Разработка методов синтеза нитроксильных радикалов ряда имидазолина, имидазолидина и пирролидина

Дигидропиразин 18 выделяли из водного фильтрата способом, описанным в методе А.

При конденсации 3-(гидроксиамино)-3-этилпентанона-2 (13а) с триметилуксусным альдегидом получен имидазолин 14 с выходом 78.5 %.

При конденсации 3-(гидроксиамино)-3-метилбутанона-2 (13b) с триметилуксусным альдегидом получены имидазолин 17 (Выход: 7 %) и 2,5-дигидропиразин 18 (Выход: 90 %).

6-трет-Бутил-4-метил-2-нитрозо-3,3-диэтил-3,6-дигидро-2H-1,2,5-оксадиазин (16)

К раствору 2.73 г (12.9 ммоль) соединения 15 в 10 мл четыреххлористого углерода прилили .5 мл (36 ммоль) триэтиламина. 6 мл (58.5 ммоль) изопропилнитрита прибавляли порциями по 0.5-1.5 мл в течение 5 ч. Как и при нитрозировании имидазолина 14 реакционный сосуд накрывали колпаком. Смесь выдерживали 12 ч. Затем отгоняли растворитель при пониженном давлении, остаток растворяли в 10 мл эфира и 3 раза промывали водой (по 5 мл) для удаления солей триэтиламина. Органический раствор сушили сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход: 2.56 г (82 %), желтоватые кристаллы, Тпл. 52-53оС. Найдено (%): С, 60.01; Н, 10.02; N, 17.45. C12H23N3O2. Вычислено (%): С, 59.72; H, 9.61; N, 17.41, нmax (KBr)/см-1: 1666 (С=N). дH (200 МГц; CDCl3)/м.д.: 0.85 и 0.86 (оба т, по 3H, СH3, Et, J = 7.5); 0.99 (с, 9H, t-Bu); 2.00 (м, 3H, СH2, Et) и 2.60 (д к, CH2, Jд = 14.7, Jк = 7.5); 2.05 (д, 3H, Me, J = 2.0); 4.63 (к, 1H, CH, J = 2.0). дC (75 МГц; CDCl3)/м.д.: 8.0 и 8.9 (СН3, Et); 20.9 (Me); 24.7 (CH3, t-Bu); 28.0 и 32.3 (CH2); 35.7 (C(Me)3); 74.0 (С(Ме)2); 98.3 (CH); 164.5 (C=N).

2-трет-Бутил-5-метил-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (19)

К раствору 1.92 г (9.1 ммоль) имидазолина 14 в 15 мл хлороформа, прибавляли 5 г диоксида свинца и перемешивали до исчезновения исходного соединения по данным ТСХ - 20 мин. Отфильтровывали окислитель, промывали его хлороформом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем удаляли в струе воздуха 12 ч. Остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход: 95 %. Крупные оранжевые кристаллы Тпл.=72-74оС. (Найдено: С, 69.09; Н, 10.50; N, 13.10. Рассчитано для C12H22N2O: C, 68.53; H, 10.54; N, 13.32 %); нmax (KBr)/см-1 2979, 2957, 2873, 2867 (СН3, СН2), 1571, 1525 (C=N); лmax (EtOH)/нм 216 (lg е 3.20), 315 (lg е 3.60); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.45 (6H, т, Jт=7.4 МГц, 2CH3, Et), 1.36 (9Н, с, 3СН3, t-Bu), 1.62, 1.92 (оба 2H, АВк, JАВ=14.0, Jк=7.4 МГц, 2CH2, Et), 2.11 (3Н, с, СН3 при С5); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 6.98 (СН3, Et), 17.17 (СН3 при С5), 26.08 (СН3, t-Bu), 28.14 (СН2, Et), 33.24 (С(СН3)3), 88.78 (С4), 157.69 (С2), 178.63 (С5).

2-трет-Бутил-4,4-диэтил-5-((гидроксиимино)метил)-4H-имидазол 3-оксид (20)

К раствору 0.5 г (2.4 ммоль) соединения 14 в 4 мл хлороформа прибавляли 0.4 мл триэтиламина. Реакционный сосуд накрывали колпаком, чтобы избежать попадания в реакционную массу азотной кислоты, образующейся на стенках сосуда в результате окисления на воздухе выделяющегося NO. К раствору небольшими порциями прибавляли 1.1 мл (10.5 ммоля) изопропилнитрита. Через 24 часа - после исчезновения исходного соединения, по данным ТСХ, - раствор промывали 2 раза 5% водным раствором гидроксида натрия (по 10 мл). Водную фазу подкисляли уксусной кислотой до рН 6-7, при этом окраска раствора сменялась с рыжей на желтую. Экстрагировали 2 раза хлороформом (по 10 мл). Экстракт сушили сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Выпавший осадок оксима отфильтровывали и промывали смесью гексан - этилацетат (2 : 3). Выход: 0.23 г (41 %). Рыжие кристаллы Тпл.=210-212оС. (Найдено: С, 60.02; Н, 8.45; N, 17.41. Рассчитано для C12H21N3O2: C, 60.23; H, 8.84; N, 17.56 %); нmax (KBr)/см-1 1538, 1511 (C=N); лmax (EtOH)/нм 230 (lg е 4.11), 279 (lg е 3.35), 372 (lg е 3.80); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.51 (6H, т, Jт=7.35 МГц, 2CH3, Et), 1.45 (9Н, с, 3СН3, t-Bu), 2.15 (4H, к, Jк=7.35, 2CH2, Et), 7.98 (1Н, с, С5-СН=), 12.32 (1Н, с, =N-OH); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 7.17 (СН3, Et), 26.03 (СН3, t-Bu), 30.31 (СН2, Et), 33.70 (С(СН3)3), 89.65 (С4), 144.01 (С5-СН=), 161.41 (С2), 172.68 (С5).

2-трет-Бутил-5-циано-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (21)

К раствору 2.71 г (11.3 ммоль) оксима 20 в 50 мл хлороформа приливали 2.3 мл триэтиламина и присыпали небольшими порциями 1.92 г (10.1 ммоль) п-толуолсульфохлорида, избегая сильного нагревания реакционной смеси, в течение 30 мин. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ на (sorbfil - SiO2, элюент - хлороформ). Выдерживали реакционную массу еще 1 ч, до исчезновения исходного соединения, затем промывали ее насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из гексана. Выход: 1.9 г (76 %). Желтые кристаллы. Тпл.=63-65оС. (Найдено: С, 65.02; Н, 8.64; N, 18.88. Рассчитано для C12H19N3O: C, 65.13; H, 8.65; N, 18.99 %); нmax (KBr)/см-1 2966, 2937, 2880 (СН3, CH2), 2216 (СN), 1522 (C=N); лmax (EtOH)/нм 377 (lg е 3.85); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.58 (6H, т, Jт=7.4 Гц, CH3, Et), 1.38 (9Н, с, 3СН3, t-Bu), 1.91, 2.00 (4H, АВк, JАВ=14.6, Jк= 7.4 Гц, CH2, Et); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 6.84 (СН3, Et), 25.79 (СН3, t-Bu), 28.75 (СН2, Et), 33.52 (С(СН3)3), 91.67 (С4), 111.70 (СN), 146.63 (С2), 159.75 (С5).

2-трет-Бутил-5-((3-(диэтиламино)пропил)(этил)амино)-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (22)

К раствору 1.8 г (8.15 ммоль) нитрила 21 в 15 мл хлороформа прилили 3 мл (17.09 ммоль) N,N,N'-триэтилпропан-1,3-диамина и перемешивали 12 ч. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и перемешивали еще 12 ч. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (элюент - гексан : хлороформ = 1 : 3). После исчезновения исходного соединения реакционную смесь хроматографировали на колонке с окисью алюминия, элюент: эфир : гексан = 1 : 1. Выход: 1.8 г (63 %). Желтоватое масло. (Найдено: С, 66.27; Н, 11.08; N, 18.14. Рассчитано для C12H19N3OHCN: C, 66.45; H, 10.89; N, 18.45 %); нmax (в тонком слое)/см-1 2968, 2933, 2876 (СН3, СН2), 2805 (СН2 при N), 1570 (NR2 деф.), 1540, 1505 (C=N); лmax (EtOH)/нм дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.40 (6Н, т, Jт=7.28 МГц, 2СН3, Et при С4), 0.85 (6Н, т, Jт=7.12 МГц, 2СН3, Et2N), 1.06 (3Н, т, Jт=7.00 МГц, СН3, EtN-С5), 1.29 (9Н, с, 3СН3, t-Bu), 1.62, 1.76 (оба 2Н, АВк, JAB=14.5, Jк=7.28 МГц, 2СН2, Et при С4), 2.17 (2Н, ушир. м, СН2-СН2-СН2), 2.26 (2Н, т, Jт=7.01 МГц, СН2-NEt2), 2.35 (4Н, к, Jк=7.12 МГц, 2СН2, Et2N), 3.21 (2Н, т, Jт=7.32 МГц, СН2-EtN-C5), 3.29 (2Н, к, Jк=7.00 МГц, СН2, EtN-C5); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 7.55 (СН3, Et при С4), 11.63 (СН3, Et2N), 13.28 (СН3, EtN-C5), 25.45 (СН2, Et при С4), 26.22 (СН3, t-Bu), 30.51 (СН2-СН2-СН2), 33.40 (С(СН3)3), 43.47 (СН2-EtN-C5), 46.41 (СН2-NEt2), 46.81 (СН2, NEt2), 50.24 (СН2, EtN-C5), 91.69 (С4), 156.84 (С2), 170.05 (С5).

2-трет-Бутил-4,4-диэтил-5-((гидроксиимино)метил)-4H-имидазол 3-оксид (20)

Метод A

К раствору 0.5 г (2.4 ммоль) соединения 14 в 4 мл хлороформа прибавляли 0.4 мл триэтиламина. Реакционный сосуд накрывали колпаком, чтобы избежать попадания в реакционную массу азотной кислоты, образующейся на стенках сосуда в результате окисления на воздухе выделяющегося NO. К раствору небольшими порциями прибавляли 1.1 мл (10.5 ммоля) изопропилнитрита. Через 24 часа - после исчезновения исходного соединения, по данным ТСХ, - раствор промывали 2 раза 5% водным раствором гидроксида натрия (по 10 мл). Водную фазу подкисляли уксусной кислотой до рН 6-7, при этом окраска раствора сменялась с рыжей на желтую. Экстрагировали 2 раза хлороформом (по 10 мл). Экстракт сушили сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Выпавший осадок оксима отфильтровывали и промывали смесью гексан - этилацетат (2 : 3). Выход: 0.23 г (41 %).

Метод B

К 23.0 г охлажденного до ~ -10оС изопропилата натрия в изопропаноле, приготовленного из 2.2 г натрия и 112 мл изопропанола по известной методике [], приливали 1.5 мл (14.6 ммоль) изопропилнитрита и раствор 1.7 г (8.1 ммоль) 4Н-имидазол-3-оксида 19 в минимальном количестве изопропанола. Реакционную смесь оставляли при температуре ~ -10оС на 24 ч, до исчезновения исходного соединения в смеси (контролировали методом ТСХ на пластинках Sorbfil, элюент этилацетат - гексан 1 : 1). Затем из смеси при пониженном давлении удаляли изопропанол. Остаток растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали раствор эфиром (3 раза по 5 мл), экстракт отбрасывали. Водную фазу подкисляли уксусом до рН ~ 6 и экстрагировали хлороформом (2 раза по 5 мл). Экстракт сушили сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растирали со смесью этилацетат - гексан 1 : 2 и отфильтровывали. Выход: 0.8 г (41%).

Рыжие кристаллы Тпл=210-212оС (этилацетат - гексан 1 : 1). (Найдено: С, 60.02; Н, 8.45; N, 17.41. Рассчитано для C12H21N3O2: C, 60.23; H, 8.84; N, 17.56 %); нmax (KBr)/см-1 1538, 1511 (C=N); лmax (EtOH)/нм 230 (lg е 4.11), 279 (lg е 3.35), 372 (lg е 3.80); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.51 (6H, т, Jт=7.35 МГц, 2CH3, Et), 1.45 (9Н, с, 3СН3, t-Bu), 2.15 (4H, к, Jк=7.35, 2CH2, Et), 7.98 (1Н, с, С5-СН=), 12.32 (1Н, с, =N-OH); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 7.17 (СН3, Et), 26.03 (СН3, t-Bu), 30.31 (СН2, Et), 33.70 (С(СН3)3), 89.65 (С4), 144.01 (С5-СН=), 161.41 (С2), 172.68 (С5).

Взаимодействие 2-трет-бутил-5-циано-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксида (21) с пирролидином

К раствору 0.7 г (3.17 ммоль) нитрила 21 в 4 мл хлороформа приливали 2 мл (24.00 ммоль) пирролидина и перемешивали 12 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ (на пластинках Sorbfil, элюент хлороформ). Поскольку через 12 ч в реакционной смеси наблюдали только исходные соединения, растворитель отгоняли при пониженном давлении, а в реакционную смесь прибавляли еще 3 мл (36.00 ммоль) пирролидина и нагревали ее на масляной бане до 80-100оС в течение 7 дней. После исчезновения исходного соединения реакционную смесь промывали этилацетатом. Органический раствор экстрагировали 4-5 раз подкисленной уксусной кислотой (до рН ~ 4) водой. Водный экстракт нейтрализовали карбонатом натрия и снова экстрагировали этилацетатом (4 раза по 3 мл). Экстракт сушили карбонатом натрия, органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с окисью алюминия, элюент хлороформ - гексан (градиент от 1 : 2 до 1 : 1). В результате хроматографии удалось выделить единственный продукт - (E)-5-(гидрокси(пирролидин-1-ил)метилен)-2-трет-бутил-4,4-диэтил-4,5-дигидроимидазол-3-оксид (h1)

Выход: 0.05 г (5%). Желтое масло. (Найдено: С, 65.15; Н, 9.84; N, 14.88. Рассчитано для C16H29N3O2: C, 65.05; H, 9.89; N, 14.22 %); нmax (в тонком слое)/см-1 3496 (ОН), 3346 (N-H), 2972, 2929, 2877 (СН3, СН2), 1664, 1617, 1536 (C=N, С=С); лmax (EtOH)/нм 224 (lg е 3.67) дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.84 (6Н, т, Jт=7.5 Гц, СН3, Et), 1.40 (9Н, с, СН3, t-Bu), 1.65, 1.74 (оба 2Н, ABк, JAB= 14.2 Гц, Jк= 7.5 Гц, СН2, Et), 1.84 (4H, м, СН2-СН2-N, Pyrr), 3.48, 3.62 (оба 2Н, м, СН2-N, Pyrr); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 8.84 (СН3, Et), 23.79, 26.11 (СН2CH2-N, Pyrr), 29.50 (С(СН3)3, t-Bu), 30.76 (СН3, t-Bu), 30.68 (СН2, Et), 45.86, 48.24 (СН2CH2-N, Pyrr), 78.77 (С4), 88.32 (С5), 162.95 (С2), 168.42 (=C-OH).

2-трет-Бутил-5-метиламино-4,4-диэтил-4Н-имидазол-3-оксид (I-280A)

При перемешивании продували раствор 0.24 г (1.1 ммоль) нитрила 21 в 2-3 мл хлороформа газообразным метиламином, который получали, прибавляя 20% водный раствор MeNH2 к твердому гидроксиду натрия, в течение 10-20 мин. После завершения процесса (отсутствие исходного нитрила согласно данным ТСХ на пластинках DC-Alufolien, элюент хлороформ) реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 раза по 3 мл), сушили карбонатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении.

Перекристаллизовывали из этилацетата. Выход: 0.23 г (94 %). Желтоватые кристаллы. Тпл= 266-270оС (в капилляре) (Найдено: С, 63.43; Н, 10.35; N, 19.06. Рассчитано для C12H23N3O: C, 63.96; H, 10.29; N, 18.65 %); нmax (KBr)/см-1 3248, 3190, 3116 (N-H водородные связи), 2983, 2899 (СН3, СН2), 1624 (N-H деф.), 1539 (C=N); лmax (EtOH)/нм 326 (lg е 3.79); дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.58 (6Н, т, Jт=7.3 Гц, СН3, Et), 1.37 (9Н, с, CH3, t-Bu), 1.52, 1.91 (оба 2Н, АВк, JAB=14.0, Jк=7.3 Гц, СН2, Et), 2.93 (3Н, c, CH3-N), 4.17 (1H, уш. с, H-N); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 6.88 (СН3, Et), 26.19 (СН3, t-Bu), 27.89 (N-CH3), 28.32 (CH2, Et), 33.68 (C(CH3)3, t-Bu), 81.04 (С4), 165.54 (С2), 173.68 (С5).

Взаимодействие 2-трет-бутил-5-метиламино-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксида (I-280) с бутиллитием

Реакцию проводили по аналогии с процессом, описанным для амидина 22a. 4Н-имидазол-3-оксид 22b прибавляли к раствору бутиллития в толуоле виде суспензии, перемешивали при нагревании до ~ 80оС в течение 6 ч. После разложения реакционной смеси водой, проводили окисление диоксидом марганца согласно общей методике. Для полученной смеси продуктов записывали спектр ЭПР, в котором присутствует малоинтенсивный триплетный сигнал (аN ~ 14 Гс).

4-Метил-5,5-диэтил-2,5-дигидро-имидазол-1-ол (I-295, DT-9B).

К раствору 6 г (33 ммоль) гидрохлорида 1,2-гидроксиаминокетона в 10 мл метанола приливали 10 мл (66 ммоль) 20% водного раствора формальдегида. К охлажденной до -15оС смеси по каплям прибавляли 9 мл 25% водного раствора аммиака. Через 2 ч из реакционной массы при пониженном давлении удаляли метанол, остаток промывали смесью: изопропанол - этилацетат (1 : 2) (3 раза по 20 мл). Полученный экстракт промывали насыщенным водным раствором NaCl (2 раза по 20 мл), сушили сульфатом магния, удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт использовали в дальнейшем синтезе без дополнительной очистки. Выход неочищенного продукта: 4.9 г (95%). Для получения аналитического образца порцию вещества хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент хлороформ.

Бесцветное масло. (Найдено: С, 61.26; Н, 10.31; N, 17.31. Рассчитано для C8H16N2O: C, 61.50; H, 10.32; N, 17.93 %); нmax (в тонком слое)/см-1 3207 (OH), 2922, 2879 (CH3,CH2), 1651 (C=N); лmax (EtOH)/нм не поглощает; дH (400 МГц; CDCl3)/м.д. 0.82 (6Н, т, Jт= 7.4 Гц, СН3, Et), 1.49, 1.70 (оба 2H, ABк, JAB= 14.4 Гц, Jк= 7.4 Гц, CH2, Et), 1.89 (3H, т, Jт= 1.8 Гц, CH3-C4), 4.72 (2H, к, Jк= 1.8 Гц, N-CH2-N); дC (100 МГц; CDCl3)/м.д. 8.71 (CH3, Et), 16.86 (СН3 при С4), 26.21 (CH2, Et), 79.49 (C5), 84.80 (С2), 176.19 (С4).

5-((Гидроксиимино)метил)-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (I-296, DT-10-1, NL 1140)

Синтез оксима I-296 осуществляли по аналогии с методикой нитрозирования имидазолина 14. Исходное соединение I-295 растворяли в минимальном объеме гексана. Через 24 часа после прибавления изопропилнитрита, выпавший осадок оксима I-296 отфильтровывали и промывали смесью этилацетат - гексан (1 : 1). Выход: 87 %.

Желтые кристаллы Тпл=178разлоС (этилацетат). (Найдено: С, 52.54; Н, 7.20; N, 22.31. Рассчитано для C8H13N3O2: C, 52.45; H, 7.15; N, 22.94 %); нmax (KBr)/см-1 1531 (C=N), 1004 (N-O); лmax (EtOH)/нм 230 (lg е 3.92), 355 (lg е 3.85); дH (400 МГц; ДМСО-d6)/м.д. 0.45 (6H, т, Jт=7.3 Гц, CH3, Et), 1.86, 2.04 (4H, ABк, JAB=13.6 Гц, Jк=7.3 Гц, CH2, Et), 7.94 (1Н, с, С5-СН=), 8.29 (1Н, с, =C2-H); дC (100 МГц; ДМСО-d6)/м.д. 7.41 (СН3, Et), 30.32 (СН2, Et), 88.46 (С4), 141.94 (C2), 144.41 (С5-СН=), 171.24 (С5).

5-Циано-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (I-297, DT-11) получали аналогично нитрилу 21. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (sorbfil - SiO2, элюент хлороформ - гексан (1 : 1)). Вещество выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент хлороформ - гексан (градиент от 1 : 2 до 1 : 1). Выход: 80 %.

Желтые кристаллы. Тпл=43-45оС (гексан). (Найдено: С, 58.21; Н, 6.70; N, 25.61. Рассчитано для C8H11N3O: C, 58.17; H, 6.71; N, 25.44 %); нmax (KBr)/см-1 2981, 2932, 2887 (СН3, CH2), 2220 (СN), 1521 (C=N); лmax (EtOH)/нм 358 (lg е 3.85); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.62 (6H, т, Jт= 7.4 Гц, CH3, Et), 1.92, 2.02 (4H, АВк, JАВ=15, Jк=7.4, CH2, Et), 8.70 (1Н, с, Н-С2); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 6.88 (СН3, Et), 28.61 (СН2, Et), 91.35 (С4), 111.38 (СN), 141.13 (С2), 148.42 (С5).

5-диметиламино-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (I-298)

К раствору 1.62 г (9.7 ммоль) нитрила I-297 в 10 мл сухого хлороформа приливали 3 мл (45.3 ммоль) диметиламина. Через 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли 20 мл воды и промывали эфиром (6 раз по 5 мл). Затем pH водного раствора доводили до 9-10 добавлением карбоната калия и насыщали раствор NaCl. Полученный раствор промывали 1 раз эфиром и экстрагировали хлороформом (4 раза по 20 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с Al2O3, элюент - хлороформ. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (элюент - гексан : хлороформ = 1 : 3). Выход: 0.71 г (40 %).

Желтые кристаллы. Вещество гигроскопично. Тпл= 154-157 оС (этилацетат - гексан (1 : 2)). (Найдено: С, 56.02; Н, 9.35; N, 21.25. Рассчитано для C9H17N3O Ч 0.5H2O: C, 56.22; H, 9.44; N, 21.86 %); нmax (KBr)/см-1 2976, 2940, 2881 (СН3, СН2), 1617 (NMe2 деф.), 1618, 1565 (C=N); лmax (EtOH)/нм 342 (lg е 3.84); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.56 (6Н, т, Jт=7.2 Гц, СН3, Et), 1.74, 2.02 (оба 2Н, АВк, JAB= 14.2 Гц, Jк= 7.2 Гц, СН2, Et), 3.01 (6H, с, CH3, NMe2), 7.39 (1H, с, H-C2=); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 7.22 (СН3, Et), 26.47 (СН2, Et), 37.41 (CH3, NMe2), 81.85 (С4), 141.65 (С2), 171.96 (С5).

2-трет-Бутил-5-диметиламино-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксид (I-299)

Синтез проводили в соответствии с общими методиками для реакций циклических нитронов с реактивами Гриньяра и окисления образующихся гидроксиаминов в кетонитроны. Исходный 4H-имидазол растворяли в минимальном количестве сухого ТГФ. Реакция завершалась за 30 мин. Органический экстракт, полученный после обработки реакционной массы, сушили карбонатом натрия. Окисление выделенного гидроксиамина проводили диоксидом свинца в хлороформе в течение 1 ч. Выход: 58 %.

Желтые кристаллы. Вещество гигроскопично. Тпл= 154-157 оС (этилацетат - гексан (1 : 2)). (Найдено: С, 66.27; Н, 11.08; N, 18.14. Рассчитано для C9H17N3O: C, 58.99; H, 9.35; N, 22.93 %); нmax (KBr)/см-1 2976, 2940, 2881 (СН3, СН2), 1617 (NMe2 деф.), 1618, 1565 (C=N); лmax (EtOH)/нм 342 (lg е 3.84); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.56 (6Н, т, Jт=7.2 Гц, СН3, Et), 1.74, 2.02 (оба 2Н, АВк, JAB= 14.2 Гц, Jк= 7.2 Гц, СН2, Et), 3.01 (6H, с, CH3, NMe2), 7.39 (1H, с, H-C2=); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 7.22 (СН3, Et), 26.47 (СН2, Et), 37.41 (CH3, NMe2), 81.85 (С4), 141.65 (С2), 171.96 (С5).

Взаимодействие 2-трет-Бутил-5-диметиламино-4,4-диэтил-4H-имидазол-3-оксида (I-299) с бутиллитием

2-трет-Бутил-2-бутил-4-диметиламино-5,5-диэтил-2,5-дигидроимидазол-1-оксил (I-300)

8.4 Пирролидиновые НР

Окисление N-гидроксипирролидинов. Общая методика.

К раствору 0.1 г сульфата меди в 1-2мл воды приливали 4мл водного раствора аммиака. Полученный раствор прибавляли к раствору 8 ммоль N-гидроксипирролидина в 10-15мл метанола и пропускали через раствор слабый ток воздуха 5-24 ч. Окончание реакции определяли по отсутствию исходного соединения, по данным ТСХ. Далее метанол отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали хлороформом 4-5 раз (по 3-5мл). Объединённый экстракт промывали 2 раза водным раствором трилона Б (0.5 г трилона Б на 100 мл воды) (по 10 мл), чтобы удалить соли меди. В объединенных промывных водах растворяли хлористый натрий до насыщения. Экстрагировали их 2 раза хлороформом (по 5 мл). Органические экстракты объединяли и сушили сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, растворитель отгоняли при пониженном давлении.

2-((3,3-Диметил-1-оксидо-3,4-дигидро-2H-пиррол-5-ил)метил)-2,4,4-триметил-3,4-дигидро-2H-пиррол-1-оксид (25)

Реакцию 3,3,5-триметил-3,4-дигидро-2H-пиррол-1-оксида (24) с третбутилмагнийхлоридом проводили по стандартной методике. Процесс проходит полностью за 24 ч. Образующееся гидрокси-производное окисляли кислородом в присутствие медных солей и обрабатывали по описанной выше методике. Полученное таким образом вещество хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент: метанол : хлороформ = 1 : 50. Продукт кристаллизовался при стоянии в холодильнике в течение 7 дней. После чего его растирали с гексаном и отфильтровывали. Выход 84 %. Бесцветные кристаллы. Гигроскопичное. нmax (в тонком слое)/см-1: 3064 (=С-Н), 2962, 2871 (CH3, CH2), 1581 (С=N); лmax (EtOH)/нм 235 (lg е 4.13); дH (300 MГц; CDCl3)/м.д.: 1.02 (9H, с, 3СН3, гем. Me), 1.09 (3H, c, СН3, гем. Me), 1.39 (3Н, с, СН3, гем. Me), 1.84, 2.19 (оба 1Н, AB, JАВ=13.8 МГц, CH2 при С3), 2.46 (2H, с, СН2 при С4'), 2.67, 2.95 (оба 1Н, AB, JАВ=13.5 МГц, CH2 экзоциклическая); 3.59 (2Н, с, СН2 при С2'), 6.52 (1Н, с, =СН). 13С ЯМР в СDCl3 75 MГц: 26.85 (СН3 при С2), 27.69, 27.79 (Гем. СН3 при C4), 27.99 (гем. СН3 при С3'), 31.78 (С3'), 34.47 (CH2 экзоциклическая), 37.68 (С4); 44.86 (С3), 46.97 (С4'), 74.39 (C2'), 77.35 (C2), 140.87 (C5), 143.57 (C5').

2-Аллил-2,4,4-триметил-3,4-дигидро-2H-пиррол-1-оксид (26)

Соединение получали согласно общей методике. При взаимодействии 3,3,5-триметил-3,4-дигидро-2H-пиррол-1-оксида (24) с аллилмагнийбромидом образовывался соответствующий гидроксиамин, который без выделения окисляли кислородом в присутствие солей меди и выделяли по приведенной выше методике. Продукт хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент: метанол : хлороформ = 4 : 100. Выход 84 %. Желтоватое масло. (Найдено: C, 64.54; H, 10.55; N, 7.85. Вычислено для C10H17NOН2О: C, 64.83; H, 10.34; N, 7.56 %); нmax (в тонком слое)/см-1: 3075 (=С-Н, All), 2964, 2870 (CH3, CH2), 1641 (CH=CH2), 1578 (С=N); лmax (EtOH)/нм 236 (lg е 3.96); дH (300 MГц; CDCl3)/м.д. 1.10, 1.15 (оба 3Н, с, 2СН3 при С4), 1.39 (3Н, с, СН3 при С2), 1.74, 2.04 (оба 1Н, АВ, JАВ=13.35 МГц, СН2 в цикле), 2.24, 2.53 (оба 1Н, АВд, JАВ=13.77, Jд1=8.43, Jд2=6.21 МГц,СН2, All), 5.07 (2Н, м, =СН2, All), 5.57 (1Н, м, =СН-, All), 6.55 (1Н, с, Н-С5); C (75 MГц; CDCl3)/м.д. 26.02 (СН3 при С2), 27.74, 28.36 (СН3 при С4), , 37.42 (С4), 42.51, 44.51 (СН2, в цикле, All), 76.38 (С2), 119.20 (Н2С=), 132.10 (=СН-, All), 140.55 (С5).

2-Аллил-2,4,4-триметил-5-этил-3,4-дигидро-2H-пиррол-1-оксид (27)

Соединение получали аналогичным образом из пирролин-N-оксида 26 и этилмагнийбромида. Образовавшийся гидроксиамин также окисляли кислородом в присутствие солей меди по описанной методике. Продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: метанол : хлороформ = 4 : 100. Выход 40 %. Желтоватое масло. (Найдено: H, 10.10; N, 6.82. Вычислено для C12H21NO: C, 73.80; H, 10.84; N, 7.17 %); нmax (в тонком слое)/см-1: 3076 (=С-Н, All), 2967, 2876 (CH3, CH2), 1641 (CH=CH2), 1587 (С=N); лmax (EtOH)/нм 235 (lg е 3.94); дH (400 MГц; CDCl3)/м.д. 1.014 (3Н, т, Jт=7.12 МГц, СН3, Et), 1.01, 1.03 (оба 3Н, с, 2СН3 при С4), 1.28 (3Н, с, СН3 при С2), 1.56, 1.85 (оба 1Н, АВ, JАВ=13.28 МГц, СН2 в цикле), 2.13 (2Н, м, СН2, Et), 2.03, 2.45 (оба 1Н, м, СН2, All), 4.96 (2Н, м, =СН2, All), 5.44 (1Н, м, =СН-, All); C (75 MГц; CDCl3)/м.д. 9.39 (ушир., СН3, Et), 17.54 (ушир., СН2, Et), 26.09 (СН3 при С2), 27.57, 28.28 (ушир., СН3 при С4), 40.53 (ушир., С4), 42.93, 43.76 (СН2, в цикле, All), 74.09 (С2), 119.16 (Н2С=, All), 132.83 (=СН-, All), 153.24 (ушир., С5).

2-Аллил-2,4,4-триметил-5-этил-3,4-дигидро-2H-пиррол (28)

Кетонитрон 27 обрабатывали этилмагнийбромидом по стандартной методике. Реакционную смесь выдерживали 24 ч. После обработки реакционной массы продукт хроматографировали на колонке с окисью алюминия, элюент: эфир : гексан = 2 : 1. Выход 84 %. Желтоватое масло. (Найдено: C, 80.01; H, 11.69; N, 6.52. Вычислено для C12H21N: C, 80.38; H, 11.81; N, 7.81 %); нmax (в тонком слое)/см-1: 3075 (=С-Н, All), 2962, 2871 (CH3, CH2), 1643 (CH=CH2); лmax (EtOH)/нм не поглощает; дH (300 MГц; CDCl3)/м.д. 1.01, 1.13 (оба 3Н, с, 2СН3 при С4), 1.16 (3Н, т, Jт=7.5 МГц, СН3, Et), 1.21 (3Н, с, СН3 при С2), 1.49, 1.76 (оба 1Н, АВ, JАВ=13.14 МГц, СН2 в цикле), 2.17 (2Н, к, Jк=7.5 МГц, СН2, Et), 2.26 (2Н, д, Jд=7.32 МГц, СН2, All), 5.01 (2Н, м, =СН2, All), 5.72 (1Н, м, =СН-, All); C (75 MГц; CDCl3)/м.д. 11.35 (СН3, Et), 20.84 (СН2, Et), 26.85 (СН3 при С2), 27.23, 28.56 (СН3 при С4), 47.06, 48.24 (СН2, в цикле, All), 50.65 (С4), 71.28 (С2), 116.73 (Н2С=, All), 134.96 (=СН-, All), 181.02 (С5).

4-(3,3-Диметил-2-оксо-1-бутилиден)-2,2-диметил-5,5-диэтилимидазолидин-1-оксил (31)

К раствору фениллития, приготовленному из 1 г (0.143 моль) лития и 7.6 мл (72.6 ммоль) бромбензола в 100 мл абсолютного эфира, прибавили по каплям при перемешивании 10 мл (74.3 ммоль) диизопропиламина. Реакцию проводили в атмосфере аргона. Перемешивали 15 мин и прибавили по каплям при перемешивании раствор 4.3 г (23.4 ммоль) 2,2,4-Триметил-5,5-диэтил-2,5-дигидроимидазол-1-ола (30) в 30 мл абсолютного эфира. Через 15 мин к реакционной смеси прибавили по каплям при перемешивании 12 мл (78.5 ммоль) этилового эфира триметилуксусной кислоты. Далее реакционную массу нагревали до кипения при перемешивании 48 ч. После прибавления воды органическую фазу отделили и промыли насыщенным раствором хлорида натрия, подкисленным соляной кислотой до рН 3-4, пока раствор после промывки не стал кислым (рН 4-5). К полученному раствору прибавили 2-х кратный избыток по массе диоксида свинца и сульфат магния и перемешивали в течение 20 мин, осадок отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Полученное вещество выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - хлороформ : гексан = 1 : 2. Выход: 2.6 г (54%). Желтые кристаллы, Тпл.=84-86оС. (Найдено: C, 67.66; H, 10.18; N, 10.46. Вычислено для C15H27N2O2*: C, 67.38; H, 10.18; N, 10.48 %); нmax (KBr)/см-1 3274 (уш. NH), 2978, 2952, 2869 (CH3, CH2), 1635 (С=O), 1561 (C=C); лmax (EtOH)/нм 298 (lg е 4.27).

1-(1-Гидрокси-2,2-диметил-5,5-диэтил-имидазолидин-4-илиден)-3,3-диметил-бутан-2-он (32) получали гидрированием нитроксильного радикала 31 при атмосферном давлении в метанольном растворе на катализаторе (палладий на угле). Выход: 97 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=108-111оС. (Найдено: C, 67.61; H, 10.58; N, 9.79. Вычислено для C15H28N2O2: C, 67.13; H, 10.52; N, 10.44 %); нmax (KBr)/см-1 3281 (уш. OН, NH), 2968, 2871 (CH3, CH2), 1617 (С=O), 1526 (C=C); лmax (EtOH)/нм 304 (lg е 4.28); дH (300 MГц; CDCl3)/м.д. 0.89 (6 H, т, J 7.3 Гц, 2 Ч CH3, Et), 1.15 (9H, с, CH3, t-Bu), 1.42 (6H, с, 2 Ч CH3, гем. CH3 ), 1.69, 1.82 (оба 2H, ABк, Jк 7.3 Гц, JАВ 14.5 Гц, 2 Ч CH2, Et), 5.01 (1H, c, CH), 5.35 (1H, уш. с, N-H), 10.12 (1H, уш. с, N-OH); C (75 MГц; CDCl3) 8.94 (CH3, Et), 27.57 (CH3), 27.80 (CH2, Et), 27.83 (CH3, t-Bu), 41.41 (C(CH3)3), 74.03 (C5), 79.97 (C2), 83.91 (=CHCO), 165.45 (C4), 204.83 (C=O).

5-трет-Бутил-2,2-диэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксид (33) получали по аналогии с известной методикой [39], образовавшийся осадок перекристаллизовали из гексана. Выход 60 %. Бесцветные кристаллы, Тпл.=138-143оС. (Найдено: C, 67.83; H, 10.36; N, 6.32. Вычислено для C12H21NO2: C, 68.21; H, 10.02; N, 6.63 %); нmax (KBr)/см-1: 2964, 2924, 2877 (CH3, CH2), 2580 (уш. OH), 1594, 1534 (уш., С=N, C=C); лmax (EtOH)/нм 332 (lg е 3.97); дH (300 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 0.67 (6H, уш. м, 2 Ч CH3, Et), 1.35 (9H, c, 3 Ч CH3, t-Bu), 1.67, 1.92 (оба 2Н, уш. АВк, Jк 6.8 Гц, JAB 13.6 Гц, 2 Ч CH2, Et), 3.17 (2H, уш. с, CH2-CO); Форма В: 0.66 (6H, уш. м, J 7.6 Гц, 2 Ч CH3, Et), 1.35 (9H, c, 3 Ч CH3, t-Bu), 1.67, 1.81 (оба 2Н, уш. АВк, Jк 6.8 Гц, JAB 13.6 Гц, 2 Ч CH2, Et), 4.96 (1H, уш. с, CH), 10.22 (1H, уш. с, N-OH; C (75 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 7.64 (CH3, t-Bu), 25.64 (CH3, Et), 28.14 (CH2, Et), 33.89 (C(CH3)3), 42.87 (C4), 85.06 (C2), 151.31 (C5), 209.84 (C=O); Форма В: 7.64 (CH3, t-Bu), 27.92 (CH3, Et), 34.38 (C(CH3)3), 79.50 (C2), 94.50 (C4), 185.96 (C5), 196.55(C=O).

4,4'-би(5-трет-бутил-3-оксо-2,2-диэтил-3,4-дигидропирролилиден)-1,1'-диоксид (34)

К раствору 0.15 г (0.71 ммоль) пирролина 33 в 3 мл хлороформа прибавляли 0.75 г двуокиси марганца и перемешивали 7 дней. Окислитель отфильтровывали, а фильтрат упаривали. Остаток перекристаллизовали из этилацетата. Выход: 0.145 г (95 %). Фиолетовые кристаллы Тпл.=157-160оС. (Найдено: С, 68.91; Н, 9.27; N, 6.71. Рассчитано для C24H38N2O4: C, 68.87; H, 9.15; N, 6.69 %); нmax (KBr)/см-1 2972, 2928, 2850 (СН3, СН2), 1701 (С=О), 1505, 1489, 1459, 1422 (C=N, С=С); лmax (EtOH)/нм 234 (lg е 3.83), 307 (lg е 3.93), 375 (lg е 3.70), 579 (lg е 4.03); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.51 (3H, т, Jт 7.35 Гц, CH3, Et), 0.69 (3H, т, Jт 7.40 Гц, CH3, Et), 1.45 (9Н, с, 3СН3, t-Bu), 1.80, 1.95 (оба 2H, оба м, 2CH2, Et).

5- трет-Бутил-5- бутил-2,2-диэтилпирролидин-3-он-1-оксил (35)

К раствору бутиллития в 30 мл сухого гексана, приготовленному из 0.7 г (0.100 моль) мелко нарезанного лития и 3.54 мл (0.0383 моль) бутилхлорида, прибавили по каплям при перемешивании в атмосфере аргона теплый раствор 0.5 г (0.00237 моль) пирролина (33) в 30 мл сухого бензола. Нагревали до кипения при энергичном перемешивании 1.5 ч. Прибавляли воду до растворения неорганического осадка. Органическую фазу отделили, водную экстрагировали 1 раз бензолом (15 мл). Экстракт объединили с органической фазой, сушили сульфатом магния, отфильтровали осушитель, раствор упарили. Соединение 35 выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - четыреххлористый углерод. Выход: 0.39 г (61 %) Желтые кристаллы, Тпл.=42-43оС. (Найдено: C, 71.90; H, 11.49; N, 4.96. Вычислено для C16H30NO2*: C, 71.59; H, 11.27; N, 5.22 %); нmax (KBr)/см-1: 2969, 2874 (CH3, CH2), 1747 (C=O); в УФ-спектре поглощения не наблюдается.

Взаимодействие 5-трет-бутил-2,2-диэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксида (33) с этилмагнийбромидом. К раствору 0.464 г (0.0022 моль) пирролина 33 в 40 мл сухого ТГФ прибавили по каплям раствор этилмагнийбромида, полученного из 1.14 г (0.0475 моль) магниевой стружки и 2мл (0.0268 моль) этилбромида, в 40 мл абсолютного эфира. Раствор перемешивали при нагревании до кипения 24 ч. К реакционной смеси прилили 30 мл воды и 3 мл уксусной кислоты до растворения неорганического осадка, ТГФ отогнали на ротационном испарителе, остаток разбавили 10 мл воды и экстрагировали хлороформом (3 раза по 20 мл). Экстракт сушили сульфатом магния, отфильтровали осушитель, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток растерли с гексаном. Осадок отфильтровали. ИК-спектр полученного вещества соответствует спектру исходного соединения. Выход: 0.445 г (96 %).

5-трет-Бутил-5-бутил-2,2-диэтилпирролидин-3-ол-1-оксил (36).

К раствору радикала 35 (0.2 г, 0.75 ммоля) в 15 мл этанола при перемешивании порциями прибавляли NaBH4 (40 мг, 1 ммоль) в течение 30 мин. За ходом реакции следили по ТСХ (Сорбфил, CHCl3-гексан 1:2). После завершения реакции этанол отгоняли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили МgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Перекристаллизовали из гексана. Выход BBO количественный. Бледно-жёлтые кристаллы. Тпл. 88-90 С. Найдено, С 70.76; Н 11.80; N 5.09 %; вычислено для С16Н32NO2, С 71.06; Н 11.93, N 5.18 %. нmax (KBr)/см-1: 3392уш (ОН), 2963, 2936, 2877 (СН3, СН2).

2,2,4-Триметил-5,5-диэтил-2,5-дигидроимидазол-1-ол (31)

10 г (0.055 моль) 3-гидроксиамино-3-этилпентан-2-она гидрохлорида, 14.4 г (0.187 моль) ацетата аммония и 14.4 мл (0.360 моль) метанола продували аргоном в течение 20 минут при перемешивании. Затем к смеси прилили 43 мл (0.593 моль) ацетона и продували аргоном при перемешивании еще 20 минут. Быстро закрыли колбу пробкой и выдержали 12 ч. Затем реакционную смесь разбавили водой и охладили. Выпавший осадок отфильтровали и сушили на фильтре. Выход 6.8 г (67 %) Бесцветные кристаллы, Т.пл.=114-118oC (гексан). (Найдено: C, 65.04; H, 10.10; N, 15.37. Вычислено для C10H20N2O: C, 65.18; H, 10.94; N, 15.20 %); нmax (KBr)/см-1 3172 (уш., ОН) , 2979, 2925, 2880 (CH3, CH2), 1661 (С=N); в УФ-спектре поглощения не наблюдается; дH (400 MГц; CDCl3)/м.д. 0.85 (6 H, м, J 7, 2 Гц, 2 Ч CH3, Et), 1.37 (6H, с, 2 Ч CH3, (H3C)2С), 1.58, 1.70 (оба 2 H, АВк, JAB 14 Гц, Jк 7.2 Гц, 2 Ч CH2, Et), 1.86 (3 H, с, CH3C=N), 6.65 (1 H, уш. с, OH); C (100 MГц; CDCl3)/м.д. 5.34 (CH3, Et), 12.78 (CH3-C=N), 22.52 (CH2, Et), 23.60 (( H3C)2С), 75.51 (C5), 86.49 (C2), 167.97 (C3).

1-(2,2-Диметил 5,5-диэтил -1-пропионилоксиимидазолидин-4-илиден)бутан-2-он (32)

К раствору фениллития, приготовленному из 1.6 г (0.230 моль) лития и 12 мл (0.115 моль) бромбензола в 150 мл абсолютного эфира, прибавили по каплям при перемешивании 15.8 мл (0.115 моль) диизопропиламина. Реакцию проводили в атмосфере аргона. Перемешивали 15 мин и прибавили по каплям при перемешивании раствор 6.8 г (0.0369 моль) имидазолина (31) в 50 мл абсолютного эфира. Через 15 мин реакционную смесь охладили до 5-0оС и прибавили по каплям при перемешивании 7.3 мл (0.0763 моль) метилового эфира пропионовой кислоты. Перемешивали 30 мин, затем охладили реакционную смесь до 5-0оС и прибавили 150 мл воды. Органическую фазу отделили, водную экстрагировали 3 раза хлороформом (по 30 мл). Объединенные экстракты сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, растворитель отогнали на ротационном испарителе. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент - гексан : хлороформ = 1 : 4. Выход: 8.3 г (76 %) Бесцветные кристаллы, Тпл.=70-73оС. (Найдено: C, 64.71; H, 9.79; N, 9.47. Вычислено для C16H28N2O3: C, 64.83; H, 9.52; N, 9.45 %); нmax (KBr)/см-1: 3280 (уш., NН) , 2986, 2966, 2938, 2878 (CH3, CH2), 1771 (O-C=O), 1635 (С=O), 1553 (C=C); лmax (EtOH)/нм 302 (lg е 4.31); дH (200 MГц; CDCl3)/м.д. 0.89 (6 H, т, J 7.4 Гц, 2 Ч CH3, Гем. Et), 1.03 (3Н, т, J 7.4 Гц, CH3, CH3-CH2COC), 1.12 (3H, т, J 7.4 Гц, CH3, CH3-CH2COO), 1.36 (6H, уш. c, С2-СН3), 1.51, 1.69 (оба 2Н, уш. м, С5-СН2), 2.25 (2Н, к, J 7.4 Гц, COCCH2), 2.29 (2Н, к, J 7.4 Гц, OOCCH2), 4.80 (1Н, с, СН), 10.10 (1H, уш. с, NH); C (50 MГц; CDCl3)/м.д. 7.92 (уш. CH3, С5-Et), 8.87 (СН3СН2СОС), 9.47 (СН3СН2СОО), 24.97, 30.15 (оба уш. С2-CH3), 25.59 (СН2СОС), 28.24, 30.12 (оба уш., СН2, С5-Et), 34.75 (СН2СОО), 75.44 (С5), 81.00 (С2), 86.81 (СН=), 163.69 (С4), 172.74 (COO), 199.60 (C=O).

2,2,5-Триэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксид (33)

Получение и очистку соединения проводили согласно известной методике [39] Выход: 51 %. Бесцветные кристаллы, Т.пл=87-89оС. (гексан). (Найдено: C, 65.60; H, 9.71; N, 7.51. Вычислено для C10H17NO2: C, 65.54; H, 9.35; N, 7.64 %); нmax (KBr)/см-1 2971, 2937, 2879 (CH3, CH2), 2521 (уш., ОН), 1593, 1520 (уш., C=N, C=C); лmax (EtOH)/нм 328 (lg е 3.93); дH (400 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 0.68 (6H, т, J 7.6 Гц, 2 Ч CH3, С2-Et), 1.14 (3H, т, J 7.6 Гц, CH3, С5-Et), 1.69 (4Н, м, 2 Ч СН2, С2-Et), 2.70 (2Н, к, J 7.6 Гц, СН2, С5-Et), 3.12 (2Н, с, О=С-СН2); Форма В: 0.65 (6H, т, J 7.6 Гц, 2 Ч CH3, С2-Et), 1.18 (3H, т, J 7.6 Гц, CH3, С5-Et), 1.96 (4Н, м, 2 Ч СН2, С2-Et), 2.57 (2Н, к, J 7.6 Гц, СН2, С5-Et), 4.88 (1Н, с, СН), 10.00 (1Н, уш. с, ОН); C (100 MГц; CDCl3)/м.д. Форма А: 7.61 (CH3, С2-Et), 9.26 (CH3, С5-Et), 19.44 (CH2, С5-Et), 27.50 (CH2, С2-Et), 42.47 (О=С-СН2), 95.76 (С2), 146.81 (C5), 208.59 (С=О); Форма В: 7.82 (CH3, С2-Et), 10.95 (CH3, С5-Et), 20.54 (CH2, С5-Et), 28.02 (CH2, С2-Et), 78.61 (С2), 84.01 (СН), 182.06 (C5), 198.63 (С=О).

2,2,5,5-Тетраэтилпирролидин-3-он-1-оксил (34)

К раствору этилмагнийбромида в 100 мл сухого ТГФ, приготовленному из 3.64 г (0.152 моль) магниевой стружки и 9.8 мл (0.131 моль) этилбромида, прибавили по каплям при перемешивании раствор 2.4 г (0.0131 моль) пирролина (33) в 10 мл сухого ТГФ. Перемешивали при слабом кипении ТГФ 15 ч. Прибавляли воду до образования вязкой неорганической фазы. Органическую фазу декантировали, неорганическую массу промыли 3 раза этилацетатом (по 10 мл). Органические фазы объединили, сушили сульфатом магния, осушитель отфильтровали, раствор упарили. Остаток растворили в 30 мл хлороформа, присыпали 7.5 г (0.862 моль) диоксида марганца и перемешивали в течение 1 ч., окислитель отфильтровали, раствор упарили. Соединение 34 выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, элюент - метилтретбутиловый эфир : гексан = 1 : 8. Выход: 0.05 г (1.8 %) Желтое масло. M/z, Найдено: 212.16482; вычислено для C12H22NO2: 212.16504; нmax (в тонком слое)/см-1 2971, 2929, 2882, 2856 (CH3, CH2), 1753 (C=O); в УФ-спектре поглощения не наблюдается.

5-трет-Бутил-5-бутил-3-(2-хлорэтилкарбамоилокси)-2,2-диэтилпирролидин-1-оксил (I-252)

К раствору 0.10 г (0.37 ммоль) НР 39 в ~ 0.5 мл сухого бензола приливали 0.05 мл (0.60 ммоль) 2-хлороэтилизоцианата и каплю триэтиламина. Смесь плотно закрывали и оставляли при комнатной температуре. Ход реакции контролировали методом ТСХ (Sorbfil, хлороформ - гексан 1 : 1) Через сутки к смеси прибавляли такие же количества 2-хлороэтилизоцианата и триэтиламина и выдерживали еще 1 сутки. После завершения реакции к массе приливали ~ 0.10-0.30 мл воды и выдерживали еще сутки. Органический раствор отделяли пипеткой, неорганическую массу промывали 1 раз бензолом (1 мл). Объединенный органический раствор сушили сульфатом магния, растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент хлороформ - гексан 1 : 1.

Выход: 0.07 мг (50 %).

Желтоватые кристаллы. Тпл=102-105оС (гексан) (Найдено C, 60.93; H, 9.64; Cl, 9.45; N, 7.35. Рассчитано для C19H36ClN2O3: C, 60.70; H, 9.65; Cl, 9.43; N, 7.45 %); нmax (KBr) /см-1 3340 (N-H), 3059 (H-C=, Ph), 2966, 2874 (СН3, СН2), 1727 (С=О); в УФ спектре поглощение не наблюдается.

5-трет-Бутил-5-бутил-3-(2-хлорацетокси)-2,2-диэтилпирролидин-1-оксил (I-251)

К охлажденному до ~ -10оС раствору 0.11 г (0.39 ммоль) НР 39 в ~ 0.5 мл сухого бензола, помещенному в круглодонную колбу с резиновой пробкой, вкалывали шприцем 0.13 мл (0.93 ммоль) сухого триэтиламина и раствор 0.03 мл (0.39 ммоль) 2-хлороацетилхлорида в 0.07 мл сухого бензола. Ход реакции контролировали методом ТСХ (Sorbfil, хлороформ - гексан 1 : 4) Через сутки в колбу вкалывали еще столько же раствора 2-хлороацетилхлорида в бензоле. Выдерживали еще 6 ч, после чего промывали реакционную смесь 1 раз водой (~ 1 мл), сушили сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колнке с силикагелем, элюент хлороформ - гексан 1 : 4.

Выход: 0.09 г (67 %)

Бесцветное масло. (Найдено: C, 62.43; H, 9.86; Cl, 9.76; N, 4.05. Рассчитано для C18H33ClNO3: C, 62.32; H, 9.59; Cl, 10.22; N, 4.04 %); нmax (в тонком слое) /см-1 2962, 2875 (СН3, СН2), 1765, 1741 (С=О); в УФ спектре поглощения не наблюдается.

3-(4-Бромбутокси)-5-трет-бутил-5-бутил-2,2-диэтилпирролидин-1-оксил (I-293)

К раствору 0.3 г (1.13 ммоль) радикала 36 в 2 мл ДМСО при перемешивании присыпали 0.2 г (8.3 ммоль) гидрида натрия. Через 10 мин к смеси прибавили 2 мл дибромбутана и перемешивали, заткнув колбу хлоркальциевой трубкой, в течение 10 ч. Затем реакционную смесь разбавили 8 мл воды и экстрагировали ЧХУ (3 раза по 5 мл). Экстракт промыли водой (3 раза по 10 мл), сушили сульфатом магния. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент: гексан, затем смесь: метил-трет-бутиловый эфир : гексан = 1 : 200.

Выход: 0.37 г (81 %) Желтое масло. (Найдено: С, 60.04; Н, 9.78; Br, 20.10; N, 3.10. Рассчитано для C20H39BrNO2, C, 59.25; H, 9.70; Br, 19.71; N, 3.45 %); нmax (в тонком слое)/см-1 2961, 2932, 2874 (СН3, СН2), 1113 (R-O-R'); в УФ-спектре поглощения не наблюдается.

(4-(5-трет-Бутил-5-бутил-2,2-диэтил-3-[4-(трифенилфосфонио) бутокси] пирролидин-1-оксил бромид (I-294B)

0.26 г (0.65 ммоль) НР I-293 и 1 г трифенилфосфина растворили в 2 мл сухого бензола. Раствор нагревали до 70-75 оС с обратным холодильником при перемешивании в течение 4-х дней. Бензол удалили при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент: метанол : хлороформ = 3 : 100. В результате хроматографии были выделены 2 новых соединения: I-294A и I-294B.

I-294B

Выход: 0.21 г (%). Желтое вязкое масло. (Найдено: C, 68.35; H, 8.15; Br, 11.97; N, 2.10; P, 4.64. Рассчитано для C38H54BrNO2P: C, 68.35; H, 8.15; Br, 11.97; N, 2.10; P, 4.64 %); нmax (CCl4) /см-1 3059 (H-C=, Ph), 2963, 2934, 2875 (СН3, СН2), 1100 (R-O-R'); лmax (EtOH)/нм 226 (lg е 4.31), 262 (lg е 3.56), 268 (lg е 3.60), 275 (lg е 3.52).

I-294A

Выход: 0.22 г (%). Желтое вязкое масло.

Рециклизация енаминокетона 35

Метод A

5-трет-бутил-2,2-диэтил-2,4-дигидро-пиррол-3-он-1-оксид (36) получали по известной методике [39]. Гидролиз енаминокетона 35 проводили 10% раствором соляной кислоты в течение 84 ч, нейтрализацию раствора осуществляли насыщенным водным раствором карбоната натрия, осадок пирролинона 36 перекристаллизовывали из гексана. Выход 60 %.

Метод B

К раствору 7.6 г (28.7 ммоль) енаминокетона 35 в ~ 40 мл метанола приливали 40 мл концентрированной соляной кислоты и выдерживали при комнатной температуре 40 ч. Удаляли из реакционной смеси метанол при пониженном давлении, приливали к смеси еще ~ 20 мл воды. Присыпая мелкими порциями твердый гидрокарбонат калия (всего 44 г) при перемешивании в атмосфере аргона, нейтрализовывали реакционную смесь до рН 6-7 и перемешивали в атмосфере аргона еще 30 мин.

Водный раствор реакционной массы экстрагировали хлороформом (3 раза по 10 мл), экстракт промывали водой (3 раза по 20 мл), сушили сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат - гексан 1 : 10. Выход пирролин-N-оксида (36) 2.9 г (47%).

Выпавшее на стенках колбы с нейтрализованной реакционной массой бесцветное масло смывали хлороформом, полученный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида и карбоната натрия. Хлороформный раствор сушили сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растерли с гексаном, выпавший осадок 3-амино-5-трет-бутил-2,2-диэтил-2H-пиррол-1-оксида (I-248A) перекристаллизовывали из гексана. Выход: 0.9 г (15%). Желтые кристаллы. нmax (KBr)/см-1: 3320 (N-H- водородносвязанные), 3150 (О-Н-водородносвязанные), 2972, 2877 (CH3, CH2), 1661, 1588 (С=N, C=C); дH (300 MГц; CDCl3)/м.д. 0.55 (6Н, т, Jт = 7.2Гц, СН3, Et), 1.26 (9H, c, CH3, t-Bu), 1.40, 1.92 (оба 2Н, АВк, Jк = 7.2 Гц, JAB = 13.8 Гц, CH2, Et), 4.63 (2Н, уш. с, NН2), 5.06 (1H, c, H-C4); C (75 MГц; CDCl3)/м.д. 7.21 (CH3, Et), 26.54 (CH3, t-Bu), 28.70 (CH2, Et), 33.90 (C(CH3)3), 77.01 (C2), 91.70 (C4), 153.59 (C3), 159.09 (C5).

При комнатной температуре соединение I-248A разлагается за несколько дней. Смесь продуктов его распада хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент хлороформ -гексан 1 : 4. В результате хроматографии были выделены 2 новых продукта: 2-трет-бутил-5,5-диэтил-2H-пиррол-3,4-дион-1-оксид (I-248B1) и 2-трет-бутил-5,5-диэтил-4-имино-4,5-дигидропиррол-3-он-1-оксид (I-248B2).

трет-бутил-5,5-диэтил-2H-пиррол-3,4-дион-1-оксид (I-248B1)

Желтые кристаллы. Тпл = 31-31оС. (Найдено: C, 64.29; H, 8.49; N, 6.49. Вычислено для C12H19NO3: C, 63.98; H, 8.50; N, 6.22 %); Найдено: М 225, М -СН3 210; вычислено для C12H19NO3: М 225; нmax (KBr)/см-1: 2927, 2855, 2769 (CH3, CH2), 1769, 1696 (уш. О=С-C=О); лmax (EtOH)/нм 239 (lg е 3.83), 328 (lg е 3.96); дH (400 MГц; CDCl3)/м.д. 0.69 (6H, т, Jт = 7.4 Гц, CH3, Et), 1.43 (9H, c, CH3, t-Bu), 1.88, 2.00 (оба 2Н, АВк, Jк = 7.4 Гц, JAB = 14.2 Гц, CH2, Et); C (100 MГц; CDCl3)/м.д. 7.28 (CH3, Et), 25.71 (CH3, t-Bu), 27.25 (CH2, Et), 34.41 (C(CH3)3), 81.70 (C5), 159.63 (C2), 178.56 (C3), 197.35 (C4).

2-трет-бутил-5,5-диэтил-4-имино-4,5-дигидропиррол-3-он-1-оксид (I-248B2)

Желтое масло. нmax (в тонком слое)/см-1: 3369, 3207 (N-H), 2972, 2935, 2882 (CH3, CH2), 1771, 1703, 1678, 1624 (О=С, C=N); M/z, Найдено: М 224, М -СН3 209; вычислено для C12H20N2O2: 224; дH (400 MГц; CDCl3)/м.д. 0.63 (6H, т, Jт = 7.4 Гц, CH3, Et), 1.39 (9H, c, CH3, t-Bu), 1.93, 2.08 (оба 2Н, АВк, Jк = 7.4 Гц, JAB = 14.4 Гц, CH2, Et); C (100 MГц; CDCl3)/м.д. 7.02 (CH3, Et), 25.71 (CH3, t-Bu), 28.71 (CH2, Et), 33.94 (C(CH3)3), 81.65 (C5), 153.93 (C2), 171.42 (C4), 178.29 (C3).

8.5 Термическое разложение трет-бутил-бутил-замещенных нитроксильных радикалов

Термическое разложение 2-трет-бутил-2-бутил-3-фенил-1,4-диаза-спиро[4.5]дека-3-ен-1-оксила (24) в присутствии TEMPO.

Смесь 0.31 г (0.9 ммоль) НР 35 и 1.6 г (10.3 ммоль) ТЕМРО поместили в круглодонную колбу с краном и удалили воздух, дважды повторив замораживание образца жидким азотом, откачивание на форвакуумном насосе и размораживание. Дегазированную смесь нагревали до 70-80 оС при перемешивании в течение 10 ч. Затем избыток TEMPO удалили экстракцией раствора реакционной массы в 10 мл гексана водным раствором аскорбиновой кислоты (гексановый раствор энергично перемешивали с ~20 мл водного раствора аскорбиновой кислоты, прибавляя новые порции кислоты, в течение 2 ч). Далее органический слой отделили, водный - экстрагировали этилацетатом (3 раза по 5 мл). Объединенный экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и гидросульфата калия, сушили сульфатом магния. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, элюент: хлороформ - гексан (1 : 2). В результате хроматографии были выделены 2 продукта: 1-трет-бутокси-2,2,6,6-тетраметил-пиперидин (t-Bu-TEMPO) и 2-Бутил-3-фенил-1,4-диазаспиро[4,5]дека-1,3-диен-1-оксид (12).

1-трет-бутокси-2,2,6,6-тетраметил-пиперидина (t-Bu-TEMPO).

Выход: 0.09 г (48 %). Спектры ПМР и 13С t-Bu-TEMPO соответствуют литературным данным.

2-Бутил-3-фенил-1,4-диазаспиро[4,5]дека-1,3-диен-1-оксид (12), Выход (70 %), IR, бесцветное масло, M/z. Найдено: 284.18927. Рассчитано для C18H24N2O: 289.18886; нmax (в тонком слое)/cm-1: 3061 (=C-H, Ar), 2934, 2860 (CH3, CH2), 1587, 1562, 1514 (C=N, С=С), 1481, 1447, 1387, 1290, 1226, 1168, 1068, 1016, 966, 912, 779, 699; лmax (EtOH)/нм 231 (lg е 3.96), 271 (3.79); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.86 (3Н, т, Jт=7.2 Гц, СН3, n-Bu), 1.34 (4Н, м, СН2-СН2-СН3, n-Bu), 1.52 (3H, м, СН2, (СН2)5), 1.90 (5H, м, СН2, (СН2)5), 2.16 (2H, м, СН2, (СН2)5), 2.74 (2Н, т, Jт=7.7 Гц, СН2-С2, n-Bu), 7.49 (3Н, м, м- и п-Н, Ph), 7.75 (2Н, м, о-Н, Ph); дC (75 МГц; CDCl3)/м.д. 13.53 (СН3), 22.45 (СН2-С2, n-Bu), 23.11 (С3', (СН2)5), 23.61, 27.36 (СН2-СН2-СН3, n-Bu), 24.69 (С4', (СН2)5), 34.91 (С2', (СН2)5), 101.44 (C5), 127.53 (о-C, Ph), 128.71 (м-C, Ph), 130.55 (п-C, Ph), 132.98 (и-C, Ph), 139.66 (C2), 166.71 (C3).

Термическое разложение 5- трет-бутил-5- бутил-2,2-диэтилпирролидин-3-он-1-оксила (35) в присутствии TEMPO.

Смесь 0.3 г (1.12 ммоль) НР 35 и 1.6 г (10.3 ммоль) ТЕМРО поместили в круглодонную колбу с краном и удалили воздух, дважды повторив замораживание образца жидким азотом, откачивание на форвакуумном насосе и размораживание. Дегазированную смесь нагревали до 70-80 оС при перемешивании в течение 7 дней. Затем реакционную смесь хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент - сначала гексан, затем диэтиловый эфир : гексан, градиент до соотношения 1 : 2). В результате хроматографии были выделены 2 продукта: 1-трет-бутокси-2,2,6,6-тетраметил-пиперидин (t-Bu-TEMPO) и 4,4'-би(5-бутил-3-оксо-2,2-диэтил-3,4-дигидропирролилиден)-1,1'-диоксид (I-286A).

1-трет-бутокси-2,2,6,6-тетраметил-пиперидина (t-Bu-TEMPO).

Выход: 0.09 г (38 %). Спектры ПМР и 13С t-Bu-TEMPO соответствуют литературным данным

4,4'-би(5-бутил-3-оксо-2,2-диэтил-3,4-дигидропирролилиден)-1,1'-диоксид (I-286A)

Перекристаллизовали из гексана. Выход:0.2 г (85 %). Темно-малиновые кристаллы Тпл=95-100оС. (Найдено: С, 69.06; Н, 8.98; N, 6.55. Рассчитано для C24H38N2O4: C, 68.87; H, 9.15; N, 6.69 %); нmax (KBr)/см-1 2954, 2929, 2872 (СН3, СН2), 1708 (С=О), 1461, 1409, (C=N, С=С); лmax (EtOH)/нм 228 (lg е 3.89), 284 (lg е 3.71), 341 (lg е 3.81), 508 (lg е 4.19); дH (300 МГц; CDCl3)/м.д. 0.65 (3H, т, Jт 7.4 Гц, CH3, Et), 0.86 (3Н, т, Jт=7.4 Гц, СН3, n-Bu), 0.91 (3H, т, Jт 7.4 Гц, CH3, Et), 1.39 (2Н, сек, Jсек 7.4 Гц, СН2-СН2-СН3, n-Bu), 1.60 (2Н, м, СН2-СН2-СН3, n-Bu), 1.83, 1.94 (4H, АВ, JAB 14.3 Гц, Jк 7.4 Гц, 2CH2, Et), 2.95 (2Н, м, СН2-С=, n-Bu); дC (75 MГц; CDCl3)/м.д. 7.02 (СН3, Et), 13.65 (CH3, n-Bu), 22.24 (СН2-С=, n-Bu), 25.97 (СН2-СН2-СН3, n-Bu), 27.14 (СН2-СН2-СН3, n-Bu), 27.65 (СН2, Et), 101.44 (C5), 80.57 (C2), 122/45 (C4), 159.55 (C5), 199.05 (C=O).

8.6 Алкоксиамины

Синтез алкоксиаминов. Общая методика.

Алкоксиамины на основе полученных нитроксильных радикалов синтезировали по аналогии с методикой Матьяшжевского (Matyjaszewski) [37].

Смесь НР (2.20 ммоль), алкилбромида (2.25 ммоль), порошка меди (140 мг, 2.25 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридина (24 мг, 0.09 ммоль), трифлата меди (II) (8 мг, 0.023 ммоль) и сухого бензола (5 мл) помещали в колбу Шленка и удаляли воздух, трижды повторяя замораживание образца жидким азотом, откачивание на форвакуумном насосе и размораживание. Смесь перемешивали в течение 3-24 ч в закрытой колбе при 20-75 C. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ (пластинки Alufolien или Sorbfil, элюент эфир-гексан 1 : 10 или хлороформ-ЧХУ 1:1). В случае если по данным ТСХ в реакционной смеси оставался исходный НР, реакционную смесь снова дегазировали, как описано выше, после чего продолжали при перемешивании нагревать колбу до указанной температуры. После завершения процесса к реакционной смеси прибавляли 10 мл гексана, не растворившийся осадок отфильтровывали и промывали гексаном. Гексановый раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке. Условия проведения реакции (температура, время), а также способ выделения алкоксиаминов и их выходы приведены в таблице Х.