Технология лекарственных форм

Маркировка. На каждую упаковку наклеивают этикетку.

15.07.08-28.07.08

14

Тема№14. Лекарственные формы, применяемые в оториноларингологии и стоматологии.

Оториноларингология (ЛОР) - область медицины, изучающая болезни уха, носа, горла (глотки, гортани, трахеи) и разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний. К ним относятся:

- заболевания горла, как ангина, ларингит, фарингит, тонзиллит;

- заболевания уха: отит, отосклероз, болезнь Меньера;

- заболевания носа: ринит, гайморит, фронтит, синусит, хронический насморк.

При лечения этих заболеваниях применяются разнообразные формы лекарственных веществ:

- таблетки: антибиотики - феноксимктилненициллин, ампициллин,амоксициллн, цилрофлоксацин, пефлоксацин, из макролидов - азитромицин (сумамед), противогрибковые - кетоконазол, преднизолон, из антигистаминных - дифенгидрамин (димедрол), клемастин (тавегил), хлорпирамин (супрастин), астемизол (гисманал), имунномодулирующие препараты: римантадин (ремантадин), рибомунил;

- растворы для инъекций: пефлоксацин, (абактал, пефлацин), пефлацине, метронидазол (метронидазол), трихопол - раствор для в/в инфузий; из муколитических - ацетилцистеин (АСС, АСС-100, АСС-200, АСС-лонг) - ампулы с 10% раствором - 3,0 мл для промывания пазух, кортикостероиды системного действия - бетаметазон (дипроспан, целестон), преднизолон, гидрокортизон -суспензия для инъекций;

- гранулы для приготовления суспензий для приема внутрь: ампициллин, росциллин, амоксицикллин, Амоксициллин + клавулановая кислота (амоксиклав, аугментин), спирамицин (ровамицин), муколитические - флуимуцил;

- капсулы: ампициллин, росциллин, амоксицикллин, доксициклин, метациклин;

- порошки: лиофилизированный порошок во флаконе для инъекций, аугментин - порошок во флаконе для приготовления, пиперациллин + тазобактам (тазоцин) - лофилизированный порошок для инъекций; макролиды - азитромицин (сумамед) - порошок во флаконе для приготовления суспензии для приема внутрь, меропенем - лиофилизированный порошок во флаконе для в/в введения; порошки для инфузий: имипинем + циластин (тиенам);

- капе:. цефиксим (цефспан) - капе, для приема внутрь по 100, 200 и 400 мг., противогрибковые - интраконазол (орунгал), для лечения синусита - ринопронт (карбиноноксамин, фенилэферина гидрохлорид) - капе, по 24 мг, сироп 90 мл. во флаконе;

- аэрозоли, спреи: антибактериальные препараты местного действия - фузафунжин (биопарокс) - аэрозоль, фрамицетин сульфат (изофра) - спрей для интраназального применения, неомицин + полимйксин В + фенилэфрин (полидекса) с фенилэфрином - спрей для интраназального применения; кортикостероиды топического действия: беклометазон - аэрозоль, беконазе - аэрозоль, мометазон (назонекс) - аэрозоль для интраназального применения, антигистаминные препараты топического действия: левокабастин (гистимет) - спрей назальный, азеластин (аллергодил), оксиметазолин (африн) - спрей назальный;

- ушные капли: борный спирт (3% спиртовой раствор борной кислоты), полидекса - капли ушные, отофа (рифамицин натрий), отипакс (феназон, лидокаина гидрохлорид, спирт этиловый 96°, глицерин), нормакс (норфлоксацин, бензалконий хлорид, стерильная вода), спирт-глицериновая смесь {спирт ректификат 70°, глицерин - поровну).

Применяются в оториноларингологии и комбинированные препараты. Так, например, есть комбинированные препараты местного действия для лечения различных форм ринита и синусита: виброцил (фенилэфрин, диметиндена малеат) - капли назальные 15 мл во флаконе, дексона (неомицин, дексаметазон) - капли назальные во флаконе по 5 мл.

Острый ринит в большинстве случаев развивается как аденовирусная инфекция, в первой стадии заболевания применяют противовирусные препараты в виде капель (интерферон), а затем назначаются антибактериальные препараты местного действия. Также проводится симптоматическое лечение - сосудосуживающие средства в видн назальных спреев.

При лечении аллергического ринита применяются различные методики: широко применяются гипосенсибилизирующие препараты в таблетированной форме и в виде назальных спреев.

При остром гнойном среднем отите проводится общее и местное лечение. Общее включает в себя назначение антибиотиков и гипосенсибилизирующих препаратов, местное проводится в зависимости от стадии заболевания. Обязательным является назначение сосудосуживающих капель в нос. При первой стадии заболевания применяются препараты, обладающие обезболивающим и противовоспалительным эффектом, в виде ушных капель.

Для лечения ангины применяется антибактериальное лечение ангины:

в виде инъекций назначают антибиотики пенициллинового ряда.

Наиболее эффективным лекарством для лечения ангины является бензилпенициллин, хороший противострептококковый эффект при лечении ангины дают оксациллин и метициллин.

В основе лечения гайморита, как бактериальной инфекции, лежит антибактериальная терапия. Для лечения гайморита применяют антибиотики пенициллинового ряда в виде инъекций, а при тяжелом течении цефалоспарины (цефазолин, цефатоксин и др.). Если в процессе лечения гайморита наблюдается высокая температура, применяют жаропонижающие препараты, сульфаниламиды, витамины также в виде уколов или таблеток. Хороший эффект в лечении гайморита, как противовоспалительное средство, дает инъекция хлористого кальция внутривенно. Для лечения гайморита местно применяются сосудосуживающие мази и растворы, например - нафтизин.

Лекарственные формы, применяемые в стоматологии. Заболевания челюстно-лицевой области (кариес и его осложнения, болезни пародонта) нередко создают очаги хронической одонтогенной инфекции и могут стать источником орального хрониосепсиса. Расширение ассортимента лекарственных препаратов и их форм облегчает выбор средств и методов для каждого пациента. В амбулаторных условиях наиболее эффективным и безопасным методом контроля над болью остается местная анестезия. Для этого применяются разные обезболивающие препараты, главным образом, инъекционные формы. На сегодняшний день для обезболивания вмешательств в полости рта широко используются высокоэффективные анестетики на основе лидокаина (ксилокаин, ксикаин), мепивакаина (мепивастезин, скандонест) и артикаина (брилокаин, альфакаин, артикаин, септанест, ультракаин, убистезин и т.д.), позволяющие безболезненно проводить большинство стоматологических вмешательств.

Особой проблемой фармакотерапии в стоматологии является лечение заболеваний полости рта, в генезе которых значительная роль принадлежит воспалению, инициируемому патогенной микрофлорой. Это обуславливает широкое использование наряду с различными группами противовоспалительных средств в комплексной терапии инфекционно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области антисептиков и химиотерапевтических препаратов для подавления жизнедеятельности возбудителей и уменьшения степени бактериальной интоксикации организма.

Антисептики являются общеклеточными ядами, не обладают избирательностью действия и могут использоваться для обработки слизистой оболочки рта, тканей зуба и пародонта. В связи с токсичностью эти препараты используются только наружно, так как при всасывании они могут вызывать побочные эффекты.

Широко используются антисептические препараты на основе хлоргексидина (гексикон, пливасепт, пливасепт П, себидин, цитеал, элюгель и др.), обладающие высокой антибактериальной активностью данное вещество оказывая антисептическое влияние, действует двумя этапами, к первоначальному относится бактерицидное действие. Хлоргексидин используется для полоскания ротовой полости. Создание многих лекарственных форм хлоргексидина, которые характеризуются высокой степенью противобактериальной активности и отсутствием негативных эффектов, занимает значимое место в сегодняшней стоматологии. Например, гексикон гель 0,5% используется в стоматологии для местного и наружного применения.

Химиотерапия является важнейшим компонентом лечения инфекционно-воспалительных процессов полости рта и челюстно-лицевой области, используемым для подавления жизнедеятельности возбудителей заболевания. Так, для лечения инфекций полости рта и горла выпускаются таблетки для рассасывания во рту.

В развитии кариозного процесса значительная роль отводится кислотообразующим бактериям (стрептококки, лактобактерии, актиномицеты), при заболеваниях пародонта - грамотрицательным анаэробам (бактероиды, фузобактерии, спирохеты). При истинно одонтогенной инфекции наряду с факультативными бактериями, выделяется анаэробная флора, в связи с чем при необходимости в терапию включают препараты, действующие преимущественно на грамположительную флору (пенициллины, макролиды), иногда в сочетании с метронидазолом, влияющим на анаэробов.

При пародонтальной инфекции наиболее часто применяют и препараты выбора являются доксициклин, амоксиклав, цефалоспорины, макролиды в сочетании с метронидазолом, линкомицин, фузидин. Для восстановления нарушенной микроциркуляции в деснах рекомендуется специальный массаж, признаки воспаления устраняются нанесением на слизистую десен лечебных мазей или гелей.

Лечение пародонтитов, пародонтозов и гингивитов возможно с применением гидроокиси меди-кальция и основано на уникальных биофизических и химических свойствах данного препарата. Гидроокись меди кальция останавливает разрушение дентально-альвеолярной системы. При продолжительном лечении приводит к возникновению нового зубодесневого прикрепления, синтезу костной ткани. Лечение гингивитов и карманов при парадонтопатиях основано на свойстве гидроокиси меди-кальция оказывать неглубокое прижигающее действие вследствие избирательного лизиса эпителия. После удаления зубного камня, в карманы вносят гидроокись меди-кальция, имеющую консистенцию густой сметаны с помощью шпателя или ватными шариками. При больших размерах карманов рекомендуется использование хлопчатобумажной нити, толщиной 1 -1,5 мм, пропитанных препаратом.

В комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области широко используются различные группы противовоспалительных средств местного и резорбтивного действия (вяжущие, ферментные препараты, витамины, димексид, соли кальция, гепариновая мазь, нестероидные противовоспалительные средства).

При заболеваниях слизистой оболочки j рта, особенно сопровождающихся нарушением целостности эпителия, в комплексную терапию вводят кератопластики, т.е. средства, ускоряющие процессы регенерации (витамины А, Е, масло облепихи или шиповника, каротолин, биогенные стимуляторы, актовегин и др.). С этой целью для применения в стоматологии создаются даже специальные лекарственные формы (солкосерил-дентальная адгезивная паста).

Патофизиологические и клинические исследования убедительно показывают необходимость стимуляции защитных сил организма при лечении воспалительных процессов в челюстно-лицевой области, что позволяет повысить эффективность лечения и предотвратить возникновение рецидивов. В связи с этим все шире в практике врача-стоматолога используются иммунокоррегирующие средства. Традиционно применяемые иммуностимуляторы (левамизол, продигиозан, пирогенал, тактивин, метилурацил, иммунофан, полиоксидоний, тималин, ликопид и др.) в большей степени действуют на общий иммунитет, поэтому при их использовании необходимо учитывать исходный иммунный статус пациента и при необходимости консультироваться с иммунологами.

Для стоматологической практики был создан препарат биологического происхождения имудон, в состав которого входят бактериальные лизаты тех микроорганизмов, которые наиболее часто вызывают гнойно-воспалительные процессы в полости рта. Препарат предназначен для местной специфической иммунотерапии при заболеваниях этой области.

Таким образом, врач-стоматолог сегодня имеет широкие возможности выбора схемы лечения для каждого пациента в виде постоянно расширяющегося ассортимента лекарственных препаратов и развитием все более новых лекарственных форм.

29.07.10-18.08.10

15

Тема№15. Фармацевтические несовместимости.

Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменение, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.

Иногда фармацевтам приходится иметь дело с такими прописями, когда при изготовлении лекарства ингредиенты взаимодействуют друг с другом с образованием новых продуктов и разложением имеющихся. Такое взаимодействие приводит к изменению или появлению окраски, образованию осадка и другим легко доступным наблюдению явлениям. В ряде случаев продукты взаимодействия не изменяют внешнего вида лекарства и могут быть обнаружены только аналитическими методами.

Если при взаимодействии с другими ингредиентами лекарства или под влиянием иных факторов лекарственные вещества утрачивают или изменяют присущее им терапевтическое действие, на которое рассчитывал врач, или при этом становится невозможным точное дозирование лекарства, особенно содержащего сильнодействующие или ядовитые вещества, то такое сочетание лекарственных веществ называется несовместимым.

Фармацевтические несовместимости по характеру процессов, их вызывающих, можно разделить на две группы - физические и химические несовместимости.

Для выявления несовместимых и затруднительных прописей необходим тщательный просмотр поступающих в аптеку рецептов в отношении их оформления, совместимости ингредиентов и соответствия прописанных доз.

Запрещается изготовление лекарств по рецептам, содержащим несовместимости, независимо от характера последних. Такие рецепты считаются недействительными.

Если в рецепте наряду с другими ингредиентами прописаны ядовитые, сильнодействующие и наркотические вещества, то отпуск их отдельно (не в составе изготовленного лекарства, с которыми они могут образоваться несовместимости) категорически запрещается.

Рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, аннулируется штампом "Рецепт недействителен". Все случаи поступления таких рецептов регистрируются в специальном журнале. О них должно быть сообщено руководителю соответствующего лечебно-профилактического учреждения для принятия мер.

Химические несовместимости. Этот вид фармацевтических несовместимостей обусловлен химическим взаимодействием компонентов лекарственной смеси. Могут происходить следующие явления: нейтрализация, обменные реакции, гидролиз, окислительно-восстановительные процессы. Химические превращения ингредиентов лекарства обычно сопровождаются легкодоступными наблюдениями:

- выпадением осадка;

- изменением окраски;

- газообразованием;

- изменением консистенции.

Иногда встречаются случаи химической несовместимости, протекающей без видимых внешних проявлений.

Выпадение осадка.

Rp.: Sol. Sulfacyli natrii 30% 15 мл

Dicaini 0,15

MDS

Раствор сульфацил-натрия имеет щелочную реакцию, поэтому в нем осаждается основание дикаина. Глазные капли отпуску не подлежат.

Изменение окраски.

Rp.: Natrii salicylatis

Amidopyrini aa 2,5

Calcii chloridi 5,0

Aq. destill. 100 мл

MDS

В щелочной среде, создаваемой амидопирином, происходит разложение натрия салицилата с образованием фенола, который в свою очередь, окисляясь кислородом воздуха, обуславливает появление розовой окраски раствора. Микстура отпуску не подлежит.

Газообразование.

Rp.: Calcii chloridi 10,0

Natrii bromidi 4,0

Natrii thiosulfatis 6,0

Ac. ascorbinici 1,0

Dimedroli 0,5

Aq. destill. 200 мл

MDS

При взаимодействии между натрия тиосульфатом и аскорбиновой кислотой выделяется газ (сернистый ангидрид) и раствор мутнеет в результате выделения серы. Такое лекарство отпуску не подлежит.

Физические несовместимости. Под физическими несовместимостями подразумеваются случаи несовместимости, обусловленной физическими свойствами компонентов лекарственной композиции или влиянием физических факторов. Причинами физической несовместимости могут быть:

- влияние света;

- влияние высоких или низких температур;

- растворимость ингредиентов;

- несмешиваемость ингредиентов;

- летучесть ингредиентов;

- отсыревание или образование эвтектических смесей;

- коагуляция коллоидных растворов;

- расслоение эмульсий;

- адсорбция лекарственных веществ.

Влияние света.

Rp.: Aminazini 0,25

Natrii chloridi 1,44

Aq. destill. 240 мл

MDS.

Аминазин и лекарственные формы, его содержащие, легко окисляются на свету и темнеют, в связи с чем их следует хранить в склянках из темного стекла в защищенном от света месте. Растворы препарата готовят при красном свете. Прописанный раствор на свету и под влиянием кислорода воздуха краснеет, подвергаясь в этих условиях и определенным химическим превращениям. Стабилизировать его можно с помощью антиоксидантов, например натрия метабисульфита, однако врачом он не прописан и поэтому лекарство отпуску не подлежит.

Влияние температуры.

Rp.: Novocaini ОД

Acidi ascorbinici 0,1

Aq. pro injectionibus 10 мл

Sterilisetur!

DS.

Лекарство, изготовленное по данной прописи, имеет низкое значение рН (около 2,5), создаваемое аскорбиновой кислотой. При стерилизации интенсивно протекает процесс гидролиза новокаина с образованием диметиламиноэтанола и параамино-бензойной кислоты, в результате чего раствор желтеет. На холоде такая реакция протекает медленно. Это затруднение может быть преодолено раздельной стерилизацией растворов новокаина и аскорбиновой кислоты и их последующим сливанием в асептических условиях

Нерастворимость ингредиентов. Это наиболее часто встречающийся вид физической несовместимости, поскольку свойство лекарственных веществ выпадать в осадок ярко проявляется в растворах при добавлении других лекарственных веществ или их растворов в результате уменьшения растворимости.

Rp.: Spiritus aethylici 90% 50,0

Sol. Hydrargyri Oxycyanidi 1% 50,0

Ricini 2,0

MDS

При добавлении спиртового раствора касторового масла к водному раствору ртути оксицианида образуется осадок, так как ртути оксицианид не растворяется в спирте и плохо растворяется в водно-спиртовых смесях. Может наступить также расслоение жидкости вследствие того, что касторовое масло не смешивается с водно-спиртовыми смесями с небольшим содержанием спирта. Лекарство отпуску не подлежит.

Несмешиваемость ингредиентов. При изготовлении лекарств несмешиваемость ингредиентов встречается в мазях, жидких лекарственных формах, реже - в пилюлях и суппозиториях. Наиболее часто она имеет место при сочетании водных растворов с гидрофобными жидкостями, например с вазелиновым маслом.

Rp.: Zinci oxydi

Amyli a a 8,0

Aq. Calcis 15,0

Vaselini 25,0

MDS

Лекарство, приготовленное по данной прописи, расслаивается, так как известковая вода не смешивается с вазелиновым маслом. Лекарство может быть отпущено лишь при замене части вазелинового масла ланолином, что должно быть согласовано с врачом.

Летучесть ингредиентов. Ряд лекарственных веществ, включая и твердые, летучи даже при комнатной температуре. Это йод, камфора, уретан, эфир, нитроглицерин, эфирные масла и др.

Rp.: Iodi 4,0

Sp. aethylici Cnloroformii aa 15,0

Paraffini 30,0 MDS

При изготовлении и хранении лекарства йод интенсивно сублимируется на поверхности мази и тары. Кроме того, вследствие летучести хлороформа и спирта масса быстро уплотняется и плохо распределяется на поверхности кожи.

Отсыревание или образование эвтектических смесей. В ряде случаев при смешивании порошков различных лекарственных веществ образуются смеси или молекулярные соединения, температура плавления которых ниже комнатной, вследствие чего смесь порошков превращается в жидкость. Такие смеси называют эвтектическими. Образование эвтектической смеси может и не нарушать терапевтического действия лекарства, но при этом утрачивается привычный вид лекарства (порошков), затрудняются его дозирование и прием. Многие эвтектические смеси не растворяются в воде. Эти же явления имеют место тогда, когда смесь более гигроскопична, чем составляющие ее компоненты каждый в отдельности.

Rp.: Chlorali hydrati 1,0

Cacao 3,0

M. f. suppositorium

DS

Хлоралгидрат образует с маслом какао эвтектическую смесь, температура застывания которой тем ниже, чем большее количество хлоралгидрата растворено в масле какао. Смесь, получаемая по приведенному рецепту, будет плавиться при температуре около 22 °С.

Коагуляция коллоидных растворов. Такие лекарственные вещества, как ихтиол, колларгол, протаргол, слизи, камеди, крахмал, образуют коллоидные растворы, которые легко коагулируют при высаливании, добавлении водоотнимающих растворителей (спирт, ацетон), смешивании коллоидных растворов, частицы которых несут противоположные заряды.

Rp.: Aluminis 0,06

Collargoli 0,1

Novocaini 0,2

Aq. destill. 10 мл

MDS

Под влиянием квасцов и новокаина раствор колларгола коагулирует в результате снятия электрического заряда с его частиц. Такие глазные капли вследствие этого отпустить нельзя.

Расслоение эмульсий.

Rp.: Emulsi seminum Amygdalarum dulcis 200 мл

Extr. Belladonnae 0,15

Magnesii sulfatis 8,0

Promedoli 0,1

MDS

В данной смеси присутствует электролит (магния сульфат), под влиянием которого эмульсия теряет устойчивость и расслаивается.

Адсорбция лекарственных веществ может иметь место при использовании в лекарственных смесях таких адсорбентов, как активированный уголь, каолин, алюминия гидроокись, растительные порошки и др., особенно в тех случаях, когда указанные адсорбенты находятся в тонкодисперсном состоянии. Адсорбция лекарственных веществ значительно снижает терапевтическую активность применяемого лекарства.

Rp.: Extr. Belladonnae 0,015

Papaverini hydrochloridi 0,03

Carbonis activati 0,5

M. f. pulv.

DS

Лекарство не будет эффективным в результате адсорбции активированным углем алкалоидов и гликозидов, вследствие чего отпуск его больному нерационален.

19.08.10-25.08.10

16

Тема №16. Биофармация с основами фармакокинетики.

Биофармация - это раздел фармацевтической науки, изучающий взаимосвязь между физико-химическими свойствами лекарственных средств в конкретной лекарственной форме и их фармакологическим действием. Данный раздел появился после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но изготовленные разными предприятиями, отличались по эффективности. Это было обусловлено рядом причин:

- измельченностью лекарственных веществ;

- подбором вспомогательных компонентов;

- различием технологических процессов (фармацевтическими факторами.

Каждый из перечисленных факторов сам по себе является определяющим в фармакологическом действии лекарственных препаратов.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии, изучающий такие процессы, как всасывание, распределение, связывание с белками, биотрансформация и выведение лекарственных веществ.

Биофармация, как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм.

Это был первый случай точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромецина), стероидных гормонов, сульфаниламиднов и др.

Объяснение этому феномену терапевтической неадекватности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственные формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах Вагнера. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы профессором П.Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И.С. Ажгихиным.

Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственного вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. А вот создавать лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.

Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают. Придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т.д.

При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены ил вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и составляет главную задачу биофармации.

Особое влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов оказывают следующие факторы, которые названы фармацевтическими. К ним относятся:

- химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

- физико-химические состояния лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);

- вспомогательные вещества, их природа, количество;

- вид лекарственной формы и пути введения;

- фармацевтическая технология.

Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора - технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств.

Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Например, 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет две кристаллические формы.

Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания.

Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае.

При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами.

В качестве примера можно рассмотреть влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в "петли" молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию - раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной лекарственной форме. Выбор лекарственной формы определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7минут, а при пероральном - через 30минут.

Значение технологических факторов. Способ получения лекарственной формы во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания, то есть, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в лекарственной форме. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и дифференцированного действия.

26.08.10-1.09.10

17

Тема №17. Лекарственные средства и вещества, получаемые методами биотехнологии.

Основные тенденции в развитии медицинского направления биотехнологии связаны с удовлетворением постоянно растущего потребительского спроса на лекарственные средства, необходимые в первую очередь для предупреждения, диагностики и лечения наиболее распространенных и особо опасных вирусных, вирусоподобных, онкологических, наследственных, инфекционных, мультифакторных заболеваний, к числу которых относятся: гепатиты А, В, С, ВИЧ, грипп, иммунодефициты различной этиологии, заболевания крови, сахарный диабет, муковисцидоз, резистентные формы туберкулеза, чума, холера, инфекционный амилоидоз.

Наиболее перспективные направления в области разработки биотехнологических препаратов: антибиотики, антидиабетические препараты, иммуномодуляторы и диагностические тест-системы, гематологические препараты, противотуберкулезные препараты, препараты для диагностики и лечения особо опасных инфекций, препараты для лечения наследственных, мультифакторных заболеваний, препараты для диагностики возбудителя прионных инфекций.

Антибиотики - это специфические продукты жизнедеятельности, обладающие высокой физиологической активностью по отношению к определенным группам микроорганизмов и к злокачественным опухолям, избирательно задерживающих их рост или полностью подавляющих развитие.

Антибиотики - самый большой класс фармацевтических соединений, синтез которых осуществляется микробными клетками. В 1980 г. мировое производство антибиотиков составляло примерно 25000 т, из них 17000 т - пенициллины, 5000 т - тетрациклины, 1200 т - цефалоспорины и 800 т - эритромицины. В 1945 г. Была выделена из пробы морской воды плесень Cephalosporium acremonium, которая синтезировала несколько антибиотиков. Один из них, цефалоспорин С, оказался особенно эффективен против устойчивых к пенициллину грамположительных бактерий.

Из нескольких тысяч открытых антибиотиков львиная доля принадлежит актиномицетам. Среди актиномицетов наибольший вклад вносит род Streptomyces, включая тетрациклины (один только вид Streptomyces griseus синтезирует более пятидесяти антибиотиков). Наиболее распространенными с коммерческой точки зрения оказались пенициллины, цефалоспорины и тетрациклины.

Начиная с середины 1960-х годах. в связи с распространением устойчивости к наиболее широко применяемым соединениям у большого числа патогенных бактерий исследователи перешли от поиска новых антибиотиков к модификации структуры уже имеющихся. Они стремились повысить эффективность антибиотиков, найти защиту от инактивации ферментами устойчивых бактерий и улучшить фармакологические свойства препаратов.

Большинство исследований было сосредоточено на пенициллинах и цефалоспоринах, структура которых включает четырехчленное b-лактамное кольцо. Добавление к b-лактамному кольцу метоксильной (СН3О)-группы привело к появлению цефамицинов, близких к цефалоспоринам и эффективных как против грамотрицательных, так и против пенициллиноустойчивых микробов. Фармацевтической компанием Бичем" был выпущен новый антибиотик аугментин, который представляет собой комбинацию b-лактамного антибиотика амоксициллина и клавулановой кислоты.

Антибиотики вырабатываются в результате совместного действия продуктов 10-30 генов, поэтому практически невозможно обнаружить отдельные спонтанные мутации, которые могли бы повысить выход антибиотика. Penicillium chrysogenum и Streptomyces auerofaclens - эти высокопродуктивные штаммы были получены в результате последовательных циклов мутагенеза и селекции. В результате мутаций появились новые производные антибиотики, принадлежащие к аминоциклитольной группе.

В медицине применяют также аминокислоты, например, аргинин. В сочетании с аспартатом или глутаматом он помогает при заболевании печени. K-Na-аспартат снимает усталость и облегчает боли в сердце, его рекомендуют при заболевании печени и диабете. Цистеин защищает SH-ферменты в печени и других тканях от окисления и оказывает детоксицирующее действие. Он проявляет также защитное действие от повреждения, вызываемых облучением. Дигидроксифенилаланин и D-фенилаланин эффективны при болезни Паркинсона. Из полиаминокислот получают хороший материал для хирургии.

В медицине также используют зеленую водоросль Scenedesmus. Ее культивируют в жидкой питательной среде, извлекают и проводят экстракцию этиловым спиртом. Биомассу отделяют и подвергают ферментативному гидролизу щелочной протеазой. Около 50% белков при этом распадается до пептидов. Гидролизат содержит почти все незаменимые аминокислоты. Используется этот продукт для быстрого восстановления организма, а также как компонент косметических средств. Если вместо обработки этанолом провести двукратную экстракцию дистиллированной водой, а затем высушить, то получается порошок светло-желтого цвета. Его используют как биостимулятор и готовят из него препараты для лечения плохо заживающих ран.

Для лечения широкого спектра заболеваний (бактериальные инфекции кишечника, дыхательных путей, гнойных инфекций, аллергий) успешно применяются штаммы Bacillus subtilis (препарат "Бактисубтил", например, используют при лечении диареи). Штаммами E. coli лечат ряд кишечных заболеваний. БАВ, секретируемые сапротрофами, могут регулировать ферментативные процессы в организме и вступать во взаимодействие с поступающими в организм ксенобиотиками.

Новым направлением в медицине является использование ферментных препаратов типа "контейнер", изготовление которых стало возможным появлению и совершенствованию методов иммобилизации веществ. Эти препараты представляют собой микросферы с более или менее твердой и проницаемой оболочкой. Назначение этих лекарственных препаратов различное.

Первым типом "искусственных клеток" следует назвать микрокапсулы. Фермент, находящийся внутри оболочки, не контактирует с жидкостями и тканями организма, не разрушается протеиназами, не ингибируется, не вызывает иммунного ответа организма. Основное достоинство микрокапсул заключается в том, что их можно имплантировать в нужное место, например в непосредственной близости от опухоли. При этом микрокапсула с соответствующим содержанием будет перерабатывать метаболиты, необходимые для роста опухолевой ткани, и эта ткань не будет развиваться.

Капсулы могут содержать микроскопические участки тканей. Например, имеются данные по созданию депо инсулина путем имплантации микрокапсул, содержащих островки Лангерганса, синтезирующие в поджелудочной железе инсулин. Эффективность микрокапсул при использовании их в виде колонок для диализа в аппарате "искусственная почка" несомненна. При этом объем аппаратов и, соответственно, количество необходимых и очень дорогих растворов резко сокращается. Например, для микрокапсулированной "искусственной почки" требуется колонка объемом всего 30 мл, которая работает почти в 100 раз быстрее обычного аппарата. Развитие такой техники сдерживается пока высокой стоимостью, а также необходимостью использовать уже существующую тоже очень дорогую технику. Вероятно, ферментные реакторы на микрокапсулах будут применяться для деградации недиализуемых материалов.

В ряде случаев используются высокомолекулярные соединения, растворимые в определенных условиях и сохраняющие высокую прочность оболочек в других. Так ведет себя ацетилфталилцеллюлоза, микрокапсулы из которой интактны в желудочном соке и растворяются в кишечнике, освобождая содержимое. Серьезные успехи достигнуты при лечении аспарагин-зависимых опухолей препаратами аспарагиназы в оболочках эритроцитов. Используются оболочки и других клеток.

Хорошо известно, что протеиназы, расщепляя денатурированные белки, способствуют очищению ран, и следовательно, их заживлению. В этом направлении в клинической практике с помощью иммобилизованных протеиназ сделано многое. В качестве носителей для иммобилизации протеолитических ферментов наиболее употребимы волокнистые материалы на основе целлюлозы, поливинилового спирта, солей альгиновой кислоты, полиамидное и коллагеновое волокноИммобилизованные протеолитические ферменты с большим успехом применяются в лечении гнойных заболеваний легких и плевры.

Гормоны. Биотехнология предоставляет медицине новые пути получения ценных гормональных препаратов. Особенно большие сдвиги произошли в последние годы в направлении синтеза пептидных гормонов. Раньше гормоны получали из органов и тканей животных и человека (крови доноров, удаленных при операциях органов, трупного материала). Требовалось много материала для получения небольшого количества продукта. Так, человеческий гормон роста (соматотропин) получали из гипофиза человека, каждый гипофиз содержит его не более 4 мг. В то же время для лечения одного ребенка, страдающего карликовостью, требуется около 7мг соматотропина в неделю, курс лечения должен продолжаться несколько лет. С применением генноинженерного штамма Е. coli в настоящее время получают до 100мг гормона роста на 1л среды культивирования. Открываются перспективы борьбы не только с карликовостью, но и с низкорослостью - более слабой степенью дефицита соматотропина. Соматотропин способствует заживлению ран и ожогов, наряду с кальцитонином (гормоном щитовидной железы) регулирует обмен Са2+ в костной ткани.

Инсулин, пептидный гормон островков Лангерганса поджелудочной железы, представляет основное средство лечения при сахарном диабете. До недавнего времени инсулин получали из поджелудочной железы быка и свиньи. Компания EliLilly с 1982 года производит генноинженерный инсулин на основе раздельного синтеза Е. coli его А- и В-цепей. С 1980 г. в печати имеются сообщения о клонировании у Е. сой гена проинсулина - предшественника гормона, переходящего в зрелую форму при ограниченном протеолизе.

К лечению диабета приложена также технология инкапсулирования: клетки поджелудочной железы в капсуле, введенные однократно в организм больного, продуцируют инсулин в течение года.

Начинают выпускать фолликулостимулирующие и лютенизирующие гормоны. Эти пептиды составлены из двух субъединиц. На повестке дня вопрос о промышленном синтезе олигопептидных гормонов нервной системы - энкефалинов, построенных из 5 аминокислотных остатков, и эндорфинов, аналогов морфина. При рациональном применении эти пептиды снимают болевые ощущения, создают хорошее настроение, повышают работоспособность, концентрируют внимание, улучшают память, приводят в порядок режим сна и бодрствования. Примером успешного применения методов генетической инженерии может служить синтез рэндорфина по технологии гибридных белков.

Значителен вклад биотехнологии и в промышленное производство непептидных гормонов, в первую очередь стероидов. Методы микробиологической трансформации позволили резко сократить число этапов химического синтеза кортизона, гормона надпочечников, применяемого для лечения ревматоидного артрита. При производстве стероидных гормонов широко используют иммобилизованные микробные клетки, например Arthrobacterglobiformis, для синтеза преднизолона из гидрокортизона. Имеются разработки по получению гормона щитовидной железы тироксина из микроводорослей.

Интерфероны, интерлейкины, факторы крови. Интерфероны выделяются клетками человека и животных в ответ на инфицирование вирусами. Они обладают антивирусной активностью. Интерфероны препятствуют проникновению вирусных частиц в клетку, стимулируют деятельность иммунной системы и препятствуют размножению клеток раковых опухолей. Различают a-, b-, g- и e-интерфероны, образуемые соответственно лейкоцитами, фибробластами соединительной ткани, Т-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Наибольшее значение имеют первые три группы. Интерфероны используются для лечения болезней, вызываемых вирусами герпеса, бешенства, гепатитов, цитомегаловиру-сом, вирусом, вызывающим опасное поражение сердца, а также для профилактики вирусных инфекций. Вдыхание аэрозоля интерферонов позволяет предупредить развитие острых респираторных заболеваний. Интерфероны оказывают лечебное воздействие на организм больных раком груди, кожи, гортани, легких, мозга, рассеянной миеломе и саркоме Капоши, интерфероны полезны также при лечении рассеянного склероза.

Методы генетической инженерии позволяют получать модифицированные интерфероны.

Интерлейкины - сравнительно короткие полипептиды, участвующие в организации иммунного ответа. Интерлейкины - основные лечебные средства при иммунных расстройствах, получают путем клонирования соответствующих генов в Е. coll или культивирования лимфоцитов in vitro. Существует интерлейкин-1 наряду с другим тюлипептидным агентом - фактором некроза опухолей - для лечения ряда опухолей.

Получаемые биотехнологическим путем факторы свертывания крови, особенно фактор VIII (с помощью культивируемых клеток млекопитающих) и фактор IX (с помощью генноинженерного штамма Е. coli), необходимы для терапии форм гемофилии. К числу ценных с клинической точки зрения факторов, полученных в биореакторах с культурами животных клеток, следует отнести фактор роста В-лимфоцитов, фактор активации макрофагов, Т-заместительный фактор, активатор тканевого плазминогена.

Моноклокальные антитела и ДНК-или РНК-пробы. Моноклональные антитела - продукты В-гибридомных клеток - используют для диагностики различных заболеваний. Обладая высокой специфичностью действия, они обеспечивают идентификацию не только вида возбудителя, но и его серотипа. С помощью моноклональных антител можно тестировать различные гормоны, метаболиты, белковые факторы. Они позволяют диагностировать беременность, выявлять предрасположенность к диабету, ревматоидному артриту, идентифицировать наследственные заболевания, сопровождающиеся утратой тех или иных ферментов и других белковых компонентов. Моноклональные антитела широко используют для диагностики рака и определения его форм. Перспективна диагностика рака при помощи моноклональ-ных антител к вырабатываемым злокачественной опухолью особым гормонам, аутокринам, ведущим к самостимуляции роста раковых клеток.

Моноклональные антитела имеют не только диагностическое, но и лечебное значение. При аутоиммунных заболеваниях, когда иммунные клетки "ополчаются" против собственных органов и тканей, моноклональные антитела соответствующей специфичности могут связывать антитела, наносящие вред организму больного. Для лечения рака предлагают использовать моноклональные антитела, конъюгированные с токсичными для раковых клеток соединениями. Моноклональные антитела доставляют яд точно по адресу, избегая поражения здоровых клеток. Поэтому к моноклональным антителам можно присоединять очень сильные токсины, например рицин - яд из клещевины, одной молекулы которого достаточно для поражения одной клетки. В современной фармацевтической промышленности моноклональные антитела используют для очистки лекарственных препаратов.

Диагностическое значение имеют короткие фрагменты ДНК и РНК, несущие радиоактивную или иную метку, так называемые ДНК/РНК-пробы. С их помощью можно установить наличие в организме определенных типов нуклеиновых кислот, соответствующих болезнетворным агентам, злокачественным опухолям, а также проверить геном пациента на наличие у него тех или иных генетических аномалий.

Рекомбинантные вакцины и вакцины-антигены.

Вакцинация - один из основных способов борьбы с инфекционными заболеваниями. Путем поголовной вакцинации ликвидирована натуральная оспа, резко ограничено распространение бешенства, полиомиелита, желтой лихорадки, поэтому изготовление вакцин против гриппа, гепатитов, герпесов, свинки, кори, острых респираторных заболеваний имеет большое значение. Современные биотехнологические разработки предусматривают создание рекомбинантных вакцин и вакцин-антигенов. Вакцины обоих типов основаны на генноинженерном подходе.

Для получения рекомбинантных вакцин обычно используют хорошо известный вирус коровьей оспы (осповакцины). В его ДНК встраивают чужеродные гены, кодирующие иммуногенные белки различных возбудителей и получаются вакцины против соответствующих инфекций, хорошо зарекомендовавшие себя в опытах на животных. К их достоинствам относится возможность создания поливалентных вакцинных препаратов на основе объединения участков ДНК различных патогенов "под эгидой" ДНК вируса осповакцины.

Вакцины-антигены получают, клонируя гены возбудителя болезни в Е. coli, дрожжах, клетках насекомых и млекопитающих. Клонирован ген поверхностного антигена HBS-вируса гепатита В, ген белка оболочки вируса ящура. Вирус ящура существует в виде многих серотипов, методом белковой инженерии удалось скомбинировать иммуногенные компоненты различных серотипов в рамках одной вакцины-антигена.

Вакцины-антигены высокостабильны при хранении и перевозке, сравнительно просты в изготовлении, содержат минимальное количество белка и поэтому малоопасны, как аллергены. Они гарантированы от остаточной инфекционности.

Ферменты медицинского назначения. Многообразно применение ферментных препаратов в медицине. Их используют для растворения тромбов, лечения наследственных заболеваний (вместо отсутствующих эндогенных ферментов), удаления нежизнеспособных, денатурированных структур, клеточных и тканевых фрагментов, освобождения организма от токсических веществ. Яркий пример - спасение жизни больных с тромбозомконечностей, легких, коронарных сосудов сердца при помощи громболитически.х ферментов (стрептокиназы, урокиназы). Ген урокнназы клонирован в бактериях. В современной медицине протеазы применяются для очистки очагов гнойно-некротических процессов от патологических продуктов, а также для лечения ожогов Лечение рака связано с использованием L-аспарагиназы, которая лишает раковые клетки ресурсов, необходимых для их развития - аспарагина, поступающего с током крови. Здоровые клетки в отличие от раковых (некоторых типов) способны к самостоятельному синтезу аспарагина.