Разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина
Нитроксильные радикалы ряда имидазолидина с объемными заместителями в ближайшем окружении нитроксильной группы. Синтез нитроксильных радикалов на базе 4Н-имидазол-3-оксидов. Процесс разложения трет-бутил-бутил-замещенных нитроксильных радикалов.
| Рубрика | Химия |
| Вид | дипломная работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 16.10.2013 |
| Размер файла | 3,8 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Полученные нами данные демонстрируют нетривиальность поставленной задачи. Неудача в синтезе пространственно-затруднённых пирролидиновых НР из нитрона 24 заставила нас обратиться к методу синтеза НР пирролидинового ряда, предложенному Резниковым В.А. Ключевой стадией синтеза по этому методу является рециклизация в кислой среде енаминокетонов имидазолидинового ряда в пирролин-N-оксиды, которые затем обрабатывают металлорганическим соединением (схема 2).
СХЕМА 2.
Мы попытались использовать этот подход для получения 2,2,5,5-тетраэтил-замещённого НР пирролидинового ряда. Подходящим исходным соединением для синтеза соответствующего енаминокетона представляется 5,5-диэтил-2,2,4-триметил-2,5-дигидроимидазол-1-ол 29, упоминавшийся в разделе 2 данной главы.
Как правило, конденсация 1-гидрокси-3-имидазолинов со сложными эфирами приводит к образованию енаминокетонов - производных имидазолидин-1-оксила. Соединение 29 вводили в конденсацию с избытком метилового эфира пропионовой кислоты в присутствии диизопропиламида лития. Однако, после обработки реакционной массы было выделено бесцветное кристаллическое соединение 30, спектральные характеристики которого отличались от ожидаемых. Так, в ИК-спектре полученного соединения помимо интенсивных полос при 1661 и 1552 см-1, характерных для енаминокетонов, наблюдается интенсивная полоса при 1771 см-1, характерная для 1-ацетокси-3-имидазолинов, в спектре ПМР наблюдаются сигналы протонов четырёх этильных групп, а в спектре ЯМР 13С - также и сигналы двух карбонильных атомов углерода - при 199.60 м.д., характерный для енаминокетонового фрагмента и при 172.74 м.д., характерный для сложноэфирного карбонила.
РИСУНОК 8
Интересно что, сигналы заместителей в положениях 2 и 5 гетероцикла в спектрах ЯМР, записанных при 300 К неэквивалентны и уширены. Такое уширение можно объяснить затруднённой инверсией у атома азота в положении 1 гетероцикла, вызванной введением объёмного заместителя к атому кислорода гидроксиамино-группы. Для подтверждения этого предположения действием уксусного ангидрида на имидазолин 29 было получено модельное соединение 31 (рис. 1). В спектрах ПМР 31 действительно наблюдается зависимость формы сигналов заместителей в положениях 2 и 5 от температуры. Так, в спектре, записанном при 293 К, метильным группам во 2-м положении соответствуют 2 уширенных синглетных сигнала с химсдвигами 1.27 и 1.36 м.д. Но уже при 301 К в спектре присутствует всего один уширенный сигнал при 1.33 м.д. При 310 К этот сигнал заметно сужается. Уширение соответствующих сигналов наблюдается и в спектре ЯМР 13С. Таким образом, инверсия у атома азота в 1-м положении соединений 30 и 31 действительно затруднена. На основании этих данных, а также данных элементного анализа соединению 30 была приписана структура 1-(2,2-диметил-1-пропионилокси-5,5-диэтилимидазолидин-4-илиден)бутан-2-она. Очевидно, образующиеся в условиях реакции дианион 1-(2,2-диметил-1-гидрокси-5,5-диэтилимидазолидин-4-илиден)бутан-2-она и анион 5,5-диэтил-2,2,4-триметил-2,5-дигидроимидазол-1-ола 29 претерпевают ацилирование избытком метилпропионата. Обработка соединения 30 соляной кислотой приводит к гидролизу сложноэфирной группы и рециклизации образующегося 1-гидрокси-производного аналогично описанному в работе. Сопоставление спектральных характеристик полученного пирролинон-N-оксида 32 с характеристиками ранее описанных подобных соединений показало, что, в полном соответствии с литературными данными, соединение 32 в растворе в хлороформе существует в виде равновесной смеси таутомеров A и B в соотношении 7 : 3 по данным ЯМР (схема 3); спектры ИК, УФ и ЯМР таутомерной смеси близки к приведённым для подобных соединений в работе. Следует отметить, что аналогично известным пирролинон-N-оксидам, соединение 32 с заметной скоростью окисляется в растворах кислородом воздуха, что выражается в появлении красной окраски.
СХЕМА 3
Как известно, при обработке 1-пирролин-4-он-1-оксидов реактивами Гриньяра первоначально образуются соли енолов, причём енолизации подвергается кето-группа, второй эквивалент реактива Гриньяра присоединяется по нитронной группе. Действительно, прибавление пирролина 32 к раствору этилмагнийбромида приводит к образованию осадка (очевидно, соли енола), который затем медленно реагирует с избытком EtMgBr. Исчезновение исходного соединения (или соли енола) в реакционной массе происходит только после 15 часов кипячения в ТГФ. После разложения реакционной массы и окисления нам удалось выделить лишь небольшое количество НР 33 (~ 2 %). Причина низкого выхода, очевидно, заключается в слишком низкой скорости присоединения этилмагнийбромида к нитрону 32, что приводит к возрастанию роли побочных процессов, например, автоконденсации аналогично описанному выше. Понижение скорости, в свою очередь, скорее всего, обусловлено пространственной затруднённостью нитронной группы и малой растворимостью соли соответствующего енола в реакционной среде.
СХЕМА 4
Как было показано в разделе 1 данной главы, использование реакции -трет-бутилнитрона ряда 2Н-имидазола с бутиллитием вместо обработки соответсвующего -этилнитрона этилмагнийбромидом позволяет избежать осложнений и резко увеличить выход нитроксильного радикала. Для получения -трет-бутилнитрона пирролинового ряда 1-гидрокси-3-имидазолин 29 конденсировали с этиловым эфиром триметилуксусной кислоты. В этом случае не происходит ацилирования по гидроксигруппе в положении 1 и после обработки реакционной массы был выделен НР 34 - оранжевое кристаллическое вещество, в ИК-спектре которого имеются характерные полосы колебаний кратных связей енаминокетонового фрагмента при 1635 (С=O) и 1561 см-1 (C=C). При восстановлении этого НР водородом на палладии было получено соединение 35. В спектре ЯМР 1Н этого соединения сигналы протонов метиленовых фрагментов этильных групп представляют собой расщеплённую АВ-систему, как и в спектре исходного соединения 29. Кроме того, наблюдается сигнал метинового протона при 5.01 м.д. и уширенный сигнал протона NH группы при 5.35 м.д., а в спектре ЯМР 13С - сигнал атома карбонильной группы при 205 м.д., т.о., соединение существует в енаминокетонной форме.
СХЕМА 5
Обработка соединения 35 соляной кислотой приводит к его гидролизу и рециклизации при последующем повышении рН до ~ 7 с образованием пирролинона 36, существующего в хлороформе в виде смеси кетонитронной и енгидроксиаминокетонной таутомерных форм (A и B), соотношение которых по данным ЯМР составляет 4 : 7.
Интересно, что гидролиз соединения 35 при выдерживании в кислом растворе проходит медленно. Для завершения реакции требуется не менее 82 ч часов. При обработке рнакционной массы через 40 ч помимо ожидаемого пирролин-N-оксида было выделено соединения I-248A с выходом 15% (см. схему 6). I-248A представляет собой желтое кристаллическое вещество, в ИК спектре которого имеются полосы при 3320 см-1 и 3150 см-1, которые могут соответствовать колебаниям водородносвязанных N-H и О-Н-групп, а также полосы при 1661 и 1588 см-1, по-видимому, относящиеся к колебаниям C=NH и С=С связей в иминоенгидроксиаминной таутомерной форме I-248A-1 (см. схему 6). В спектрах ЯМР имеется один набор сигналов. Спектр ПМР этого соединения в хлороформе содержит уширенный сигнал двух протонов аминогруппы при 4.63 м.д. а также узкий синглетный сигнал протона при С=С связи цикла при 5.06 м.д.. Наконец, в спектре ЯМР 13С имеется сигнал при 91.70 м.д., соответствующий СН-группе при кратной связи, однозначно указывающий, что соединение находится в енолизованной форме. Сигналы при 159.09 и 33.90 м.д. характерны для трет-бутилнитронной группы, сигнал же при 153.59 м.д., очевидно, соответствует атому углерода енаминного фрагмента Н2N-С=. Таким образом, в хлороформе соединение I-248A находится в форме енаминонитрона 5-трет-бутил-2,2-диэтил-2H-пиррол-3-амин-1-оксида (I-248A-2). Образование подобных соединений было отмечено ранее, при рециклизации имидазолидиновых енаминокетонов с акцепторной группой при экзо-метиленовом атоме углерода. Такие енаминокетоны удается гидролизовать только при кипячении в смеси концентированной HCl с метанолом 1 : 3, причем соответствующий пирролинон-1-оксид оказывается минорным продуктом рециклизации. По-видимому, при гидролизе соединения 35 в растворе образуются в-дикетонный, так и енаминокетонный ациклические интермедиаты, образование соединения I-248A является результатом циклизации последнего.
Соединение I-248A комнатной температуре на воздухе быстро превращается в смест двух новых соединенийI-248B1 и I-248B2. Особенно быстро это превращение происходит в растворе. Так спектр ПМР, записанный для свежеприготовленного раствора I-248A в дейтерохлороформе, содержит только сигналы исходного соединения, но за время, необходимое для записи спектра ЯМР 13С, в растворе уже успевает накопиться еще одно соединение I-248B1. Соединения I-248B1 и I-248B2 обладают практически одинаковыми спектрами ПМР, в которых присутствуют только сигналы, соответствующие протонам 2-х этильных и трет-бутильной групп. Спектры ЯМР 13С обоих продуктов содержат по два сигнала узловых атомов углерода и по 2 слабопольных сигнала атомов углерода при кратных связях С=Х в цикле, что свидетельствует об отсутствии протонов при С3 и С4. Сигналы при 159.63 и 33.94; 153.93 и 34.41 м.д. соответвтенно могут принадлежать трет-бутил-нитронным группам. Положение одного из сигналов в слабом поле (при ~ 178 м.д.) одинаково в каждом из спектров, а второй сигнал в этой области находится при 171.42 и 197.35 м.д. соответственно. В ИК спектре соединения I-248B2 присутствуют полосы колебаний водородносвязанной N-H связи при 3369 и 3207 см-1, а также несколько сигналов при 1770-1620 см-1, тогда как в спектре I-248B1 не наблюдается полос для колебаний N-H или O-H, и присутствуют уширенные полосы при 1769 и 1696 м.д., характерные для карбонильных соединений. На основании этих данных, а также записанных масс-спектров (массы молекулярных ионов соединений I-248B1 и I-248B2 соответствуют их расчетным молекулярным массам) для соединений I-248B1 и I-248B2 предложены структуры 2-трет-бутил-5,5-диэтил-2H-пиррол-3,4-дион-1-оксида (I-248B1) и 2-трет-бутил-5,5-диэтил-4-имино-4,5-дигидропиррол-3-он-1-оксида (I-248B2).
Образование подобных б,в-дикетонов ранее было отмечено при окислении соответствующих 3-хлор-замещенных пирролин-N-оксидов в водном метаноле в присутствии основания. Реакция, очевидно, идёт через промежуточное образование неустойчивого винилнитроксильного радикала. Винилнитроксильные радикалы являются исключительно высокореакционноспособными и обычно сразу же вступают в реакции рекомбинации с образованием димеров типа С-С или С-О. Различия в поведении пирролинов 36 и I-248A, возможно, связано с различием в распределении спиновой плотности в образующихся винилнироксильных радикалах. Кроме того, винилог ацилнитроксильного радикала, образующийся при окислении пирролина 36, очевидно, более реакционноспособен, чем винилог иминонитроксильного радикала, образующийся при окислении соединения I-248A. По-видимому, взаимодействие последнего с кислородом происходит быстрее димеризации.
Гидролизуясь, иминокетон I-248B2 быстро превращается дикарбонильное соединение I-248B1. Вероятно, поэтому соединения типа I-248B2 никогда ранее не выделялись. Иминокетон подобного строения описан впервые.
СХЕМА 6
Как и другие известные 2,4-дигидропиррол-3-он-1-оксиды, соединение 36 в хлороформе медленно окисляется кислородом воздуха, что приводит к появлению фиолетовой окраски димера этиленового типа 37. Димер 37 образуется с высоким выходом при окислении пирролинон-1-оксида 36 диоксидом марганца. Спектральные данные его аналогичны данным синтезированных ранее подобных соединений. Однако многие сигналы в спектрах ЯМР 1Н и особенно 13С оказались сильно уширены и малоинтенсивны. Уширение сигналов ЯМР для большинства аналогичных димеров также было отмечено в работе. Это явление обычно объясняют вкладом бирадикальной формы (схема 6). Квинтетный спектр ЭПР, показывающий наличие в растворе бирадикальных частиц, наблюдается для ближайшего аналога соединения 37 - димера 37а.
Рис. 2. Строение молекул соединения 37. Гетероциклы молекулы плоские в пределах ±0.032 Е, угол между плоскостями гетероциклов равен 60.0(2)°.
Рентгеноструктурный анализ кристаллов соединения 37 (Рис.2) показал, что угол между плоскостями пирролиновых фрагментов составляет 60°, что очевидно указывает на большой вклад бирадикальной резонансной структуры.
СХЕМА 7
При обработке пирролинон-1-оксида 36 бутиллитием в бензольно-гексановом растворе с высоким выходом был получен единственный продукт - НР 38 - жёлтое кристаллическое вещество, строение которого подтверждено данными ИК, УФ спектров и элементного анализа.
Интересно отметить, что присоединения этилмагнийбромида по нитронной группе соединения 36 не происходит даже при многочасовом кипячении в ТГФ. Из реакционной массы с количественным выходом было выделено исходное соединение.
Таким образом, стратегия введения неметаллирующегося заместителя и использования литийорганического соединения для введения второго находит успешное применение в синтезе НР не только имидазолинового, но и пирролидинового ряда. Полученный по этому методу 5-трет-бутил-5-бутил-2,2-диэтилпирролидин-3-он-1-оксил 38 -не обладает в качестве спинового зонда для биофизических исследований. Кроме того, наличие карбонильной группы в положении 3 гетероцикла может существенно повысить окислительный потенциал этого радикала.
В связи с этим, мы попытались модифицировать соединение 38 различными способами, главным образом, по кетонному фрагменту (схема 7). Неожиданным оказался тот факт, что пиролидинон 38 не вступает в большинство типичных для карбонильных-соединений реакций. Использование жестких условий или повышенных температур для модификации НР 38 невозможно всилу его лабильности (см. главу 5). Вероятно, причина подобной инертности в пониженной пространственной доступности группы карбонильного атома углерода в этом соединении. Единственное превращение, которое нам удалось осуществить - это восстанволение карбонильной группы в спиртовую боргидридом натрия (см. схему 7). При этом с количественным выходом был выделен 2-бутил-2-трет-бутил-3-гидрокси-5,5-диэтилпирролидин-1-оксил (39).
СХЕМА 8 Превращения НР 38
Образцы полученного таким образом радикала 39 были переданы для изучения его устойчивости к восстановлению в биологических средах и модельных системах. Обсуждение биофизических экспериментов с участием НР 39 представлено в разделе 5 данной главы. Исследование свойств НР 39 показало, что этот радикал обладает исключительно высокой устойчивостью к восстановлению, что делает привлекательной идею использования его в качестве спинового зонда в живых организмах (in vivo). НР 39 - липофильное соединение, очевидно, способное преодолевать клеточную мембрану. Высокое время жизни этого НР в гомогенатах и в изолированном сердце предполагает его устойчивость и внутри клетки.
В отличие от межклеточного пространства, в котором многие гидрофильные (не проникающие через клеточную мембрану), нитроксильные зонды демонстрируют приемлемые времена жизни, внутри клетки, и особенно внутри митохондрий, восстановление НР происходит быстро, что связано с работой ферментативных систем, обеспечивающих энергетику клетки. В то же время, работа этих и некоторых других ферментативных систем может сопровождаться образованием активных форм кислорода (АФК) (прежде всего - супероксидного радикала), играющих огромную роль как в авторегуляции клетки, так и в развитии различных патофизиологических процессов. Возникновение и развитие ряда патологий, таких как рак, нейродегенеративные болезни, инфаркт, связывают с тем, что естественные клеточные антиоксиданты не справляются с возрастающим количесвом АФК. Показано, что введение некоторых соединений, связывающих АФК (искусственных антиоксидантов), в том числе НР, может предотвратить развитие патологических процессов.
В последнее время активно исследуется возможность направленной доставки антиоксидантов в митохондрии с помощью липофильных катионов. При этом градиент концентрации активного вещества создаётся за счёт мембранного потенциала 150-180 мВ (отрицательный внутри) на внутренней митохондриальной мембране. Легко проникать сквозь липидный бислой могут липофильные катионы, заряд которых распределен по большой площади поверхности, а градиент потенциалов позволяет накапливать их митохондриальном в матриксе. Поглощение митохондрией липофильных катионов возрастает в 10 раз на каждую разность мембранных потенциалов в 61.5 мВ, приводя к накоплению их 100-500 кратного избытка. Поглощение катионов клеткой также управляется мембранным потенциалом (30-60 мВ, отрицательный внутри). Поэтому нацеленные в митохондрии антиоксиданты могут быть получены, к примеру, присоединением липофильного трифенилфосфониевого катиона к антиоксидантному фрагменту. Известны успешные примеры создания таких антиоксидантов, в том числе и на основе НР. Аналогичным образом, присоединение трифенилфосфониевого катиона к радикалу 39 позволило бы избирательно направлять его внутрь митохондрий клетки, что не только позволило бы исследовать его поведение внутри клетки, но и изучить его антиоксидантную активность.
Трифенилфлсфониевые соли получают алкилированием трифенилфосфина галоидпроизводными. Для этого были получены алкилирующие метки 40, 41 и 42 (Схема 8). НР 40 и 41 образуются при обработке НР 39 2-хлорэтилизоцианатом и 2-хлорацетилхлоридом в присутствие триэтиламина. Для получения еще одной метки 42 раствор НР 39 в ДМСО обрабатывали 1,4-дибромбутаном в присутствие гидрида натрия (схема 8). В ИК спектрах выделенных соединений 40 и 41 присутствуют широкие полосы колебаний сложноэфирных С=О фрагментов, при 1727 см-1 для НР 40 и при 1765, 1741 см-1 - для 41. В последнем случае наблюдается расщепление карбонильной полосы, характерное для моно-б-галоген-замещенных сложных эфиров. Спектр соединения 42 содержит характерный интенсивный сигнал колебаний простого эфира при 1113 см-1. Экспериментальные данные элементного анализа НР 40, 41 и 42 соответствуют расчетным.
К сожалению, нам не удалось получить НР типа 43 с трифенилфосфониевым фрагментом на основе НР 41. По-видимому, нагревание соединения 41 с трифенилфосфином приводит к отщеплению хлорацетокси-фрагмента, т.к. после завершения реакции из смеси вновь был выделен НР 39. Однако, спиновая метка 42 реагирует с трифенилфосфином желаемым образом при нагревании реакционной смеси до 70-75оС. НР 44 был выделен с хорошим выходом в виде очень вязкого смолообразного желтоватого вещества. Полоса колебаний R-O-R' в ИК спектре 44 находится при 1100 см-1. С присутствием в молекуле трифенилфосфониевой группы связаны сигнал при 3059 см-1 колебаний связей H-C= фенильных колец в ИК спектре, а также полосы поглощения при 226, 262, 268 и 275 нм в УФ спектре.
СХЕМА 9
Полученный, таким образом, НР 44 передан в Государственный Университет Огайо (США) для изучения поведения этого соединения внутри клетки и в митохондриях.
Глава 6. Разложение трет-бутил-бутил-замещенных НР
Благодаря высокой стерической напряжённости своей структуры НР, содержащие объемные трет-бутильный и бутильный заместители, склонны к нетипичным для других НР химическим превращениям. трет-Бутил-бутил-замещенный имидазолиновый НР 31 устойчив при комнатной температуре в твёрдом состоянии, но быстро разлагается при повышенных температурах. Необычная термическая нестабильность НР 31 была исследована методом ЭПР. Так при нагревании бензольного раствора НР 31 до 70оС без доступа воздуха, интенсивность сигнала ЭПР этого радикала уменьшается в 10 раз за 30 мин. Для изучения механизма этой реакции НР 31 нагревали в вакууме с избытком 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (ТЕМРО), эффективно захватывающего С-центрированные радикалы с образованием соответствующих алкоксиаминов (схема р1). При 80оС реакция проходит до конца за ~ 12 ч. После удаления остатков спиновой ловушки, из реакционной смеси были выделены 2-бутил-3-фенил-1,4-диазаспиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (р1) и 1-трет-бутокси-2,2,6,6-тетраметил-пиперидин (р2) в качестве единственных продуктов (схема р1). Строение соединения р1 установлено на основании спектральных данных и подтверждено встречным синтезом через присоединение бутилмагнийхлорида к 2Н-имидазол-1-оксиду 6d и окисление. трет-Бутоксиамин р2 представляет собой летучее бесцветное масло, спектры ЯМР 1Н и 13С которого соответствуют приведенным в литературе данным.
СХЕМА р1
Образование алкоскиамина р2 доказывает, что термическое разложение НР 31 происходит по радикальному механизму с отрывом трет-бутильного радикала. Отрыв алкильного радикала от б-углеродного атома нитроксильной группы (реакция, обратная спиновому захвату) никогда ранее наблюдался, хотя для некоторых реакций спинового захвата радикалов нитронами была показана их обратимость.
Помимо нагревания, НР 31 оказался также чувствителен к действию окислителей, и в частности, диоксида марганца. При обработке этого радикала диоксидом марганца в хлороформе снова был получен 2Н-имидазол-1-оксид р1. Предположительная схема этого превращения включает обратимое окисление НР 31 в оксоаммониевый катион и отщепление трет-бутильного катиона (схема р2).
СХЕМА р2
НР п1 и BBO ряда пирролидина, синтез которых был рассмотрен в разделе 4 настоящей главы, также как и 31 содержат бутильный и трет-бутильный заместители при б-атоме углерода нитроксильной группы. Логично было бы предположить, что п1 и BBO также будут склонны к превращениям, наблюдавшимися для 31. При хранении при комнатной температуре пирролидинонового НР n1 наблюдается медленное разложение радикала и окрашивание вещества в красно-розовый цвет. Наблюдаемые явления вполне могут быть следствием протекания реакции, обратной спиновому захвату, с последующей окислительной димеризацией образующегося бутилпирролина. Поэтому с п1 был поставлен эксперимент, аналогичный описанному для НР 31. Для полного разложения радикала в этом случае потребовалось существенно больше времени - 7 дней. После завершения процесса из реакционной смеси действительно были выделены алкоксиамин р2 и новое соединение п2 (схема р3). Продукт п2 представляет собой интенсивно окрашенное (темно-красное) кристаллическое вещество с характерным металлическим блеском. Его спектральные данные аналогичны данным димера этиленового типа 34, обсуждаемого в разделе 4, и других подобных соединений, синтезированных ранее. На основе этих данных, а также данных элементного анализа продукту п2 присвоена структура 4,4'-би(5-бутил-3-оксо-2,2-диэтил-3,4-дигидропирролилиден)-1,1'-диоксида (схема р3). В отличие от трет-бутил-замещенного димера 34 молекула п2, содержащая менее объемные бутильные группы в 5-м положении, по-видимому, имеет близкое к плоскому строение. В результате, вклад бирадикальной форм, снижен, о чем свидетельствует отсутствие уширения сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С и ЭПР-спектра. Очевидно при термическом разложении радикала п1 сначала образуется соответствующий 5-бутилпирролин-N-оксид, который далее окисляется в димер п2 под действием TEMPO.
СХЕМА р3
нитроксильный радикал разложение синтез
Разложение при повышенных температурах по механизму, обратному спиновому захвату, по-видимому, является общим свойством для НР описанных типов. Интересно, что 3-гидрокси-производное BBO существенно более устойчиво нежели его предшественник п1, может храниться при комнатной температуре длительное время и выдерживает нагревание до 70є С в течение нескольких суток. Очевидно, для отщепления трет-бутильного радикала большое значение имеет возможность сопряжения образующейся нитронной группы с другой кратной связью (С=N в случае p1 и С=С енольного таутомера в случае п3).
Таким образом, чрезмерное стерическое напряжение, создаваемое слишком объемными заместителями при б-атомах углерода нитроксильной группы может сделать НР слишком нестабильным, в результате чего его невозможно будет не только хранить, но и выделить.
Глава 7. Исследование перспектив применения полученных НР
Синтез алкоксиаминов на базе полученных НР. Применение в контролируемой радикальной полимеризации.
Одной из быстро развивающихся областей науки, в которой синтезированные нами НР могут быть востребованы, является контролируемая радикальная полимеризация. В настоящее время группами исследователей ведется поиск новых нитроксильных радикалов, эффективных регуляторов полимеризации не только стирола и его производных, но и алкилакрилатов и многих водорастворимых мономеров, таких как винилацетат. Эти радикалы должны эффективно регулировать, по крайней мере, два типа мономеров для возможности создания блок-сополимеров. Эффективная регуляция подразумевает под собой отсутствие побочных реакций Н-переноса при распаде и/или образовании соответствующего (макро)алкоксиамина, а также низкое значение индекса полидисперсности продукта полимеризации.
СХЕМА 1 . I-инициатор, М - мономер, R, R' - растущие полимерные цепи, P - полимер
Исследование контролируемой полимеризации с участием непосредственно НР (схема1) осложняется непредсказуемостью влияния на реакцию инициатора (I) и, следовательно, невозможностью математического описания процесса. Такой проблемы не возникает в случае, если вместо НР и инициатора использовать алкоксиамины, производные соотвествующих НР (схема 2).
СХЕМА 2 . I-инициатор, М - мономер, R, R' - растущие полимерные цепи, P - полимер
На сегодняшний день именно алкоксиамины чаще всего используются в качестве инициаторов псевдоживой полимеризации, поскольку: а) они обладают установленным соотношением (1:1) инициирующего алкильного радикала к регулирующему нитроксильному, что позволяет легко исследовать и моделировать кинетику процесса; б) при использовании алкоксиаминов отпадает необходимость использования дополнительного инициирования; в) возможно получение макроалкоксиаминов, в том числе, заранее привитых к поверхности.
В настоящее время предложено несколько эффективных подходов к синтезу таких алкоксиаминов, причем в основном в качестве предшественника используется соответствующий нитроксильный радикал. Одним из наиболее часто используемых методов синтеза алкоксиаминов является простой и универсальный метод, предложенный Матьяшжевским с соавторами (схема 1).
Согласно этому методу нами были получены алкоксиамины ряда имидазолина и имидазолидина на основе НР 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7. В качестве галогенпроизводных в синтезе применялись (1-бромэтил)бензол, трет-бутил--бромизобутират, этил--бромизобутират и 4-нитрофенил--бромизобутират (см. рис.1). Реакции проводятся в дегазированных бензольных растворах, в присутствии комплексов одновалентной меди. Скорость реакции, а также ее конверсия и выход целевых алкоксиаминов существенным образом зависят от качества используемого медного порошка и герметичности реакционной системы. Для достижения наилучшего результата медь необходимо получать непосредственно перед проведением синтеза (обычно такой медный порошок получают восстановлением сульфата меди цинковой пылью в водном растворе).
СХЕМА 3 Метод Матьяшжевского [19] для синтеза алкоксиаминов. Х - галоген (обычно Br), R - алкильный фрагмент, L - лиганд (обычно - OTf).
Рисунок 1 Галогенпроизводные, которые использовались в синтезе алкоксиаминов по методу Матьяшжевского.
На основе имидазолиновых НР 6,7,8 получен набор алкоксиаминов различного строения (схема 4). Все они представляют собой кристаллические, стеклообразные или жидкие бесцветные вещества, не имеющие характерных полос поглощения в УФ-спектрах. Данные спектров ЯМР 1Н и 13С этих соединений приведены в таблицах 1 и 2. Вследствие затруднённой инверсии у атома азота в положении 1, те из соединений, в которых присутствует еще один или более ассиметрический центр, являются неразделимой диастереомерной смесью. Так алкоксиамины 10b и 11 существуют в виде смесей 2-х диастереомеров в соотношениях 1 : 2 и 1 : 1.2 соответственно. На это указывает тот факт, что в их спектрах ЯМР имеются удвоенные наборы сигналов соответствующих интенсивностей. Вероятно, большая стерическая напряженность в молекулах соединений 9b,c и d, а также 12 обуславливает преимущественное существование их в виде только одного диастереомера - в их спектрах наблюдали всего один набор сигналов.
СХЕМА 4
Опыты по полимеризации различных мономеров винилового типа, проведенные с использованием полученных имидазолиновых НР и их алкоксиаминов показали, что они являются хорошими регуляторами синтеза гомополимеров стирола и бутилакрилата. Особо интересные результаты были получены для алкоксиаминов НР 88. С применением этих соединений была исследована полимеризация метилметакрилата. Добиться протекания его полимеризации в псевдоживом режиме на сегодняшний день еще не удавалось ни с одним из известных НР. Причиной этому считается быстрое превращение нитроксильных радикалов в гидроксиламин за счет переноса атома водорода либо с алкильного радикала, либо внутримолекулярно при разложении алкоксиамина, и последующий обрыв активных цепей, возникших в результате побочных процессов гидроксиламинах. В опытах с НР 88 перенос водорода не наблюдается вовсе, и происходит только гомолитический разрыв связи С-О в алкоксиаминах. К сожалению, термическая нестабильность НР 88 в условиях полимеризации (см. главу 6) (70-80оС) не позволяет добиться «живого» характера полимеризации. Тем ни менее полимеризация метилметакрилата с НР 88 позволяет достичь полидисперсности (PDI < 2), меньшей, чем в случае типичных радикальных полимеризаций.
Рисунок 2 Рост среднечисленной молекулярной массы () и индекс полидисперстности () полимеризации метилметакрилата, инициируемой алкоксиамином 12 при 353K. Прямая линия - теоретическая оценка молекулярной массы.
Преобразование имидазолиновых НР в соответствующие имидазолидиновые производные сопровождается восстановлением связи C=N, что приводит к образованию в молекуле нового ассиметрического центра. Поэтому все, синтезированные нами, алкоксиамины ряда имидазолидина (схема 5) также являются диастереомерными смесями. По данным ЯМР 1Н и 13С (таблицы 3 и 4 соответственно) 1-этилфенильное производное 15 существует в виде 4-х диастереомеров, а 2-метоксикарбонилэтил-замещенные алкоксиамины 16a и b - в виде 2-х, в соотношении ~1 : 6, т.е. одной из форм заметно больше.
СХЕМА 5
Имидазолидиновые алкоксиамины существенно менее устойчивы по сравнению с алкоксиаминами имидазолинового ряда, и в присутствие кислорода быстро разлагаются с регенерацией исходного НР. Однако без доступа воздуха небольшое количество образующегося при разложении алкоксиамина НР сдвигает равновесие обратно и таким образом стабилизирует оставшийся алкоксиамин.
На основе алкоксиаминов 16a,b мы попытались получить водорастворимые алкоксиамины, потенциально пригодные для инициирования и контролирования полимеризации в водных растворах. Гидролиз проводили в водно-спиртовых растворах щелочи, т.к. имидазолидины не устойчивы в кислых условиях. Было обнаружено, что трет-бутиловый эфир не гидролизуется в упомянутых условиях, и из алкоксиамина 16а нам удалось получить только продукт гидролиза метилового эфира в составе заместителя во 2-м положении гетероцикла - аминокислоту NL1128-2. Однако алкоксиамин 16b в тех же условиях гидролизуется по обеим сложноэфирным группам с образованием динатриевой соли NL1149. Получены положительные предварительные результаты по полимеризации акриламида с участием соединения NL1149 в водных растворах.
СХЕМА 6
Исследования по применимости НР 8а,b в контролируемой полимеризации стирола проводятся также в НИИ химии Нижегородского государственного университета Гришиным с сотр.
Биофизические исследования
Рис.0
Исследование свойств НР 39, проведённое в ИХКиГ СО РАН, показало, что этот радикал обладает исключительно высокой устойчивостью к восстановлению. Обработка его даже 5000-кратным мольным избытком аскорбата (концентрация радикала 39 - 0.1 мМ) понижает интенсивность сигнала в спектре ЭПР лишь на 20 % в течение часа, затем концентрация радикала выходит на плато и меняется очень медленно (Рис.1). Для сравнения на рисунке 4 приведен также график зависимости концентрации радикала от времени для незатрудненного аналога НР 39 - 3-гидрокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксила (40). Очевидно, что концентрация радикала 40 быстро снижается уже при концентрациях аскорбиновой кислоты, на 2 порядка более низких, чем применявшиеся для обработки НР 39. Удалось оценить примерное значение константы скорости восстановления этого радикала аскорбатом - 0.005 M-1с-1 (т.е. почти в 40 раз меньше, чем для НР 40 (kred = 0.19 ± 0.01 M-1c-1), и примерно в 20 раз меньше, чем для 3-карбокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксила (41)), константа скорости обратной реакции (окисление соответствующего гидроксиламина аскорбатным радикалом) - 5*104 M-1с-1 (примерно в 40 раз больше, чем для 41).
Рис.1 Кинетика восстановления аскорбатом натрия НР 39 (слева) и 40 (справа).
Эксперимент проводился в 0.1М фосфатном буфере (рН 7.5) с 0.1мМ DTPA, в атмосфере аргона при 23-25оС, концентрации НР 0.1мМ.
На рисунке 2 представлены кривые падения интенсивности ЭПР-сигнала со временем под действием аскорбиновой кислоты для циклических НР разного строения. Важно отметить, что изображенные кривые получены для различных концентраций аскорбата, и на основе схемы можно сделать только приблизительную оценку. Тем ни менее, схема дает наглядное представление об относительной устойчивости разных типов НР и из нее можно сделать вывод, что, соединение 39, очевидно, является на сегодняшний день самым устойчивым к восстановлению нитроксильным радикалом.
Рис.2 Кинетика восстановления аскорбатом натрия нитроксильных радикалов:
39 (500 мМ аскорбата натрия)
19a (80 мМ аскорбата натрия)
41 (50мМ аскорбата натрия)
42 (125 мМ аскорбата натрия)
43 (4 мМ аскорбата натрия)
Образец радикала 39 передан в Госуниверситет Огайо (США) для работ на животных и изолированных органах. Предварительные исследования устойчивости НР 39 в гомогенатах сердца и печени показали, что интенсивность сигнала ЭПР НР в этих условиях понижается очень медленно даже в присутствие сукцината, активирующего продуцирование в тканях активных восстанавительных агентов. Так, за 30 мин радикал 39 восстанавливается менее, чем на 5%, тогда как 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (44) восстанавливается полностью за тот же промежуток времени (Рис.3), что позволяет проводить измерения длительное время. Сердце крысы гомогенизировали на льду в присутствии 0.1 M фосфатного буфера с 0.1 мM ДТПА, в соотношении 1 мл буфера на 1 г материала.
Рис.3 Кинетика восстановления НР 39 (чёрным) в гомогенате сердца крысы в присутствии 10мМ раствора сукцината натрия, для сравнения приведены кинетики восстановления 44 (красным) и 41 (синим).
Ведутся работы по изучению поведения этого НР в изолированных органах. Для проведения экспериментов на изолированном сердце крысы были выбраны НР 39, 43 и 45. Работа выполнена на самках крыс Sprague-Dawley массой 30030 г. После полной анестезии фенобарбиталом (65 мг/кг i.p.) извлекали сердца, быстро подключали катетеры и начинали обратную перфузию по методу Лангендорфа с постоянным давлением 80 торр, используя модифицированный бикарбонатный буфер Кребса (17 мМ глюкозы, 120 мМ NaCl, 2.5 мМ хлористого кальция, 5.9 мМ KCl, 1.2 мМ хлористого магния, и 25 мМ бикарбоната натрия) в качестве перфузата. Все растворы для перфузии фильтровали через 1.2 мкм фильтры Millipore и продували смесью 95% кислорода и 5% углекислого газа при 37 оС. После перфузирования буфера в течение 30 мин. поток останавливали и вводили НР (3 мМ) и помещали сердца в резонатор низкопольного ЭПР спектрометра (L-band), фиксируя изменение интерсивности сигнала НР при комнатной температуре. Измерения показали, что в этих условиях интенсивность сигналов ЭПР НР 43 и 45 быстро снижалась (до 30 и 20 % от первоначальной интенсивности за 30 мин соответственно). В отличие от этого, падения интенсивности сигнала НР 39 не наблюдали в течение часа (рис.4).
Рис.4 Кинетика восстановления НР 39 в условиях ишемии в лангендорфовском сердце, для сравнения приведены кинетики восстановления НР 45 (красным) и 43 (синим).
Как было отмечено выше, увеличение объема заместителей в окружении радикального центра НР 39 не только понижает скорость восстановления его аскорбатом, но и увеличивает скорость обратной реакции. В результате при добавлении избытка аскорбиновой кислоты к растворам некоторых НР в отсутствии кислорода интенсивность сигнала ЭПР не падает до нуля, а выходит на плато при некоторой «равновесной» концентрации НР (см. рис.1-4). Таким образом, влияние заместителей не сводится к изменению кинетических параметров реакции восстановления, но и меняет термодинамические характеристики НР. Для более подробного изучения этого явления в МТЦ СО РАН было рассмотрено равновесие в окислительно-восстановительной реакции между НР различного строения и изотопно-меченым (15N) 1-гидрокси-3-карбокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидином (СРН-15N). Для проведения эксперимента готовили растворы исследуемых нитроксильных радикалов (0.5 мМ) и их смеси с гидроксиламином CPH-15N (0.5 мМ) в соотношении 1:1 в метаноле с добавлением 15 мМ КОН для исключения влияния рН и 0.1 мМ ДТПА для удаления следов переходных металлов в изолированном боксе без доступа воздуха. После установления равновесия (через ~ 24 ч) определяли соотношение дублетного и триплетного сигналов в спектрах ЭПР реакционных масс (см. рис.8). Константы равновесия рассчитывали как квадрат отношения интегральных интенсивностей сигналов СР-15N и исследуемого НР (поскольку оба радикала брались в эквимолярном количестве). Константа равновесия для НР 39 составляет 0.02±0.01, т.е. имеет наименьшую среди исследованных радикалов величину. Таким образом, полученные данные показывают, что замена метильных заместителей на более объемные приводит к ослаблению окислительных свойств НР.
Рис.8 Измерение константы равновесия реакции обратимого восстановления некоторых НР 1-гидрокси-3-карбокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидином (СРН-15N).
NR- исследуемый нитроксильный радикал, NR-H - соответствующий исследуемому НР гидроксиамин, CP-15N - 3-карбокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-оксил
Глава 8. Экспериментальная часть
ИК спектры записаны на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR в KBr при концентрации 1 : 150, в тонком слое, в растворах в ЧХУ при концентрации 1 : 150. УФ спектры записаны на приборе HP Agilent 8453 в EtOH (концентрация ~ 10-4 М). Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометрах Bruker АС 200 (200.132 МГц), WP 200 SY (200.132 МГц), AV 300 (300.132 МГц), AM 400 (400.134 МГц), AV 600 (600.305 МГц) в 5-10 % растворах CDCl3 (дH=7.24 м.д., дС=76.69 м.д.), CD3OD (дH= м.д., дС= м.д.), ДМСО-d6 (дH=2.50 м.д., дС=39.51 м.д.). В качестве стандарта использовали сигнал растворителя. Спектры ЯМР 13С записаны на спектрометрах Bruker AC 200 (50.323 МГц), AV 300 (75.467 МГц), AM 400 (100.614 МГц) при температуре 300К. Спектры ЭПР записаны на спектрометрах Bruker ER-200D-SRC и Bruker ESP-200. Масс-спектры высокого разрешения были записаны на спектрометре Finnigan 8200. Хромато-масс спектры записаны на спектрометре Agilent 6890N GCD. Температуры плавления определены на микронагревательном столике Кофлера или в капилляре. Элементный анализ синтезированных соединений был выполнен в лаборатории микроанализа НИОХ. Рентгеноструктурный анализ выполнен сотрудниками ЛФМИ НИОХ Ю.В. Гатиловым и И.Ю. Багрянской на дифрактометре Bruker P4. Контроль за ходом реакции осуществлялся с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Sorbfil UV-254, DC-Alufolien (элюент - хлороформ, его смеси с гексаном, хлороформ с добавлением 2-5% этанола, диэтиловый эфир и его смеси с гексаном, гексан, этилацетат и его смеси с гексаном, четыреххлористый углерод и его смеси с хлороформом). Для очистки полученных веществ использовали методы перекристаллизации, хроматографии на колонке или пластине (силикагель для колоночной хроматографии Kieselgel 60, “Merck”, окись алюминия для хроматографии). Изонитрозоацетон и изонитрозоацетофенон получали по литературным методикам. Магнийорганические соединения получали по методикам, описанным в работах, литийорганические соединения - по методикам, описанным в работе.
8.1 Синтез пространственно затрудненных нитроксильных радикалов на базе 2Н-имидазол-1-оксидов
2Н-Имидазол-1-оксиды 16а-e. Общая методика.
2H-имидазол-1-оксиды получали по методике, приведённой в работе. Условия проведения реакции, соотношения реагентов, методы очистки и выходы приведены в таблице 3 (с. 32). Смесь изонитрозокетона (изонитрозоацетофенона, изонитрозоацетона, парахлоризонитрозоацетофенона), ацетата аммония, уксусной кислоты и кетона (диэтилкетона, циклогексанона) перемешивали при температуре, указанной в таблице 3, контролируя ход реакции с помощью ТСХ (Sorbfil, элюент гексан - диэтиловый эфир = 2 : 1). После исчезновения исходного соединения реакционную массу разбавляли водой в 10 раз и экстрагировали этилацетатом или хлороформом. Экстракт сушили MgSO4, осушитель отфильтровывали, растворитель и остатки кетона удаляли при пониженном давлении. Остаток далее обрабатывали как указано в таблице 3.
ИК спектры 3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16a) и 3-метил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (16b) соответствуют спектрам заведомых образцов.
ТАБЛИЦА 3. Синтез 2Н-имидазол-1-оксидов: условия реакции, соотношение реагентов, способы очистки и выходы.
|
Шифр соединения |
Условия проведения реакции |
Мольные соотношения реагентов |
Способ очистки |
Выход, % |
|||||
|
T, oC |
время |
изонитрозокетон |
кетон |
NH4OAc |
HOAc |
||||
|
16a |
50 |
4 ч |
1 |
9 |
6 |
8.3 |
Перекристаллизация (гексан:Et2O=2:1), хроматография (SiO2, t-BuOMe-гексан=1:1) |
57 |
|
|
16b |
50 |
3 сут. |
1 |
2.5 |
5.8 |
8.3 |
хроматография (Al2O3, CH2Cl2) |
55 |
|
|
16c |
43 |
8 ч |
1 |
2 |
2.6 |
11 |
хроматография (SiO2, Et2O), перекристаллизация (гексан) |
20 |
|
|
16d |
47 |
8 ч |
1 |
5 |
6 |
12 |
хроматография (SiO2, Et2O) |
17 |
|
|
16e |
20 |
14 ч |
1 |
7.5 |
6 |
8.5 |
Растирали с гексаном и отфильтровывали |
47 |
2,2-Диэтил-4-фенил-2H-имидазол-1-оксид (16c)
Розоватые кристаллы, Тпл=45-47оС. (Найдено: С, 72.05; Н, 7.30; N, 13.03. Рассчитано для C13H16N2O: C, 72,19; H, 7,46; N, 12,95 %); нmax (KBr)/см-1 3077 (N=C-H), 2974, 2935, 2881 (CH3, CH2), 1605, 1590, 1563, 1514 (C=N, C=C); лmax (EtOH)/нм 233 (lg е 4.27), 277 (lg е 4.20); дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.59 (6H, т, J 7.2 Гц, 2CH3, 2 Et), 1.92, 2.08 (оба 2H, ABк JAB 14 Гц, Jк 7.2 Гц, 2 CH2, 2 Et), 7.40 (3H, м, м-, п-H, Ph), 7.70 (1H, с, H-C5), 7.82 (2H, м, o-H, Ph); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 6.55 (CH3, 2 Et), 29.93 (CH2, 2 Et), 107.31 (C2), 126.49 (C5), 127.02 (o-C, Ph), 128.76 (м-C, Ph), 131.09 (и-C, Ph), 131.39 (п-C, Ph), 165.94 (C4).
2,2-Диэтил-4-метил-2H-имидазол-1-оксид (16d)
Желтое масло. (Найдено: С, 61.67; Н, 9.17; N, 17.67. Рассчитано для C8H14N2O: C, 62,31; H, 9,15; N, 18,17 %); нmax (в тонком слое)/см-1 3078 (H-C=N), 2975, 2937, 2882 (CH3, CH2), 1596, 1512 (C=N); лmax (EtOH)/нм 283 (lg е 3.92); дH (200 МГц; CDCl3)/м.д. 0.41 (6H, т, J 7.4, 2CH3, 2 Et), 1.66, 1.84 (оба 2H, ABк JAB 20 Гц, Jк 7.4 Гц, 2 CH2, 2 Et), 2.10 (3H, с, CH3-С4), 7.04 (1H, с, H-C5); дC (50 МГц; CDCl3)/м.д. 5.97 (СН3, 2 Et), 16.97 (Н3С-C4), 28.97 (СН2, 2 Et), 106.32 (С2), 128.75 (С5), 166.45 (С4).
3-(4-Хлорфенил)-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (16e)
Бесцветные кристаллы, Тпл=140-142 оС. (Найдено: С, 63.87; Н, 5.56; Cl 13.50; N, 10.80. Рассчитано для C14H15ClN2O: C, 64.00; H, 5.75; Cl, 13.49; N, 10.66 %); нmax (KBr)/см-1 3067(N=C-H), 2935, 2859 (CH3, CH2), 1602, 1587, 1558, 1508 (C=N, С=С); лmax (EtOH)/нм 243 (lg е 4.19), 278 (lg е 4.19); дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 1.40 (3H, м, (СН2)5), 1.85 (5H, м, (СН2)5), 2.07 (2H, м, (СН2)5), 7.41, 7.79 (оба 2Н, AA'BB', J 8.5 Гц, Ar), 7.67 (1H, c, H-C2); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23,19, 23.05, 34,88 ((СН2)5), 104.71 (C5), 124.75 (C2), 128.26 (o-C, Ar), 129.01 (м-C, Ar), 129.78 (и-C, Ar), 137.52 (C-Сl), 163.36 (C3).
Реакция циклических нитронов (2Н-имидазол-1-оксидов, 4Н-имидазол-3-оксидов, пирролин-N-оксидов) с реактивами Гриньяра. Общая методика.
В работе использовали растворы магнийорганических соединений, приготовленные из 0.03 моль магниевой стружки и 0.02 моль алкилгалогенида (арилгалогенида) в 30-40 мл абсолютного серного эфира по известным методикам. Для проведения реакций с альдонитронами использовали ~ двукратный избыток магнийорганического соединения, с кетонитронами - ~ четырёхкратный (если не указано иначе).
Полученный раствор реактива Гриньяра прибавляли по каплям к раствору 0.01 моль нитрона (если не указано иначе) в минимальном количестве абсолютного эфира, сухого ТГФ или бензола так, чтобы кипение эфира не было слишком бурным. Реакционную смесь перемешивали или кипятили с обратным холодильником в течение 0.5-12 ч, до исчезновения исходного соединения по данным ТСХ. Затем осторожно, по каплям прибавляли воду до образования вязкой неорганической фазы. Органический раствор декантировали. Неорганическую массу 2-3 раза промывали эфиром. В реакциях с пирролин-N-оксидами вместо воды использовали насыщенный раствор хлорида аммония. Органическую фазу отделяли на делительной воронке, неорганическую - экстрагировали 2-3 раза эфиром. Объединённый раствор полученного соединения в органических растворителях сушили сульфатом магния и упаривали на ротационном испарителе. В реакциях фенилмагнийбромида с альдонитронами ряда 2Н-имидазола образующиеся при этом 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолы выделяли в чистом виде, в остальных случаях образующиеся N-гидроксипроизводные без выделения окисляли в соответствующие нитроны или нитроксильные радикалы.
2,2-Диметил-4,5-дифенил-2,5-дигидроимидазол-1-ол (37b) Соединение получали согласно общей методике при взаимодействии 2,2-диметил-4-фенил-2Н-имидазол-1-оксида (6b) и фенилмагнийбромида. Продукт растерли с эфиром и отфильтровали, а затем перекристаллизовали из метанола. Выход: 65 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=186-189оС. (Найдено: С, 76.57; Н, 7.05; N, 10.58. Рассчитано для C17H18N2O: C, 76.66; H, 6.81; N, 10.52 %); нmax (KBr)/см-1 3277 (OH), 3070, 3029 (=C-H), 2999, 2974, 2939 (CH3), 1612 (C=N); лmax (EtOH)/нм 244 (lg е 4.10); дH (300 МГц; CDCl3, CD3OD)/м.д. 1.32, 1.34 (оба 3H, с, 2CH3, при C2), 3.59 (1H, ушир. с, ОН), 5.24 (1H, с, Н-C5), 7.20 (всего 8H, м, Н Ph при С5, м-,п-Н Ph при С4), 7.43 (2H, м, o-H, Ph при С4); дC (75 МГц; CDCl3, CD3OD)/м.д. 19.67, 27.02 (2СН3, при C2), 77.29 (С5), 90.74 (С2), 127.47 (п-С, Ph при С5), 127.56 (м-C, Ph при С5), 127.72 (o-C, Ph при С5), 128.09 (o-C, Ph при С4), 128.74 (м-C, Ph при С4), 130.12 (п-С, Ph при С4), 131.80 (и-С, Ph при С4), 138.39 (и-С, Ph при С5) 167.90 (C4).
2,3-Дифенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-ол (37a) был получен аналогичным образом из 3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксида (6a) и фенилмагнийбромида. После прибавления к реакционной смеси воды, отделили суспензию продукта в органических растворителях. Растворители отогнали при пониженном давлении. Остаток растерли с водой и отфильтровали, перекристаллизовали из метанола. Выход: 86 %. Мелкие бесцветные кристаллы, Тпл.=208-211оС. (Найдено: С, 78.31; Н, 7.23; N, 8.32. Рассчитано для C20H22N2O: C, 78.40; H, 7.24; N, 9.14 %); нmax (KBr)/см-1 3276 (OH), 3061, 3028 (=С-Н), 2961,2928, 2851 (CH3, CH2), 1620 (C=N); лmax (EtOH)/нм 245 (lg е 4.13); дH (300 МГц; DMSO-d6)/м.д. 1.34, 1.57, 1.74, 2.00 (всего 10Н, м, СН2, (CH2)5), 5.39 (1H, с, H-C2), 7.18-7.54 (всего 10H, м, о-, п-, м-H, 2Ph), 7.95 (1Н, с, ОН); дC (75 МГц; DMSO-d6)/м.д. 20.31, 21.95, 25.43, 30.92, 37.16 (CH2, (CH2)5), 77.74 (C2), 93.11 (C5), 127.34 (п-C, Ph при С2), 127.78 (м-C, Ph при С2), 128.18 (о-C, Ph при С2), 128.21 (о-C, Ph при С3), 128.93 (м-C, Ph при С3), 130.25 (п-C, Ph при С3), 133.13 (и-C, Ph при С3), 139.98 (и-C, Ph при С2), 167.37 (C3).
Окисление 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазолов. Общая методика.
К раствору или суспензии 1-гидрокси-2,5-дигидроимидазола (или остатка, полученного после обработки реакционной массы, полученной в результате взаимодействия 2Н-имидазол-1-оксида с металлоорганическими соединениями) в хлороформе присыпали 5-ти кратный по массе избыток окислителя (диоксида свинца или марганца) и перемешивали в течение 0.5-3 ч. После исчезновения пятна исходного соединения, наблюдаемого при ТСХ, окислитель отфильтровывали и 2-3 раза промывали смесью хлороформа со спиртом (4 : 1). Растворитель отгоняли на ротационном испарителе.
2,2-Диметил-4,5-дифенил-2H-имидазол-1-оксид (8b). Гидроксиамин 37b растворяли в хлороформе и окисляли двуокисью свинца по описанной выше методике. Продукт перекристаллизовали из смеси этилацетат-гексан (1 : 1). Выход: 58.5 %. Бесцветные кристаллы Тпл.=114-116оС. (Найдено: С, 77.37; Н, 6.09; N, 10.61. Рассчитано для C17H16N2O: C, 77.25; H, 6.10; N, 10.60 %); нmax (KBr)/см-1 3054 (=C-H, Ph), 2986, 2934 (CH3), 1606, 1586, 1563, 1519 (C=N, С=С); лmax (EtOH)/нм 252 (lg е 4.23), 314 (lg е 3.84); дH (200 МГц; CDCl3)/м.д. 1.70 (6H, с, 2 CH3 при C2), 7.36 (всего 6H, м, п-, м-H, 2Ph), 7.49 (всего 4H, м, о-H, 2Ph); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 24.63 (CH3 при C2), 100.12 (C2), 126.20 (и-C, Ph при С5), 128.15 (о-C, Ph при С4), 128.31 (о-,м-C, Ph при С5), 128.95 (м-C, Ph при С4), 129.83 (п-C, Ph при С5), 130.70 (п-C, Ph при С4), 132.45 (и-C, Ph при С4), 135.25 (C5), 166.20 (C4).
2,3-Дифенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-1,3-диен-1-оксид (8a) получали аналогичным образом при окислении гидроксиамина 37a двуокисью свинца. Продукт растерли с сухим эфиром, охладили и отфильтровали. Выход: (83.5%). Бесцветные кристаллы, Тпл.=149-151оС. (Найдено: C, 78.99; H, 6.65; N, 9.15 %. Рассчитано для C20H20N2O: C, 78.92; H, 6.62; N, 9.20 %); нmax (KBr)/см-1 3068, 3035 (=C-H, Ph), 2948, 2852 (CH2), 1603, 1585, 1558, 1519 (C=N, C=C); лmax (EtOH)/нм 251 (lg е 4.24), 313 (lg е 3.84); дH (200 МГц; CDCl3)/м.д. 1.54 (3H, м, CH2, (СН2)5), 1.92 (5Н, м, CH2, (CH2)5), 2.25 (2H, м, CH2, (CH2)5), 7.36 (всего 6H, м, п-, м-H, 2Ph), 7.53 (всего 4H, м, о-H, 2Ph); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 23.11 (CH2, (CH2)5), 24.65 (CH2, (CH2)5), 35.23 (CH2, (CH2)5), 102.79 (C5), 126.33 (и-С, Ph при С2), 128.10 (o-C, Ph при С3), 128.35 (o-C, Ph при С2), 128.44 (м-C, Ph при С2), 129.01 (м-C, Ph при С3), 129.68 (п-C, Ph при С2), 130.43 (п-C, Ph при С3), 132.89 (и-C, Ph при С3), 135.44 (С2), 166.07 (C3).
2,2,5-Триметил-4-фенил-2H-имидазол-1-оксид (9b). Соединение получали согласно общей методике. В реакции 2,2-диметил-4-фенил-2Н-имидазол-1-оксида с метилмагниййодидом образовывался соответствующий гидроксиамин, который без выделения окисляли диоксидом свинца. Продукт перекристаллизовали из гексана. Спектральные характеристики нитрона 9b соответствуют литературным данным. Выход: 95.6 %. Бесцветные кристаллы. Тпл.=87-89 оС.
Подобные документы
Применение пространственно-затрудненных нитроксильных радикалов. Получение циклических пространственно-затрудненных аминов. Синтезы с использованием реакции конденсации и с использованием металлорганических соединений, контролируемая полимеризация.
дипломная работа [1,7 M], добавлен 16.10.2013Зависимость относительной концентрации захваченных аллильных радикалов от времени перенесения из вакуума на воздух при комнатной температуре. Сравнение кинетики накопления стабильных радикалов в образцах с начальными концентрациями аллильных радикалов.
статья [159,1 K], добавлен 22.02.2010Понятие стабильных радикалов и определение времени их жизни в инертном растворе. Исследование общих реакций радикальных частиц. Анализ химических свойств радикалов двухвалентного азота, нитроксилов и ароксилов, их термодинамика и кинетические свойства.
презентация [250,6 K], добавлен 01.10.2013Ознакомление с понятием и общим строением свободных радикалов, их номенклатурой, классификацией, свойствами и значением в природной среде. Рассмотрение химических реакций с участием радикалов в речных и биологических системах, стратосфере и тропосфере.
курсовая работа [1,3 M], добавлен 03.03.2011Понятие, типы и применение пептидного синтеза. Методы создания пептидной связи: хлорангидридный, азидный, карбодиимидный, карбоксиангидридный, метод смешанных ангидридов. Введение и удаление дифенилметильной и трет-бутильной защиты для тиольной группы.
контрольная работа [498,7 K], добавлен 22.01.2017Химически индуцированная поляризация ядер. Исследование механизма фотореакции и структуры короткоживущих радикалов в реакции 3,3’,4,4’-тетракарбоксибензофенона и гистидина. Расчет структур органических радикалов и значений констант СТВ гибридным методом.
курсовая работа [1,1 M], добавлен 30.05.2013Изучение жидкофазного окисления насыщенных углеводородов. Процесс распада промежуточных гидроперекисей на радикалы. Процесс окисления солями металлов переменной валентности. Механизм воздействия состава радикалов на скорость сложной цепной реакции.
реферат [135,3 K], добавлен 13.03.2010Особенности синтеза природных соединений - алкалоидов азафеналенового ряда, которые продуцируются "божьими коровками". Методы полного синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро- азафеналенового ряда. Метатезис как метод создания циклических структур.
курсовая работа [2,8 M], добавлен 24.05.2012Разработка удобных однореакторных методов синтеза 4-замещенных 1,2,3-дитиазолов на основе реакций этаноноксимов с монохлоридом серы, исследование их реакционной способности, создание гетероциклических систем для препаративного и прикладного использования.
диссертация [5,7 M], добавлен 06.09.2009Электронный парамагнитный резонанс. Положение резонансного сигнала и g-фактор. Свободные радикалы в химических реакциях. Исследование радикалов, образующихся при облучении органических веществ. Общие замечания о возможностях метода ЭПР в этой области.
реферат [122,5 K], добавлен 27.02.2009
