Технология лекарственных форм

- в аппаратах с циркуляцией, осуществляемой насосом (циркуляционное перемешивание). Этот вид перемешивания осуществляется путем принудительной циркуляции жидкости, чтобы возникла турбулентность, способствующая массообмену. Самым простым приемом циркуляционного перемешивания является циркуляция в сосуде при простом перекачивании. Этот способ применяют при перемешивании жидкостей различной относительной плотности. Более тяжелая жидкость у дна резервуара засасывается насосом и разбрызгивается мелкими каплями на поверхности более легкой жидкости.

Циркуляционное перемешивание может осуществляться и с помощью сопла, которым снабжают выходное отверстие напорной трубы. Поток жидкости, вытекающей из сопла, толкает перед собой жидкость, находящуюся в этот момент перед соплом. На какой-то промежуток времени в пространстве, которое жидкость занимала, создается разрежение. Снижение давления немедленно вызывает подсасывание окружающей сопло покоящейся жидкости в эту часть пространства. И такой цикл повторяется непрерывно.

- в аппаратах при помощи воздуха или сжатого газа (пневматическое перемешивание). Пневматическое перемешивание (барботирование) применяется в тех случаях, когда воздух (или какой-либо другой газ) является одним из веществ, вступающих в реакцию, или нужен для интенсификации химического или биологического процесса (например, для аэрации при изготовлении пенициллина). Этот способ перемешивания очень эффективен, но применим лишь в тех случаях, когда с жидкостями или веществами, в них растворенными или взвешенными, не происходит нежелательных побочных явлений (окисление, осмоление, улетучивание ценных веществ и др.).

- в аппаратах с механическими мешалками (механическое перемешивание). Основной деталью любой мешалки является одна или несколько различающихся по форме лопастей, закрепленных на вращающемся валу. Вал приводится в движение при помощи обычной зубчатой передачи, чаще всего непосредственно от электродвигателя. Различают мешалки, создающие радиальное, аксиальное (осевое), тангенциальное и смешанное течение. На практике в большинстве случаев имеет место смешанное течение жидкости.

- с помощью ультразвука (акустическое перемешивание). Для получения акустических колебаний используются электромагнитные излучатели, а также гидродинамические устройства, действующие по принципу жидкостных сирен. Кроме простого транспортирования жидкостей в емкости, ультразвук значительно ускоряет растворение труднорастворимых веществ как за счет образования быстрых омывающих потоков вокруг частиц, так и дробящего действия. Из-за явления кавитации акустическое перемешивание непригодно для химически нестойких лекарственных веществ.

Нормативные документы. Основным нормативным документом, характеризующим лекарственные средства, является ФСП.

Она включает:

- спецификацию, определяющую показатели качества лекарственных средств, методы оценки каждого показателя и допустимые нормы;

- описывает состав основных и вспомогательных компонентов, внешний вид лекарственной форм;

- дает описание метода оценки подлинности и таких важнейших фармацевтических характеристик, как средняя масса, распадаемость, растворение;

- описывает микробиологическую чистоту, метод количественного определения действующего вещества и посторонних примесей;

- описывает упаковку, маркировку, транспортирование, хранение и срок годности.

Вторым важным нормативным документом является технологический регламент производства лекарственных средств. В зависимости от этапа разработки и внедрения в производство, он может быть лабораторный, пусковой или промышленный.

В регламенте детально описывается последовательность стадий и операций технологического процесса, обеспечивающих производство ЛС, необходимое сырье и оборудование, контрольные точки технологического процесса и контролируемые параметры.

Федеральным законом от 22.06.1998 г. №86-ФЗ "О лекарственных средствах" дано определение понятия "производство лекарственных средств". Этим же законом установлен приоритет госконтроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств. Федеральный орган исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление госконтроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, и его территориальные органы имеют право:

- беспрепятственно получать доступ в любую организацию-производителя лекарственных средств, изымать образцы производимых лекарственных средств;

- снимать копии с документов, необходимых для осуществления контроля производства и качества лекарственных средств;

- запрещать производство лекарственных средств и продажу уже произведенных лекарственных средств в случаях, исчерпывающий перечень которых содержится в правилах организации производства и контроля качества лекарственных средств.

Механизм госрегулирования производства лекарственных средств осуществляется путем:

- государственной регистрации лекарственных средств;

- лицензирования отдельных видов деятельности в сфере обращения лекарственных средств;

- аттестации и сертификации специалистов, занятых в сфере обращения лекарственных средств;

- госконтроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности лекарственных средств;

- госрегулирования цен на лекарственных средств.

Стандарт отрасли "Контроль качества лекарственных средств на промышленных предприятиях и в организациях. Общие положения" конкретизирует область контроля качества: регламентирует порядок проведения инспекционного контроля, контроля качества готовой продукции, систему обеспечения качества продукции на предприятии, применение санкций за выпуск недоброкачественной продукции.

Отраслевой стандарт "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения" определяет основные стандарты качества лекарственных средств как на федеральном уровне, так и на уровне отдельно взятого предприятия, регламентирует порядок их документального оформления, подготовки, представления, утверждения, внесения изменений.

СанПиНы и СНиПы. Применение данного вида документов при проектировании или модернизации фармпроизводств вызывает необходимость использования регламентирующих документов министерства промышленности и энергетики, сферой полномочий которого является регулирование деятельности промышленного комплекса, Федеральной службы по экологическому, технологическому и атомному надзору и др. В отношении галенового производства полномочия данной Службы распространяются на область промышленной безопасности и энергетического надзора.

В связи с тем, что лекарственные препараты являются продуктами потребления, на фармпроизводства распространяется действие Федерального закона "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" №52-ФЗ от 30.03.99 г. Применение данного закона приводит к необходимости исполнения требований следующих нормативных документов:

- приказ Министерства Здравоохранения РФ от 29.06.2000 г. №229 "О профессиональной гигиенической подготовке и аттестации должностных лиц и работников организаций";

- приказ Министерства Здравоохранения РФ от 14.03.1996 г. №90 "О порядке проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работников и медицинских регламентах допуска к профессии".

В основном документе - ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля лекарственных средств (GMP)" производство лекарственных средств из лекарственного растительного сырья выделено в отдельное приложение (прил.7), в связи с тем, что галеновое и фитохимическое производство имеет технологическую и организационную обособленность. В указанном приложении определены требования к складским и производственным зонам, требования к документации, технологическим инструкциям, отбору проб, контролю качества.

Рассмотрение регламентирования процесса производства галеновых лекарственных средств требует предварительного разделения на составляющие его подпроцессы. В качестве основных подпроцессов выступают: приобретение сырья и материалов, производство продукта, его хранение и отпуск потребителю.

08.04.10-14.04.10

6

Тема №6. Истинные растворы ВМС.

К высокомолекулярным соединениям (ВМС) относят вещества с молекулярной массой более 10000 единиц. Растворы ВМС - это истинные растворы, структурной единицей которых являются макромолекулы или макроионы размером 1-100нм. Истинные растворы ВМС представляют собой молекулярно-дисперсные системы, образованные дифильными макромолекулами с преобладанием в них полярных групп. Подобно истинным растворам низкомолекулярных соединений, они являются однофазными гомогенными системами, Также у них есть признаки, которые сближают их с коллоидными растворами (движение молекул, аналогичное броуновскому, малые скорости диффузии, неспособность к диализу и др.).

ВМС применяют как лекарственные вещества. К ним относится крахмал, желатин. Микрокристаллическая целлюлоза. Еще их приеменяют в качестве вспомогательных веществ - крахмал, желатин, производные целлюлозы.

ВМС классифицируют:

1.По источникам получения:

- природные (белки, полисахариды);

- синтетические и полусинтетические (метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, натрий карбоксиметилцеллюлоза).

2.По особенностям растворения:

- ограниченно набухающие (структурированные - желатин, крахмал и др.), когда для перехода от стадии набухания в стадию собственно растверения ребуется изменение условий растворения;

- неограниченно набухающие (глобулярные белки - пепсин, трипсин и др.), когда вещество при растворении самопроизвольно переходит в садию растворения.

3.По применению:

- лекарственные вещества (растворы желатина, пепсина);

- вспомогательные вещества (стабилизаторы, эмульгаторы, основы для мазей и др.);

- исходные материалы для изготовления тары и укупорочных средств.

Растворы высокомолекулярных соединений обычно получают путем постепенного неограниченного набухания исходного вещества в подходящем растворителе. Из-за больших молекул этих соединений диффузия в их растворах протекает медленно. Растворению ВМС предшествует его набухание. Оно заключается в следующем: молекулы низкомолекулярной жидкости-растворителя проникают в погруженное в нее ВМС, заполняя свободное пространство между молекулами. Затем растворитель начинает поступать внутрь набухающего тела уже в нарастающем количестве - ослабляются межмолекулярные связи и происходит разрыхления данного соединения. Макромолекулы начинают медленно диффундировать и набухание переходит в растворение.

Процесс набухания соединений ВМС нужно рассматривать как протекающий в две стадии - сольватация-гидратация и поглощение растворителя, вследствие чего увеличение объема набухающего ВМС.

Растворы неограниченно набухающих ВМС. Растворы этих веществ, имеющих сферическую форму молекул, практически ничем не отличаются от растворения низкомолекулярных веществ. Стадия набухания легко переходит в стадию растворения без изменения внешних условий. К ним относятся микстуры с пепсином, растворы камедей, микстуры с экстрактами. В составе экстрактов, в особенности густых и сухих, находятся в большем или меньшем количестве слизистые и камедистые вещества, растительные белки, клейстеризованный крахмал.

Rp. Ammonii chloride

Extr. Glycyrrhizae spissi aa 4,0

Aq. Destill. 180,0

MDS. По 1 столовой ложке 3-4 раза в день

Хлорид аммония растворяют в половинном количестве воды и фильтруют. Другую часть воды используют для растворения густого солодкового экстракта. Для этого прописанное количество густого экстракта отвешивают на кусочки фильтровальной бумаги и прилепляют его к закругленной части пестика бумагой кверху. Последнюю отделяют от экстракта, смачивая ее снаружи водой или спиртом. После этого экстракт смешивают в ступке сначала с небольшим количеством горячей воды, затем добавляют постепенно новые порции воды до полного растворения экстракта и сливают раствор из ступки в склянку с раствором хлорида аммония, несколько раз ополаскивая ступку остатком растворителя.

Растворы ограниченно набухающих ВМС. Технология изготовления ВМС этой группы индивидуальна и требует дополнительных операций , обеспечивающих переход стадии набухания в стадию собственно растворения.

Изготовление растворов желатина. Стадия набухания желатина идет 30-40минут при комнатной температуре. Затем при нагревании на водяной бане переходит в стадию собственно растворения. После фильтрования, если необходимо, объем раствора доводят водой до заданного объема.

Растворы желатина прописывают в высоких концентрациях для остановки кровотечений.

Rp. Gelatinae medicinalis 10,0

Aq. destill. 180,0

MDS. По 1 столовой ложке через 1-2 ч(при желудочных

кровотечениях)

Медицинский желатин нарезают на мелкие кусочки, заливают в фарфоровой чашке 1-5-кратным количеством воды и дают набухнуть обычно 1-2 часа. После этого добавляют остальное количество воды и нагревают на водяной бане при 40-50°С. При перемешивании желатин легко переходит в раствор.

Изготовление растворов крахмала. В фарфоровой чашке на металлической сетке нагревают до кипения на небольшом огне рассчитанное количество воды очищенной. Выливают в не при комнатной температуре суспензию крахмала, изготовленную отдельно в воде очищенной в соотношении 1:4. смесь доводят до кипения и кипятят 1-2 минуты при постоянном перемешивании.

Входящие в состав раствора вещества (бромиды, хлоралгидрад) растворяют в минимальном количестве воды и добавляют в остывшему раствору крахмала.

Крахмально-глицериновый гель также получают в фарфоровой чашке. Сначала нагревают глицерин до кипения, отдельно готовят суспензию крахмала в воде при комнатной температуре. Суспензию добавляют к глицерину при постоянном перемешивании. Смесь осторожно нагревают до получения однородного геля массой 100,0г.

Изготовление раствора метилцеллюлозы. Метилцеллюлозу заливают половинным количеством воды очищенной, нагретой 50-70°С, охлаждают до комнатной температуры, добавляют остальную воду и размешивают до полного растворения.

Изготовление гелей регенкура. Гели предназначены для лечения ран и ожоговых поверхностей, поэтому готовить их надо в асептических условиях. Регенкур, предварительно стерилизованный горячим воздухом, заливают рассчитанным количеством стерильной воды очищенной и оставляют для набухания на 30-40 минут, добавляют стерильный глицерин, перемешивают до получения вязкого прозрачного геля.

Изготовление растворов поливинилового спирта. Навеску поливинилового спирта заливают холодной водой, оставляют для набухания на сутки, затем нагревают на водяной бане при80-90°С, периодически помешивая до полного растворения.

15.04.10-21.04.10

7

Тема №.7. Гетерогенные дисперсные системы. Лекарственные формы: коллоидные растворы, суспензии, эмульсии.

Гетерогенно дисперсные системы - это физико-химические системы, в которых измельченное вещество распределено в другом веществе и данные вещества являются разнородными.

Коллоидные растворы. Коллоидный раствор -- это гетерогенная дисперсионная система, в которой частицы растворенного вещества обладают ультрамикроскопической (коллоидной) степенью дробления. Размер частиц дисперсной фазы составляет 1-100 нм. К коллоидным растворам относятся золи, размер частиц в них достаточно велик и составляет более 1/2 длины световой волны, поэтому свет не может свободно проходить через них и подвергается большему или меньшему рассеиванию. Благодаря этому золи характеризуются феноменом Тиндаля, кажутся опалесцирующими, мутными. Элементарными единицами в золях являются сложные структурные электронейтральные агрегаты - мицеллы. Мицеллы состоят из поливалентного иона - гранулы и соответствующего количества противоположно заряженных ионов обычного размера - противоионов. Ядро гранулы представляет собой кристаллический комплекс электронейтральных атомов или молекул. Наружная часть гранулы является адсорбционной оболочкой, состоящей из ионов одного знака. Противоионы располагаются в интермицеллярной жидкости по соседству с гранулами и имеют некоторую возможность самостоятельного движения. Такое строение золей обусловливает и их свойства.

Под влиянием незначительных причин (таких как прибавление воды, растворов электролитов, нагревание, механическое встряхивание, свет, повышение температуры), а иногда и самопроизвольно коллоидные растворы подвергаются разрушению - коагуляции. При коагуляции частицы растворенного вещества укрупняются, золь сильно мутнеет, превращается в суспензию, а спустя некоторое время, выпадает осадок - коагулянт.

Если вокруг коллоидной частицы имеется оболочка, состоящая из молекул дисперсионной среды, такие растворы называются лиофильными. Если дисперсионной средой является вода, то их называют гидрофильными. Если же коллоидная частица не имеет сродства к дисперсионной среде, то такие коллоидные растворы называют гидрофобными и они легко коагулируют. Химик Р.Зигмунди установил, что гидрофобный коллоид с раствором лиофильного коллоида в смеси более стоик это явление названо коллоидной защитой. Благодаря защите гидрофобных коллоидов за счет адсорбции макромолекул ВМС, они приобретают способность самопроизвольного растворения и агрегативную устойчивость.

В аптечной практике коллоидные растворы из-за нестабильности имеют ограниченное применение. Практическое применение нашли растворы защищенных коллоидов (колларгола, протаргола, повиаргола, ихтиола), дубильных веществ (танина, этакридина, лактат, экстрактов). Колларгол и протаргол применяют в качестве вяжущих, антисептических, противовоспалительных средств местного действия для смазывания слизистой оболочки ВДП, промывания мочевого пузыря, гнойных ран, в офтальмологии.

Протаргол - легкий бурый порошок. Представляет собой коллоидный препарат окиси серебра, защищенный продуктами гидролиза белка. Содержание серебра в препарате 8-9%.

Rp. Sol.Protargoli 1% 100,0

DS. Для промывания носовой полости.

Протаргол насыпают тонким слоем на поверхность воды. Происходит постепенное набухание частичек протаргола на границе раздела с водой и пептизация. Раствор, благодаря значительной плотности, опускается на дно, давая воде доступ к препарату. При обычном взбалтывании протаргола образуется пена и протаргол всплывает в виде комочков.

Растворы протаргола для наружного применения процеживают, отпускают в склянке темного стекла.

Колларгол характеризуется большим содержанием серебра (белковых веществ-30%) - крупный кристаллический порошок. Для ускорения процесса набухания и растворения колларгол предварительно измельчают, добавляя несколько капель воды или глицерина.

Повиаргол - легкий порошок зеленовато-серого цвета. Это серебро в высокодисперсном коллоидном состоянии, стабилизированное поливинилпирролидоном - эпитализацию раны, малотоксичен, не раздражает кожу. Применяют в качестве бактерицидного средства в отолорингологии и офтальмологии в виде 1,2,5%-ных растворов.

Ихтиол - бурая густая жидкость со своеобразным резким запахом и вкусом, растворим в воде, глицерине и частично в этаноле. Содержит 10,5% органически связанной серы. Оказывает противовоспалительное, местное обезболивающее и некоторое антисептическое действие.

Суспензии - это гетерогенные системы, в которых дисперсная (взвешенная) фаза твердая, а дисперсионная среда жидкая. Размер частиц в них колеблется от 0,1 до 50мкм и более (грубодисперсные системы). В отличие от коллоидных растворов это мутные жидкости, частицы которых видны под обычным микроскопом. Эти жидкости седиментируют, их частицы задерживаются даже крупнопористыми фильтрующими материалами. Они не склонны к диализу и диффузии.

Для образования суспензии необходимо, чтобы порошкообразное вещество было нерастворимо в водной или масляной дисперсной среде.

В фармацевтической практике суспензии встречаются среди лекарств как для внутреннего и наружного применения, так и для инъекций. Взвешенные частицы часто являются компонентами примочек, микстур, спринцеваний, полосканий, капель, линиментов и т. п. Пастообразные суспензии с вязкой дисперсионной средой (например, с вазелином) широко применяются в качестве мазей. Суспензия, введенная больному в виде инъекций, увеличивает период терапевтического действия лекарственного вещества.

С точки зрения эффективности действия суспензии занимают промежуточное положение между растворами и тонкими порошками. Чем меньше размер дисперсной фазы в суспензии, тем при прочих равных условиях более выражено ее терапевтическое действие.

У суспензий есть свои положительные и отрицательные стороны. К последним относится возможность гидролитического разложения лекарственного вещества при хранении суспензии в результате длительного взаимодействия с дисперсионной средой. Положительными сторонами являются: удобство приема суспензии, возможность исправления вкуса и запаха, возможность отпуска в виде сухого полуфабриката, который суспендируют добавлением воды непосредственно перед употреблением, что позволяет хранить лекарственные вещества длительное время.

По характеру частиц дисперсной фазы различают суспензии гидрофильных и гидрофобных веществ. Суспензии в аптеке могут быть изготовлены двумя способами: дисперсионным (в основе лежит процесс измельчения частиц) и конденсационным (в основе - укрупнение частиц или образования молекул, нерастворимого в данной дисперсной среде вещества в результате химического взаимодействия).

В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться вещества списка А, масса вещества списка Б не должна превышать высшую разовую дозу, осадок должен быть мелкодисперсным, не вызывать раздражения кожи и слизистых, препарат должен оказывать нужное фармакологическое действие.

Суспензии гидрофильных веществ. При их изготовлении рассчитывают: количество воды очищенной для получения первичной пульпы, объем каждой порции дробного фракционирования и число порций. Объем воды для фракционирования должен превышать объем, занимаемый массой измельчаемого вещества в 10-20 раз. Изготавливают суспензии гидрофильных веществ без стабилизатора. Агрегативная и седиментационная устойчивость могут обеспечены соблюдением технологических приемов. Некоторые мелкодисперсные порошки не измельчают. Если прописаны лекарственные вещества, поверхность которых легко смачивается водой, но частицы крупные. Достаточно устойчивые суспензии можно получить петем непосредственного растирания с водой.

Rp. Bismuthi subnitratis 4,0

Aq. Foenicull 200,0

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Перед употреблением взбалтывать.

Висмута нитрат основной растирают в ступке с 1,5-2мл фенхелевой воды. После получения однородной густой взвеси (пульпы) ее постепенно, при помешивании пестиком разбавляют фенхелевой водой и под конец смывают в склянку для отпуска.

Устойчивость микстур-суспензий с гидрофильными веществами значительно повышается, если в пропись будут введены вещества, повышающие вязкость дисперсионной среды.

Суспензии гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или несмачивающихся дисперсионной средой, может быть достигнута лиофилизацией поверхности частиц путем добавления ПАВ, которые снижают межфазное натяжение и обеспечивают структурно-механический слой на поверхности частиц. Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предварительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых веществ (ментола, тимола, камфары) при изготовлении водных растворов применяют 90%-ный этанол в соотношении 1:1.

Rp. Extr.Belladonnae 0,2

Phenilii salicylatis 3,0

Aq.destill. 200,0

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Перед употреблением взбалтывать.

В ступке в течение 30 секунд в присутствии 20 капель спирта измельчают 3г фенилсалицилата. Затем в ступку помещают 3г стабилизатора, 3мл воды и продолжают диспергирование еще 60 секунд. После этого содержимое постепенно разбавляют водой и смывают в склянку для отпуска. Экстракт красавки лучше добавлять и растирать с первичной пульпой до ее разбавления. Экстракт будет находиться в виде коллоидного раствора.

Эмульсии - это дисперсные системы, в которых и дисперсная фаза, и дисперсионная среда жидкие. Это гетерогенные системы, состоящие из двух несмешивающихся (или ограниченно смешивающихся) жидкостей, одна из которых диспергирована в другой в виде весьма мелких капелек. Радиус таких капелек невелик (1-50 нм).

Обычно одна из фаз эмульсии - вода. Другой фазой может быть любая органическая жидкость, не смешивающаяся с водой: масло, бензол, бензин, керосин и пр. Эту жидкость независимо от ее химической природы принято называть маслом.

В фармацевтической практике эмульсии применяются весьма широко. Эмульсионные системы встречаются не только в составе жидких лекарств для внутреннего или наружного применения, но и в составе мазей, суппозиториев, пилюль, инъекций и других лекарств.

Эмульсии назначают с целью:

- замаскировать неприятный вкус или запах;

- облегчить дозированный прием вязких густых жидкостей;

- смягчить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ;

- обеспечить всасывание масляной фазы в желудке из эмульсий первого рода;

- ускорить всасывание масел в мелкодисперсном состоянии при энтеральном применении.

Эмульсии классифицирут:

1.По применению:

- для наружного применения (питательные и лечебные клизмы, очищающие эмульсии и др.);

- для внутреннего применения (микстуры);

- для инъекционного введения (эмульсии для парентерального питания).

2.По составу:

- простые (масло - липофильная жидкость, эмульгатор вода - гидрофильная жидкость);

- сложные.

3.По исходному материалу:

- масляные;

- семенные.

4.По концентрации:

- разбавленные (до 0,1% жидкой фазы). Они могут быть стабильны без добавления стабилизатора за счет высокой дисперсности;

- концентрированные (более 5% жидкой фазы) - большинство применяемых эмульсий, требуется стабилизатор;

- высококонцентрированные (более 70% жидкой фазы).

5.По типу:

- эмульсии первого рода (масло/вода) - дисперсная фаза распределена в водной дисперсионной среде. Такие эмульсии применяют внутрь, наружно, инъекционно;

- эмульсии второго рода (вода/масло) - дисперсеая фаза в виде капелек распределена в масляной дисперсной среде. Они более вязкие и густые, чем эмульсии первого рода. Применяют наружно: мази, линименты, кремы.

Эмульсии должны быть однородными, стабильными при хранении, устойчивыми к механическим воздействиям, выдерживать воздействие высоких (до 50°С) и низких температур, обеспечивать максимальный фармакологический эффект.

При хранении возможна коалесценция - процесс укрупнения и слияния капелек дисперсной фазы. Стабилизировать систему, сохранив высокую дисперсность частиц дисперсной фазы, удается снижением величины межфазного натяжение. Эту роль выполняют ПАВ, которые адсорбируются на границе раздела фаз, образуя пленку из молекул эмульгатора, прочно обволакивающую частицы дисперсной фазы. Задача изготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится в первую очередь к подбору эффективного эмульгатора, специфичного для данного типа эмульсии.

Для изготовления эмульсий используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое, облепиховое и эфирные масла, масло шиповника, рыбий жир, бальзамы, масляные растворы витаминов и другие, не смешивающиеся с водой жидкости. Если в прописи не указано, какое масло взять, берут персиковое, оливковое или подсолнечное.

В составе эмульсии могут быть выписаны лекарственные и вспомогательные вещества растворимые в воде, растворимые в масле, вещества не растворимые ни в дисперсной фазе, ни в дисперсной среде.

При изготовлении эмульсий масло/вода гидрофильные растворимые вещества растворяют в дисперсной среде, а липофильные - в дисперсной фазе. При изготовлении эмульсий вода/масло - наоборот. Если вещество не растворяется ни в жирах, ни в воде, изготавливают суспензии с готовой эмульсией по общим правилам.

Получение масляных эмульсий требует обязательного применения эмульгатора. Стандартными эмульгаторами, специально не обозначаемыми в прописи, но подразумеваемыми в ней, служат аравийская или абрикосовая камель, желатоза. По специальному назначению применяют крахмал, декстрин, яичный желток, казеин, сухое молоко, а в эмульсиях для наружного применения - мыло.

Для быстрого получения хорошо стабилизированных эмульсий необходимо тщательно растирать эмульгируемую жидкость с относительно небольшим количеством дисперсионной среды, содержащей достаточный избыток эмульгатора. При соблюдении этих условий образуется концентрированная и хорошо структуированная эмульсия, которая затем легко может быть разбавлена постепенным добавлением нужного количества жидкости, образующей дисперсионную среду. Концентрированную первичную эмульсию в фармацевтической практике часто называют корпусом эмульсии.

Эмульгатор помещают в ступку и растирают. В тарированную фарфоровую чашку или невысокую банку с широким горлом отмеривают сначала воду, а затем поверх нее отвешивают масло. Обе жидкости выливают в ступку с растертым эмульгатором и тщательно перемешивают с последним.

При получении эмульсии необходимо, чтобы пестик при растирании двигался спиралеобразно. Капли дисперсной фазы при этом вытягиваются в тонкие нити и пленки, которые быстро разрываются. Если пестик вращают при растирании беспорядочно, процесс диспергирования замедляется или не происходит. Перед сливанием в отпускную склянку готовые эмульсии из масла процеживают через двойной слой марли.

Rp.: Emulsi oleosi 200,0

DS. Для приема внутрь

Для приготовления эмульсии следует взять 20г миндального или персикового масла. В соответствии с указаниями ГФХ для эмульгирования 10г масла берут 3г абрикосовой камеди или 5г аравийской камеди или желатозы. Если применять какой-либо из указанных эмульгаторов, то следует взять абрикосовой камеди 6г, аравийской камеди или желатозы 10г. Что касается воды, то ее берут 15 мл, если эмульгатором служит аравийская камедь или желатоза, и 20мл, если эмульгатором будет абрикосовая камедь.

Готовят эмульсию описанным выше способов, разбавляя корпус эмульсии водой до указанного в рецепте количества (200,0).

22.04.10-05.05.10

8

Тема№ 8. Комбинированные дисперсные системы.

Комбинированныe дисперсныe системы включают экстракционные лекарственные формы (настои, отвары, слизи). В них действующие вещества могут находиться как в растворенном виде, так и в виде тонких суспензий и эмульсий. Кроме того, комбинированные дисперсные системы могут получаться в результате сочетаний веществ, по-разному распределяющихся в жидкой среде.

В процессе жизнедеятельности в растениях синтезируются различные органические вещества, среди которых много физиологически активных соединений - гликозиды, алкалоиды, дубильные вещества, антрагликозиды, полисахариды, жирные, эфирные масла и др. Помимо этого, в растениях вырабатываются сопутствующие вещества: белки, слизи, пектины и ферменты. Они оказывают как положительное, так и отрицательное влияние на организм. Благодаря им улучшается растворимость действующих веществ, усиливается фармакологическое действие основного вещества и т.д. в случае отрицательного влияния сопутствующих веществ их следует относить к балластным веществам и учитывать их влияние при выборе технологии водного извлечения.

Для получения качественных водных вытяжек используют несколько способов экстрагирования, соответственно которым различают три группы вытяжек: настои, приготовленные холодным способом; настои, приготовленные горячим способом; отвары.

Настои. Холодное настаивание в современной фармацевтической практике почти не используется. В настоящее время этим способом получают только настой корня алтея, который содержит до 35 % слизи, 38 % крахмала, сахар и др. Способ холодного настаивания используют для предотвращения перехода крахмала в вытяжку.

Приготовление настоев и отваров горячим способом проводится следующим образом. Измельченное растительное сырье помещают в подогретую инфундирку, заливают рассчитанным количеством дистиллированной воды комнатной температуры и настаивают на кипящей водяной бане при периодическом помешивании (настои в течение 15мин, отвары - 30мин).

После этого инфундирку снимают, вытяжку охлаждают при комнатной температуре также при периодическом помешивании (настои не менее 45мин, а отвары - 10 мин). Срок охлаждения должен строго соблюдаться, так как в это время происходит дополнительное извлечение исходного сырья. Также действующие вещества некоторых настоев лучше растворяются в холодной воде, чем в горячей (дигитоксин, содержащийся в листьях наперстянки). Иногда в процессе охлаждения вытяжки происходит ее самоочищение от некоторых балластных веществ, которое растворяются в холодной воде (отвар из листьев сенны).

Отвары, в отличие от настоев, охлаждают всего 10мин. Это объясняется более длительным их настаиванием (30мин) и значительным содержанием высокомолекулярных компонентов, растворы которых после охлаждения загустевают и затрудняют процеживание. При комнатной температуре полное охлаждение жидкости наступает примерно через 4 ч.

Отвары из листьев толокнянки, коры дуба, корневища змеевика, корневища и корней ревеня, лапчатки и других растений, содержащих дубильные вещества, процеживают в горячем виде, минуя охлаждение, так как дубильные вещества лучше растворяются в горячей воде. Листья толокнянки содержат не менее 6 % арбутина, который, гидролизуясь, образует гидрохинон, обладающий антисептическими и диуретическими свойствами. Дубильные вещества, также входящие в состав сырья и связанные с гликозидом, адсорбируют его на своей поверхности. При охлаждении в течение 10мин вместе с дубильными веществами осаждается и арбутин, который отцеживается вместе с листьями.

Rp.: Inf. foliorum Uvae ursi ex 5,0 -- 180 ml

D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день.

Для приготовления отвара листья толокнянки растирают в широкой ступке в грубый порошок, который затем помещают в фарфоровую инфундирку и заливают 187 мл воды (180 + 5 х 1,4).

В данном случае металлическая инфундирка применена быть не может, так как рН отваров толокнянки составляет 4,3--4,7. Сразу же после снятия с водяной бани вытяжку процеживают в отпускной флакон, извлеченный материал отжимают, вытяжку доводят до 180мл. Из толокнянки готовят только отвары даже в тех случаях, когда в рецепте указан настой. Это правило относится также к сырью, содержащему дубильные вещества (это корневище змеевика, корневище лапчатки, дубовая кора и др.) и антрагликозиды (такие как кора крушины, корневище ревеня, ягоды жостера, листья сенны и др.), поскольку форма настоя в данном случае не обеспечивает перехода требуемого количества действующих веществ в вытяжку.

Отвары из листьев сенны процеживают после полного охлаждения, чтобы освободиться от смолистых веществ, вызывают побочное действие (рези). Корень ревеня содержит фармакологические антагонисты - антрагликозиды, которые оказывают послабляющее действие, и танногликозиды, обусловливающие закрепляющее действие. Отвары корня ревеня необходимо процеживать немедленно после снятия с водяной бани в противном случае происходит уменьшение количества оксиметилантрахинонов.

Действующие вещества крушины (глюкофрангулин и франгулин) хорошо растворяются в воде, и отвары ее готовят по общим правилам. Если вытяжки готовятся из лекарственного растительного сырья, содержащего эфирные масла, во избежание их улетучивания жидкость не перемешивают.

При приготовлении настоев с пометкой Cito! нагревание на водяной бане проводится в течение 25мин, после чего горячую жидкость охлаждают искусственно, погружая инфундирку в холодную воду.

Если прописанный объем водных вытяжек из лекарственного растительного сырья составляет 1000--3000мл, то время нагревания на водяной бане увеличивают для настоев до 25 мин., для отваров -- до 40 мин.

В отдельную группу выделены вытяжки из алкалоидосодержащего растительного сырья. В процессе их приготовления добавляют лимонную, винную или хлористо-водородную кислоту (в пересчете на хлористый водород), причем кислоты берут по массе столько, сколько содержится алкалоидов во взятом количестве растительного сырья. Например, в настое из 0,5г корня ипекакуаны должны находиться алкалоиды - 0,01г, так как стандартный корень ипекакуаны должен содержать их 2 %. Таким образом, к воде для приготовления настоя должно быть прибавлено 0,01г лимонной или винной кислоты или их 1%-ный раствор.

В случае использования спорыньи применяется только соляная кислота, которую берут в 4 раза больше по отношению к содержанию алкалоидов во взятой навеске сырья. При получении настоя термопсиса в подкислении нет необходимости, поскольку алкалоиды в указанном виде сырья находятся в форме солей и оснований, легкорастворимых в воде.

Некоторые алкалоиды отличаются резко выраженными индивидуальными особенностями растворимости. Например, соединения кофеина с чаедубильной кислотой хорошо растворимы в воде, имеющей нейтральную реакцию. Основания алкалоидов термопсиса, мордовника также достаточно хорошо экстрагируются чистой водой.

Rp.: Inf. herbae Thermopsidis 1,0 -- 200 ml

D. S. По 1 ст. л. 3 раза в день

Трава термопсиса содержит 1,25 % алкалоидов вместо 1 % по ГФ. Следовательно, травы данной кондиции следует взять:

1,0 х 1 / 1,25 = 0,8 (г).

В этом количестве травы термопсиса содержится 0,01 г алкалоидов:

100 - 1,25

0,8 - Х

Х = 0,01 (г).

Следовательно, лимонной кислоты нужно взять 0,01 г, а ее 1%-ного раствора -1мл (или 20 капель).

При приготовлении водных вытяжек из экстрактов, содержащих алкалоиды, необходимость обработки кислотами отпадает. Приготовление водных вытяжек должно проводиться в инфундирках, изготовленных из материалов, не взаимодействующих с лекарственными веществами растительного сырья. Для этой цели используют инфундирки фарфоровые, эмалированные, из нержавеющей стали и других материалов.

Слизистые водные извлечения составляют особую технологическую группу водных извлечений - это своеобразные настои из растительных материалов, богатых водорастворимыми высокомолекулярными веществами (растительными слизями). Слизи получают путем растворения слизистых веществ растительного происхождения (например, камеди) или путем извлечения слизистых веществ из растительного сырья методом настаивания (слизь из семян льна, слизь из корня алтея). Слизь получают также из крахмала при обработке его горячей водой. Эти вещества способны образовывать водные растворы, обладающие весьма высокой вязкостью, что затрудняет извлечение слизи из растительных материалов. Настои из лекарственного растительного сырья, содержащего слизистые вещества, применяют как мягчительные и обволакивающие средства для наружного и внутреннего применения (например, в микстурах от кашля при заболеваниях верхних дыхательных путей). Слизи нередко вводят в состав микстур, которые содержат нерастворимые вещества. Благодаря густой (вязкой) консистенции слизи удерживают нерастворимые вещества во взвешенном состоянии длительное время.

Сизи представляют собой густые вязкие жидкости, которые являются гигроскопичными золями. Они несовместимы со спиртами, кислотами, щелочами, танином и некоторыми другими веществами. Все слизи являются природными ВМС, которые применяются в медицине как набухающие, мягчительные, обволакивающие средства в виде микстур и клизм. Некоторые слизи используют в качестве эмульгаторов (слизь крахмала, салепа). Чаще всего применяют слизь камеди абрикосовой, слизь камеди аравийской, слизь из корня алтея и слизь из крахмала.

Их готовят экстемпорально. Слизи обязательно оформляются дополнительной этикеткой "Хранить в прохладном месте", так как быстро подвергаются микробной порче, и этикеткой "Перед употреблением взбалтывать", так как система полидисперсна.

Слизь корня алтея (Mucilago radicis Althaeae. Infusum radicis Althaeae)

Rp.: Rad. Althaeae 6,5

Aquae destillatae 130 ml

M. D. S. Внутреннее.

Корень алтея (Radix Althaeae) содержит до 35 % слизи и 38 % крахмала. Основным действующим веществом является слизь, обладающая отхаркивающим и противовоспалительным действием. Для получения препарата с максимальным содержанием слизи и минимальным количеством крахмала, который в данном случае является балластным веществом, настой готовят особым способом - настаиванием при комнатной температуре, а для предотвращения механического перехода зерен крахмала в настой сырье после настаивания не отжимают.

При отсутствии указания в рецепте количества корня алтея готовят 5%-ный настой (5частей корня алтея на 100частей воды дистиллированной). Измельченный корень заливают холодной водой, настаивают при комнатной температуре в течение 30мин, после чего жидкость сливают, не отжимая остатка, и процеживают.

06.05.10-19.05.10

9

Тема №9. Растворы для инъекций и инфузий.

Инъекционные растворы - лекарства, вводимые в организм при помощи шприца с нарушением целостности кожных и слизистых покровов, являются сравнительно новой лекарственной формой. Впервые подкожное впрыскивание лекарств было осуществлено в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. В 1852 г. Правацем был предложен шприц современной конструкции. Начиная с этого времени, инъекции стали общепризнанной лекарственной формой.

К лекарственным формам для инъекций относят: водные и масляные растворы, суспензии и эмульсии, стерильные порошки, пористые массы и таблетки, которые растворяют непосредственно перед введением. Водные инъекционные растворы объемом 100мл и более называют инфузионными.

Инфузионные растворы называются физиологическими, если они изотоничны, изоионичны, изогидричны плазме крови. Физиологические растворы, которые помимо перечисленных показателей имеют вязкость, близкую плазме крови, называют кровезамещающими.

В современных больничных аптеках готовят:

- растворы, регулирующие водно-электролитный баланс: изотонический, гипертонические натрия хлорида, Рингера, Рингера-Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квартасоль, хлосоль и лактосоль;

- растворы, регулирующие кислотно-основное равновесие (натрия гидрокарбоната и др.);

- дезинтоксикационные растворы (натрия тиосульфата 30%-ный);

- жидкости для парэнтерального питания (растворы глюкозы, растворы глюкозы с аскорбиновой кислотой и др.).

В настоящее время этот способ введения лекарства является широкоупотребительным. Удельный вес инъекционных растворов в экстемпоральной рецептуре хозрасчетных аптек составляет около 15%, а в аптеках лечебно-профилактических учреждений достигает 40-50%.

Инъекционный способ введения лекарств имеет ряд преимуществ:

- обеспечивает быстрый терапевтический эффект (действие-введенного инъекционным путем лекарственного вещества наступает через несколько секунд);

- дает возможность точно дозировать лекарственное вещество;

- вводимые лекарственные вещества поступают в кровяное русло, минуя такие защитные барьеры организма, как желудочно-кишечный тракт и печень, способные изменять, а иногда и разрушать лекарственные вещества;

- позволяет ввести лекарственные вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии.

Отрицательными сторонами инъекционного введения являются:

- опасность внесения инфекции;

- болезненность в результате травмирования иглой шприца тканей, изменений осмотического давления, сдвигов рН и т. д.;

- возможность закупорки твердыми веществами или пузырьками воздуха мелких кровеносных сосудов - эмболии.

К растворам для инъекций и инфузий предъявляются следующие требованя: отсутствие механических примесей, стерильность, стойкость, апирогенность, а к отдельным инъекционным растворам - изотоничность.

Отсутствие механических примесей. Все инъекционные растворы не должны содержать каких-либо механических примесей и должны быть совершенно прозрачными. В инъекционном растворе могут содержаться частицы пыли, волокна материалов, используемых для фильтрования. Главная опасность наличия в инъекционном растворе твердых частиц - возможность закупорки сосудов, которая может вызвать смертельный исход в случае, если закупоренными окажутся сосуды, питающие сердце или продолговатый мозг.

Для освобождения от механических загрязнений инъекционные растворы подвергают фильтрованию. В аптечных условиях для фильтрования инъекционных растворов наиболее часто применяют двойной складчатый фильтр из плотной фильтровальной бумаги с комочком гигроскопической ваты или микропористые фильтры. Складывание бумажного фильтра должно производиться при помощи шпателя на чистом листе бумаги, по возможности без прикосновения рук. Необходимо всегда иметь в запасе готовые фильтры. При фильтровании через двойной складчатый фильтр первую часть фильтрата, в которой могут содержаться механические примеси, собирают вначале в подсобную стерильную склянку, из которой затем вновь переливают на фильтр. Фильтруют раствор до полного отсутствия в нем механических примесей.

Стерильность. Стерильность инъекционных растворов, приготовляемых в условиях аптеки, обеспечивается в результате неукоснительного соблюдения правил асептики, а также стерилизации этих растворов. Стерилизацией, или обеспложиванием, называется полное уничтожение в том или ином объекте жизнеспособной микрофлоры.

При изготовлении инъекционных растворов стерилизации подвергают посуду, вспомогательные материалы, исходные продукты и готовый раствор. Таким образом, работа по приготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и заканчиваться ею.

Стерилизация осуществляется физическими, механическими и химическими методами. К физическим методам стерилизации относится воздействие высокой температуры на стерилизуемые объекты (тепловая стерилизация), а также воздействие ультрафиолетовым излучением, токами высокой частоты, ультразвуковыми колебаниями, радиоактивным излучением, инфракрасными лучами и т. д. В аптечной практике для стерилизации посуды и лекарств пользуются исключительно способами, основанными на воздействии высоких температур. Ультрафиолетовое облучение находит применение главным образом для обеззараживания воздуха аптечных помещений, тары и поступающих в аптеку рецептов.

Стабильность. Стабильностью, или стойкостью (устойчивостью), инъекционных растворов называется неизменность свойств содержащихся в них лекарственных веществ. Стабильность лекарств для инъекций достигается строгим соблюдением асептических условий их приготовления, подбором оптимальных условий (температура, время) стерилизации, применением допустимых антимикробных средств, позволяющих достигать необходимого эффекта стерилизации при более низких температурах, и, наконец, использованием стабилизаторов - веществ, повышающих химическую устойчивость лекарственных веществ в инъекционных растворах.

Апирогенность. Апирогенностью называется отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов - так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. Свое название пирогены получили за способность вызывать повышение температуры при попадании в организм. Для их полного разрушения необходимо автоклавирование при 120 °С в течение нескольких часов.

Инъекционные растворы не должны содержать пирогенных веществ. Для обеспечения этого требования инъекционные растворы готовят на апирогенной воде для инъекций (или маслах) с использованием медикаментов и других вспомогательных веществ, не содержащих пирогенов.

Изотоничность. Особую группу инъекционных растворов составляют изотонические - растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т. д. Эти жидкости имеют постоянное осмотическое давление, которое в норме держится на уровне 7,4 атм. При введении в организм инъекционного раствора осмотическое давление жидкостей нарушается в результате сдвига осмотического равновесия.

Технология изготовления инъекционных растворов. В качестве растворителей для приготовления инъекционных растворов применяют воду для инъекций, персиковое и миндальное масла. Инъекционные растворы должны быть прозрачными. Их готовят массо-объемным способом: лекарственное вещество берут по массе (весу), растворитель - до требуемого объема. Количественное определение лекарственных веществ в растворах производят согласно указаниям в соответствующих статьях. Исходные лекарственные препараты должны удовлетворять требования ГФХ. Кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, натрия цитрат, а также магния сульфат, глюкоза, кальция глюконат и некоторые другие должны употребляться в виде сорта "для инъекций", обладающего повышенной степенью чистоты.

Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств', хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. Требуется неукоснительное соблюдение технологии.

Ядовитые вещества, необходимые для приготовления инъекционных лекарств, взвешиваются рецептаром-контролером в присутствии ассистента и немедленно используются последним для приготовления лекарства. Получая ядовитое вещество, ассистент обязан убедиться в соответствии наименования штангласа назначению в рецепте, а также в правильности набора гирь и взвешивания.

На все без исключения инъекционные лекарства, приготовленные ассистентом, последний обязан немедленно составить контрольный паспорт (талон) с точным указанием названий взятых ингредиентов лекарства, их количеств и личной подписью.

Все инъекционные лекарства до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность, а при наличии химика-аналитика в аптеке - и количественному анализу. Растворы новокаина, атропина сульфата, кальция хлорида, глюкозы и изотонический раствор натрия хлорида при любых обстоятельствах в обязательном порядке подлежат качественному (идентификация) и количественному анализу.

Во всех случаях инъекционные лекарства должны приготавливаться в условиях максимально ограниченного загрязнения лекарства микрофлорой (асептические условия). Соблюдение этого условия обязательно для всех инъекционных лекарств, в том числе проходящих заключительную стерилизацию.

Rp.: Sol. Calcii chloridi 10% 50,0

Sterilisetur!

DS. Внутривенная инъекция

Для приготовления инъекционного раствора необходима простерилизованная посуда: отпускная склянка с пробкой, мерная колба, воронка с фильтром, часовое стекло или кусок стерильного пергамента в качестве крыши для воронки. Для приготовления раствора кальция хлорида для инъекций необходима также стерилизованная градуированная пипетка с грушей для отмеривания концентрированного раствора кальция хлорида (50%). Перед приготовлением раствора многократно промывают стерильной водой фильтр, фильтрованной водой промывают и ополаскивают отпускную склянку и пробку.