либо изменениям. Из реакционной массы был выделен исходный нитрон 26 с количественным выходом. Но при обработке нитрона 26 этилмагнийбромидом после окисления из реакционной массы с небольшим выходом (40%) удалось выделить желаемый нитрон 27. Однако при обработке последнего избытком этилмагнийбромида вместо ожидаемого нитроксильного радикала из реакционной массы с высоким выходом был выделен продукт дезоксигенирования 28.
Подобные документы
Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов. Получение циклических пространственно-затрудненных аминов. Синтезы с использованием реакции конденсации и с использованием металлорганических соединений, контролируемая полимеризация.
дипломная работа [1,7 M], добавлен 16.10.2013Зависимость относительной концентрации захваченных аллильных радикалов от времени перенесения из вакуума на воздух при комнатной температуре. Сравнение кинетики накопления стабильных радикалов в образцах с начальными концентрациями аллильных радикалов.
статья [159,1 K], добавлен 22.02.2010Понятие стабильных радикалов и определение времени их жизни в инертном растворе. Исследование общих реакций радикальных частиц. Анализ химических свойств радикалов двухвалентного азота, нитроксилов и ароксилов, их термодинамика и кинетические свойства.
презентация [250,6 K], добавлен 01.10.2013Ознакомление с понятием и общим строением свободных радикалов, их номенклатурой, классификацией, свойствами и значением в природной среде. Рассмотрение химических реакций с участием радикалов в речных и биологических системах, стратосфере и тропосфере.
курсовая работа [1,3 M], добавлен 03.03.2011Понятие, типы и применение пептидного синтеза. Методы создания пептидной связи: хлорангидридный, азидный, карбодиимидный, карбоксиангидридный, метод смешанных ангидридов. Введение и удаление дифенилметильной и трет-бутильной защиты для тиольной группы.
контрольная работа [498,7 K], добавлен 22.01.2017Химически индуцированная поляризация ядер. Исследование механизма фотореакции и структуры короткоживущих радикалов в реакции 3,3’,4,4’-тетракарбоксибензофенона и гистидина. Расчет структур органических радикалов и значений констант СТВ гибридным методом.
курсовая работа [1,1 M], добавлен 30.05.2013Изучение жидкофазного окисления насыщенных углеводородов. Процесс распада промежуточных гидроперекисей на радикалы. Процесс окисления солями металлов переменной валентности. Механизм воздействия состава радикалов на скорость сложной цепной реакции.
реферат [135,3 K], добавлен 13.03.2010Особенности синтеза природных соединений - алкалоидов азафеналенового ряда, которые продуцируются "божьими коровками". Методы полного синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро- азафеналенового ряда. Метатезис как метод создания циклических структур.
курсовая работа [2,8 M], добавлен 24.05.2012Разработка удобных однореакторных методов синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов на основе реакций этаноноксимов с монохлоридом серы, исследование их реакционной способности, создание гетероциклических систем для препаративного и прикладного использования.
диссертация [5,7 M], добавлен 06.09.2009Электронный парамагнитный резонанс. Положение резонансного сигнала и g-фактор. Свободные радикалы в химических реакциях. Исследование радикалов, образующихся при облучении органических веществ. Общие замечания о возможностях метода ЭПР в этой области.
реферат [122,5 K], добавлен 27.02.2009
